Update Mammakarzinom 2023 Teil 1 – Brustkrebs in frühen Krankheitsstadien

Zusammenfassung

Mit den Zulassungen von Abemaciclib (monarchE-Studie) und Olaparib (OlympiA-Studie) in der adjuvanten Therapiesituation haben sich die Therapiestandards bei der Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom in Frühstadien seit Langem deutlich verändert. Somit übertragen sich einige vielfältige Entwicklungen aus der metastasierten Therapiesituation langsam in die adjuvante. Kürzlich ist auch die NATALEE-Studie als positiv berichtet worden.

Weitere Therapiestudien mit Substanzen, die in der metastasierten Situation etabliert sind, werden zurzeit durchgeführt. Dies sind z. B. die DESTINY Breast05-Studie mit Trastuzumab-Deruxtecan und die SASCIA-Studie mit Sacituzumab Govitecan.

In dieser Übersichtsarbeit werden die neuesten Entwicklungen der letzten Monate zusammengefasst und in den jeweiligen Kontext eingeordnet.

Schlüsselwörter

Brustkrebs - Frühstadium - adjuvante Therapie - neoadjuvante Therapie - endokrine Therapie - Biomarker

Prävention

Übergewicht und Brustkrebsrisiko – neue Erkenntnisse

Viele Risikofaktoren sind in den letzten beiden Jahrzehnten unabhängig voneinander mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert worden. Genetische Risikofaktoren können bis zu 40% des vererbbaren Brustkrebsrisikos (definiert als das 2-fach erhöhte familiäre Brustkrebsrisiko) erklären [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Demgegenüber stehen Risikofaktoren, die nicht mit einem genetischen Risiko in Zusammenhang gebracht werden können. Diese sind z. B. reproduktionsmedizinische Parameter, das Gewicht oder Life-Style-Faktoren [27]. Manche Risikofaktoren, wie die mammografische Dichte, werden teils durch genetische Faktoren determiniert und teils durch andere Risikofaktoren [8] [14] [15] [23] [28] [29] [30]. Vor dem Hintergrund nimmt die mammografische Dichte einen zentralen Stellenwert bei der Bestimmung des Brustkrebsrisikos ein. Die Interaktionen zwischen den Risikofaktoren werden erst nach und nach entschlüsselt [4] [31] [32] [33].

Hierbei wurden kürzlich neue Erkenntnisse im Zusammenhang mit dem Risikofaktor Body-Mass-Index (BMI) identifiziert. Bereits bekannt war, dass bei prämenopausalen Patientinnen ein höherer Body-Mass-Index eher einen protektiven Effekt hat, während bei postmenopausalen Patientinnen ein hoher BMI mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko verbunden ist [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47]. Eine prospektive Kohortenstudie konnte weiterhin einen Zusammenhang zwischen dem familiären Risiko und dem BMI zeigen ([Abb. 1]) [48]. In [Abb. 1] ist zu sehen, dass sich der Einfluss auf das Brustkrebsrisiko im Zeitraum nach der Menopause umkehrt [48]. Eine Erklärung für die Interaktion zwischen familiärem Risiko und BMI könnte das Zusammenspiel von homologer Rekombination und Body-Mass-Index in Bezug auf die Akkumulation von DNA-Schäden sein [49]. Es konnte nachgewiesen werden, dass DNA-Schäden in Brustepithelien von Frauen mit einer BRCA-Mutation positiv mit dem BMI korrelierten. Zusätzlich wurde festgestellt, dass eine Blockierung der Östrogen-Biosynthese zu einem niedrigeren Maß an DNA-Schäden führte [49]. Hormone, die auch bei Adipositas vermehrt im Körper vorhanden sind, wie Insulin und Leptin, führten im Brustdrüsengewebe vermehrt zu DNA-Schäden. Diese konnten wiederum durch eine PI3K- oder Leptin-Inhibition verhindert werden [49]. Auch wenn diese Zusammenhänge für gesunde Epithelien im Kontext der Brustkrebsprävention untersucht worden sind, ist ein möglicher Zusammenhang auch bei der Prognose und Therapie des Mammakarzinoms denkbar. Insbesondere im Kontext einer endokrinen Resistenz ist der Signalweg der homologen Rekombination als eines der wichtigen Motive identifiziert worden [50]. In dem Zusammenhang ist ebenfalls bedeutsam, dass ein hoher BMI mit einer verminderten Wirksamkeit der endokrinen Brustkrebstherapien vergesellschaftet ist [51]. Wahrscheinlich sind diese Interaktionen ein wichtiges künftiges Forschungsfeld der Brustkrebsprävention und der Brustkrebsbehandlung.

Abb. 1 Altersabhängiges Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, in Abhängigkeit vom Body-Mass-Index und dem familiären Risiko. (Quelle: Hopper JL, Dite GS, MacInnis RJ et al. Age-specific breast cancer risk by body mass index and familial risk: prospective family study cohort (ProF-SC). Breast Cancer Res 2018; 20: 132. doi:10.1186/s13058-018-1056-1, Creative Commons Attribution 4.0 International License, http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Große Studie beziffert das kontralaterale Brustkrebsrisiko

Im Rahmen der Krankenversorgung von Brustkrebspatientinnen mit einer Keimbahnmutation stellt sich oft die Frage nach dem Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom. Dies ist einerseits wichtig, um das entsprechende Risiko individuell bei einer OP-Planung zu berücksichtigen, andererseits für die Planung der Nachsorge bzw. Früherkennung. Sehr umfangreiche Daten hierzu sind von der CARRIERS-Studie mit mehr als 14400 Brustkrebspatientinnen vorgestellt worden [52]. Für alle Patientinnen war die Voraussetzung, dass die kontralaterale Brust bei der Primärbehandlung nicht entfernt worden war und die Frauen mindestens 1 Jahr nachbeobachtet werden konnten. Insgesamt 5 Gene sind auf ihren Keimbahn-Mutationsstatus untersucht worden. Die Mutationsraten waren 0,9% (BRCA1), 1,1% (BRCA2), 0,9% (CHEK2), 0,6% (PALB2) und 0,7% (ATM) [52]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11 Jahre. Für die beiden Gene BRCA1 und BRCA2 konnte ein ca. 3-fach so hohes Risiko für ein kontralaterales Karzinom gezeigt werden. Dies traf sowohl für den Fall zu, dass das erste Karzinom hormonrezeptorpositiv ist, als auch für den hormonrezeptornegativen Fall. Für CHEK2 konnte ein ca. doppelt so hohes Risiko festgestellt werden, hauptsächlich bei Patientinnen mit primärem hormonrezeptorpositivem Karzinom. Für PALB2 konnte ebenfalls ein erhöhtes Risiko nachgewiesen werden, jedoch war das ca. 3-fach erhöhte Risiko auf die Patientinnen beschränkt, die primär ein hormonrezeptornegatives Karzinom hatten. Dies deckt sich mit Daten, die PALB2 eher einen risikoerhöhenden Effekt für ein triple-negatives Mammakarzinom (TNBC) zuordnen [53] [54]. Die absoluten Raten in der CARRIERS-Studie, innerhalb von 10 Jahren an einem kontralateralen Mammakarzinom zu erkranken, lagen für Patientinnen ohne Keimbahnmutation bei 4,3%, für BRCA1-Mutationsträgerinnen bei 23%, für BRCA2-Mutationsträgerinnen bei 17% und bei einer CHEK2-Mutation bei 8%. Im Hinblick auf das erhöhte Risiko bei einem hormonrezeptornegativen ersten Tumor lag das 10-Jahres-Risiko für ein kontralaterales Karzinom bei 5,4%. Im Falle einer PALB2-Mutation lag dieses Risiko bei 19,7% [52].

Diese Analysen sollten dabei helfen können, Patientinnen bei der operativen Planung besser beraten zu können bzw. eine entsprechend individualisierte Nachsorge/Früherkennung betreiben zu können.

Adjuvante endokrine Therapien

CDK4/6-Inhibitoren in der Adjuvanz

Mit der monarchE-Studie konnte Abemaciclib in der adjuvanten Therapiesituation für HRpos/HER2neg Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko zugelassen werden [55] [56] [57]. Das erhöhte Rückfallrisiko ist entsprechend der Kohorte 1 der monarchE-Studie definiert als entweder mehr als 3 befallene Lymphknoten oder 1–3 befallene Lymphknoten und zusätzlich ein Tumor-Grading von 3 oder eine Tumorgröße von mindestens 5 cm. In den USA war die Zulassung zuerst auf Patientinnen mit einer Tumorproliferation und einem Ki-67 ≥ 20% beschränkt, die Zulassung wurde jedoch in den USA vor Kurzem angepasst und entspricht nun der europäischen Zulassung [58]. Die Notwendigkeit der Ki-67-Bestimmung fällt somit in den USA nun weg. Die Studie war wegen eines großen Unterschiedes zwischen den Randomisationsarmen (endokrine Standardtherapie vs. endokrine Standardtherapie + 2 Jahre Abemaciclib) bereits in der ersten Interimsanalyse positiv ausgewertet worden [56]. Zum Zeitpunkt dieser Auswertung waren jedoch noch 73,6% der Patientinnen unter Therapie, sodass oft solidere Daten mit einer längeren Nachbeobachtungszeit gefordert wurden [55] [57]. Vor Kurzem wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten die Auswertung mit dem bislang längsten Follow-up veröffentlicht [59]. In dieser Auswertung waren bereits 99,2% der Patientinnen nicht mehr unter Therapie, und es gab insgesamt 835 Ereignisse (verglichen mit 323 bei der ersten Interimanalyse). Die Hazard Ratio beim Vergleich der Randomisationsarme für das invasive rückfallfreie Überleben betrug 0,664 (95%-KI: 0,578–0,762). Der absolute Unterschied betrug 6,8% nach 4 Jahren (79,4% im endokrinen Standardarm und 85,8 im endokrine Standardtherapie + 2 Jahre Abemaciclib-Arm) [57]. In Bezug auf das Gesamtüberleben konnte noch kein Gesamtüberlebensvorteil gesehen werden. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,92 (95%-KI: 0,74–1,15) bei insgesamt 330 tödlichen Ereignissen. Somit kann geschlussfolgert werden, dass sich die Ergebnisse der monarchE-Studie für das invasive rückfallfreie Überleben konsolidiert haben und sich der Therapieeffekt auch über die Zeit nach Therapieende hinaus fortsetzt.

Die Ergebnisse der NATALEE/TRIO-033-Studie sind zwar noch nicht final publiziert, wurden aber schon in einer Pressemitteilung erwähnt [60] [61] [62]. Im Vergleich zur monarchE-Studie schloss die NATALEE/TRIO-033-Studie auch Patientinnen mit einem niedrigen Rückfallrisiko ein, insbesondere auch Patientinnen mit einem negativen Lymphknotenstatus, aber einer Tumorgröße von mehr als 2 cm und Patientinnen mit einem T1‑Tumor, dafür aber befallenen Lymphknoten ([Abb. 2]). Die Patientinnen in der NATALEE/TRIO-033-Studie erhielten entweder eine endokrine adjuvante Therapie nach Standard oder zusätzlich eine Therapie mit Ribociclib 400 mg über 3 Jahre. Über die Pressemitteilung wurde verlautet, dass Ribociclib das Rückfallrisiko für Patientinnen mit einer Erkrankung im AJCC-Stadium II und auch im Stadium III unabhängig vom Lymphknotenbefall reduzierte mit einem konsistenten Benefit [60] [63].

Abb. 2 Gegenüberstellung der Patientinnenkollektive der monarchE- und der NATALEE-Studie.

Bislang bleibt Abemaciclib die einzig zugelassene Substanz in der adjuvanten Situation, es ist aber davon auszugehen, dass mit den Ergebnissen der NATALEE/TRIO-033-Studie auch eine Zulassung angestrebt wird.

Schwangerschaften bei Patientinnen nach hormonrezeptorpositiver Erkrankung

Auch wenn das Vorkommen von Brustkrebs bei jungen Patientinnen selten ist [64] [65], stellt sich bei vielen der Patientinnen die Frage nach einer Schwangerschaft, sollte die Familienplanung noch nicht abgeschlossen sein. Endokrine Therapien haben je nach Rückfallrisiko eine Dauer von 5–10 Jahren. Somit muss in vielen Fällen eine Entscheidung zur Unterbrechung der endokrinen Therapie getroffen werden, um nicht die Fertilität der Patientin wegen eines hohen Alters zu gefährden. In diesem Kontext wurde die POSITIVE-Studie durchgeführt [66]. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen mit einem Alter von 42 Jahren oder jünger, Beginn der adjuvanten endokrinen Therapie 18 bis 30 Monate vor Studieneinschluss. Eine vorherige Chemotherapie war explizit erlaubt. Das Studiendesign der POSITIVE-Studie ist in [Abb. 3] dargestellt.

Abb. 3 Studiendesign der POSITIVE-Studie (PARTRIGE).

Das primäre Studienziel war das brustkrebsfreie Überleben. Die Studie war nicht randomisiert, und die Studiendaten sollten mit den Daten der SOFT/TEXT-Studien verglichen werden. In die POSITIVE-Studie wurden 516 Patientinnen eingeschlossen, die für den primären Endpunkt untersucht werden konnten. Die Studienteilnehmer waren im Median 37 Jahre alt, und 75% der Teilnehmerinnen hatten bislang noch keine Schwangerschaften mit einer Geburt abgeschlossen. 62% der Studienteilnehmerinnen hatten eine Chemotherapie vor Studieneinschluss erhalten [66].

Mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 41 Monaten sind insgesamt 44 Ereignisse in Bezug auf das brustkrebsfreie Überleben aufgetreten. Bei einem Vergleich mit den externen Daten der SOFT- und TEXT-Studien schien diese Anzahl in beiden Studien vergleichbar zu sein. Ziel war es, dass die Patientinnen nach dem 2-Jahres-Intervall, das für Konzeption und Schwangerschaft vorgesehen war, die endokrine Therapie wieder aufnehmen würden. Dies war bei 79% der Patientinnen auch der Fall.

Auch wenn die Autoren schlussfolgern, dass die onkologische Sicherheit bei der berichteten Nachbeobachtungszeit nicht gefährdet ist und eine solche Option den Patientinnen angeboten werden sollte [66], ist die Interpretation der Studie nicht einfach. Die Studie ist keine randomisierte Studie, und mit ca. 500 Patientinnen ist die Fallzahl eher klein für die adjuvante Situation. Die Vergleichsgruppe (SOFT/TEXT) wurde mehr als 10 Jahre vor der POSITIVE-Studie rekrutiert [67]. Die Behandlung hat sich in dieser Zeit jedoch verändert, sodass der Vergleich mit diesen Studien unter Umständen schwierig ist. Des Weiteren gab es Subgruppen, bei denen die 3-Jahres-Inzidenz für Rückfälle relativ hoch war, wie bei Patientinnen mit mehr als 3 befallenen Lymphknoten (18,7% Rückfallrate) oder Patientinnen mit einem Tumor größer als 5 cm (21,1% Rückfallrate) [66]. Auch wenn hier keine Vergleiche mit der SOFT/TEXT-Studie angestrengt worden waren und die Fallzahlen klein sind, sollte die Studie zukünftig bei einer längeren Nachbeobachtungszeit einen Fokus auf diese Subgruppen mit einem hohen Rückfallrisiko legen.

Neoadjuvanz

Olaparib in der Neoadjuvanz – Langzeitdaten der GeparOLA-Studie

In der adjuvanten Situation ist Olaparib zugelassen für HER2-negative Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko. In der Situation kann das Gesamtüberleben um absolut 3,4% von 86,4% nach 4 Jahren Nachbeobachtung auf 89,8% verbessert werden [68]. Diese Indikation ist an das Vorhandensein einer BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn gebunden. Aufgrund des Wirkmechanismus wird jedoch hypothetisiert, dass auch andere Defekte der homologen Rekombination mit einer Wirksamkeit von Olaparib verbunden sein könnten. In der metastasierten Situation konnte auch für Patientinnen mit einer PALB2-Mutation eine gewisse Wirksamkeit gezeigt werden, auch wenn die Fallzahl gering war [69]. Beim Ovarialkarzinom wurde zudem zeitweise und bei einigen PARP-Inhibitoren die Indikation für eine PARP-Inhibitor-Therapie an einen Test für gewisse molekulare Muster einer homologen Rekombination in der Tumor-DNA gebunden (HRD Score) [70]. Beim Mammakarzinom war eine der Studien, die zu dieser Fragestellung beitragen, die GeparOLA-Studie [71]. In dieser neoadjuvanten Studie wurde Olaparib (in einer Dosis von 2-mal 100 mg am Tag) zusammen mit Paclitaxel (PO-Arm), mit einer Therapie mit Carboplatin und Paclitaxel (PCb-Arm), jeweils gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid, verglichen. Die pCR-Rate im PO-Arm war 55,1% und im PCb-Arm 48,6% [71]. Nun sind auch Langzeit-Überlebensdaten für diese Studie vorgestellt worden [72]. Bei dieser Analyse waren insbesondere die Auswertungen interessant, die in den Subgruppen nach BRCA-Mutationsstatus und HRD Score durchgeführt worden waren. Circa die Hälfte der Patientinnen hatte eine BRCA1/2-Mutation und einen hohen HRD Score, und die andere Hälfte hatte einen hohen HRD Score ohne eine BRCA1/2-Mutation. In der Gruppe der Patientinnen mit einer BRCA1/2 Mutation schienen die beiden Therapien ähnlich effektiv zu sein. Jedoch hatten in der Gruppe der Patientinnen, die ohne eine BRCA1/2-Mutation auf der Basis eines hohen HRD Scores eingeschlossen worden waren, Patientinnen im PO-Arm ein schlechteres invasives rückfallfreies Überleben. Die Autoren schlussfolgerten, dass bei einer BRCA1/2-Mutation Olaparib wegen des durchaus besseren Nebenwirkungsprofils eine Therapie mit Platin ersetzen könnte [72]. Es ist jedoch ein bedeutender Hinweis, dass Patientinnen ohne BRCA1/2-Mutation (mit einem hohen HRD Score) nicht so deutlich von einer Olaparib-Therapie profitieren im Vergleich mit Patientinnen, die mit Carboplatin behandelt worden waren. Vor dem Hintergrund der Olympia-Studie mit einem Gesamtüberlebensvorteil sind die Ergebnisse der GeparOLA-Studie jedoch nicht von klinischer Relevanz. Zurzeit wird Olaparib nach der Operation bei Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko nach abgeschlossener Standardtherapie als Monotherapie oder in Kombination mit der endokrinen Therapie nach Standard eingesetzt.

Biomarker

Langzeit-Nachbeobachtungsdaten der TailorX-Studie

Die TailorX-Studie ist die größte Studie, die den Multigentest Oncotype in einem Studiensetting untersucht hat, um die Frage zu beantworten, ob bei mittelgradig erhöhtem Rückfallrisiko bei Patientinnen mit nodal-negativem, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien eine Chemotherapie durchgeführt werden muss. Hierfür wurden Patientinnen mit einem Recurrence Score von 11 bis 25 für eine Therapie mit regulärer adjuvanter endokrinen Therapie oder für eine Therapie mit regulärer adjuvanter endokriner Therapie nach einer adjuvanten Chemotherapie randomisiert. Die primäre Analyse war mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,5 Jahren vorgestellt worden und zeigte, dass insbesondere bei Patientinnen in der Postmenopause kein Benefit von einer Chemotherapie gesehen werden konnte. Bei prämenopausalen Patientinnen war ein Benefit für die Chemotherapie beschrieben worden [73] [74]. Viele der Diskussionen zu diesen Ergebnissen bei den prämenopausalen Patientinnen fokussierten auf die Frage, ob die Chemotherapie mit ihrem Effekt auf die ovarielle Funktion den größten Teil dieses Effektes mediieren würde. Nach einer Standard-Chemotherapie haben bis zu 70% der prämenopausalen Patientinnen eine chemotherapieinduzierte, permanente Amenorrhö [75] [76]. Es konnte des Weiteren nachgewiesen werden, dass Patientinnen, die nach einer adjuvanten Chemotherapie eine Amenorrhö entwickelten, eine bessere Prognose haben [77] [78] [79]. Vor diesem Hintergrund ist es wichtig zu verstehen, wie bei den prämenopausalen HRpos/HER2neg Patientinnen der Effekt der Chemotherapie auf die Prognose zustande kommt. Nun ist eine Analyse der TailorX-Studie mit 11,0 Jahren medianem Follow-up vorgestellt worden, die sich mit zusätzlichen Analysen auch dieser Fragestellung widmete [80]. Wie wichtig solche Langzeit-Nachbeobachtungen sind, zeigt ein Blick auf die jährlichen Event-Raten. Während in den Jahren 1–5 jedes Jahr 1,55% der Patientinnen ein Ereignis in Bezug auf das invasive rückfallfreie Überleben (iDFS) hatten, lag diese Rate in den Jahren 6–12 bei 2,66%. Somit sind in der TailorX-Population mehr iDFS-Rückfälle nach 5 Jahren aufgetreten verglichen mit den ersten 5 Jahren nach der Diagnose [80]. Vor dem Hintergrund, dass die jährlichen Rückfallraten bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom über viele Jahre ähnlich hoch bleiben und die Therapie bei Patientinnen mit einem erhöhten Risiko bis zu 10 Jahre betragen kann, könnte durch diese zusätzliche Analyse substanziell mehr über die offenen Fragen im Zusammenhang mit der Nutzung von Oncotype in dieser Patientinnenpopulation gelernt werden. Die 12-Jahres-iDFS-Raten bei den randomisierten Patientinnen (Recurrence Score 11–25) betrugen 76,8% bei den Patientinnen, die eine endokrine Therapie erhalten hatten und 77,4% bei den Patientinnen, die zusätzlich eine Chemotherapie erhalten hatten [80]. Somit konnte in der Gesamtstudie kein Vorteil für die Chemotherapie gezeigt werden. Jedoch zeigte sich in der Gruppe der Patientinnen ≤ 50 Jahre, insbesondere für Patientinnen mit einem hohen klinischen Rückfallrisiko, ein Benefit für den Einsatz einer Chemotherapie. [Abb. 4] zeigt den absoluten Unterschied zwischen den Randomisationsarmen in Bezug auf das fernmetastasenfreie Überleben. Es ist klar zu erkennen, dass der Benefit einer Chemotherapie bei den Patientinnen mit einem Alter ≤ 50 Jahren besonders hoch ist bei einem hohen Rückfallrisiko basierend auf klinischen Parametern und einem gleichzeitig hohem Recurrence Score von 21–25 [80]. Bei Patientinnen mit einem niedrigen klinischen Rückfallrisiko scheint der Effekt der Chemotherapie jedoch deutlich kleiner zu sein.

Abb. 4 Absoluter Unterschied in % in Bezug auf das fernmetastasenfreie Überleben bei Patientinnen in der TailorX-Studie. Subgruppe der Patientinnen mit einem RS von 16–25 und einem Alter von ≤ 50 Jahren.

Portale aus Tumorzelle, Makrophage und Endothelzelle könnten der Ursprung der hämatogenen Metastasierung sein

Ein komplexer histologischer Biomarker wurde in einer Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie und dem Einfluss weißer und schwarzer ethnischer Herkunft der Patientinnen auf die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie untersucht [81]. Dieser Biomarker ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft schon seit einiger Zeit bekannt, hat jedoch bislang keine besondere klinische Relevanz erlangt. Der Biomarker soll abbilden, ob ein Tumor mit einer höheren oder niedrigeren Wahrscheinlichkeit Metastasen bilden kann. Es konnte beschrieben werden, dass der Übertritt einer Tumorzelle durch das Endothel dort stattfindet, wo eine Makrophage eine Tumorzelle und eine Endothelzelle im direkten Kontakt miteinander sind ([Abb. 5]) [82] [83] [84]. Diese Zusammenkunft der 3 Zelltypen werden auch Tumor Microenviroment of Metastasis-(TMEM-)Portale genannt. Das Auftreten dieser TMEM-Portale wurde in einigen Arbeiten mit einem höheren Risiko für eine Metastasierung gebracht [85] [86] [87] [88] [89], ggf. oder insbesondere nach einer neoadjuvanten Chemotherapie [89] [90].

Abb. 5 Der sogenannte Tumor Microenvironment of Metastasis (TMEM) Doorway ist eine Struktur, die sich bildet, wenn die 3 spezifischen Zellen Tumorzelle, Makrophage und Endothelzelle (a) eine räumlich nahe Verbindung aufbauen (b). Diese Struktur dient als Portal, durch das Tumorzellen in die Blutgefäße eintreten können und somit metastasieren (c). Tumoren mit einer hohen Dichte von TMEM-Portalen haben eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Metastasierung als Tumoren mit einer niedrigen Dichte.

In der nun vorgestellten Arbeit wurden 183 Patientinnen eingeschlossen mit einem Residualtumor von mindestens 5 mm nach einer neoadjuvanten Chemotherapie. 96 Patientinnen waren Menschen schwarzer Hautfarbe und 87 Patientinnen Menschen weißer Hautfarbe [81]. Zum einen konnte beobachtet werden, dass die TMEM-Portale mit einer niedrigeren Dichte bei TNBC-Patientinnen verglichen mit HRpos/HER2neg Patientinnen nachgewiesen werden konnten, die eine höhere Dichte der TMEM-Portale im Tumor hatten. Zum anderen konnte gesehen werden, dass TMEM-Portale bei Patientinnen weißer Hautfarbe eine deutlich niedrigere Dichte hatten als bei Patientinnen schwarzer Hautfarbe. In der Gesamtgruppe der Patientinnen war der Score für die TMEM-Portale ein deutlicher prognostischer Faktor. Die Hazard Ratio für das fernmetastasenfreie Überleben lag bei 2,01 (95%-KI: 1,17–3,44) beim Vergleich von Patientinnen mit hohen vs. mittleren/niedrigen TMEM Scores [81]. Diese Arbeit zeigt, dass sich Tumoren in verschiedenen ethnischen Gruppen molekular durchaus unterschiedlich verhalten, und das Wissen um diese Unterschiede muss weiter ausgebaut werden. Nicht nur bei der Arzneimittelentwicklung, sondern auch beim Verständnis von molekularen Eigenschaften, die in Prognosemodellen genutzt werden könnten, spielen diese ethnischen Unterschiede unter Umständen eine große Rolle.

Ausblick

Die Therapiesituation für die HRpos/HER2neg Patientinnen wird dieses Jahr ergänzt um die Daten der NATALEE-Studie. In der Zusammenschau dieser Daten wird sich etablieren, welche Patientinnen mit Abemaciclib und welche mit Ribociclib behandelt werden. Auch wenn Ribociclib in der adjuvanten Situation noch nicht zugelassen ist, hat die NATALEE-Studie eine deutlich breitere Patientinnenpopulation auch mit einem niedrigeren Rückfallrisiko eingeschlossen.

Intensiv werden zurzeit die verfügbaren Studien ausgewertet, die sich mit den Therapieentscheidungen bei prämenopausalen Patientinnen mit einem frühen HRpos/HER2neg Karzinom beschäftigen. Die Wahl der adjuvanten endokrinen Therapie, die Integration der CDK4/-Inhibitoren und der Einsatz von Multigentests und weiteren Biomarkern wie des dynamischen Ki-67 müssen in einen sinnvollen Kontext gebracht werden, um eine Chemotherapie nur dann durchzuführen, wenn ein Vorteil zu erwarten ist. Ebenfalls muss die Wahl der endokrinen Therapie in diesem Kontext untersucht werden. Eine Studie, die hier in Deutschland Daten zur endokrinen Therapie prämenopausaler Patientinnen sammelt, ist die CLEAR-B-Studie (http://www.clear-b.de/).

Künftige Studien werden zudem bald klären, ob auch die neuen Antikörper-Medikamenten-Konjugate Trastuzumab-Deruxtecan und Sacituzumab Govitecan einen Stellenwert bei der Therapie von Frühstadien haben.

Conflict of Interest

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W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. I. W. has participated on advisory boards for Novartis, Daiichi Sankyo, Lilly, Pfizer and received speaker honoraria from AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, MSD, Novartis, Pfizer, Roche. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. W. has received honoraria, travel support from Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Carl Zeiss, Meditec, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, Gilead, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Mylan, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, Puma Biotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Sanofi, Genzyme, Seagen, Tesaro Bio, Teva, Veracyte, Viatris. R. B. discloses advisory roles for AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli-Lilly, Gilead, Grünenthal, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen; lecture honoraria for AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli-Lilly, Gilead, Grünenthal, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen; research support for Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Roche. C. K. L. reports stock by Theraklion and Phaon Scientific (self and family), honoraria by Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, SonoScape (self) and Genomic Health, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva Pharmaceuticals Industries, Theraklion, Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, LIV Pharma (family), Consulting to Roche, Novartis, Pfizer, Celgene, Phaon Scientific (self) and Pfizer, Novartis, SurgVision, Carl Zeiss Meditec, Amgen, Onkowissen (family); research funding by Roche, Novartis, Pfizer (self) as well as Travel and Accommodation by Roche, Daiichi Sankyo, Novartis (self) and Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo (family). J. E. has received consulting fees from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Pfizer, Novartis, Lilly, Pierre Fabre, Roche, and Tesaro; contracted research from Daiichi Sankyo, Pfizer, Lilly, Novartis, Seattle Genetics, AstraZeneca, Roche, and Odonate; and travel support from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Celgene, Pfizer, Novartis, Lilly, and Tesaro. F.-A. T. has received honoraria from GSK, Hexal, MSD, Novartis, Pfizer, Roche and Tesaro and travel expenses from GSK. The other authors have no conflict of interest to declare for this specific work.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Gilead, Lilly, Novartis, Pfizer und MSD. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 12 April 2023

Accepted: 13 April 2023

Article published online:
06 June 2023