CDK4/6-Inhibition: Sequenztherapien und die Suche nach den besten Biomarkern – ein Überblick über die aktuellen Programme

Zusammenfassung

Für Patientinnen wie auch Patienten mit hormonrezeptorpositivem (HRpos)/Human epidermal growth factor receptor 2-negativem (HER2neg) Mammakarzinom wurden in den letzten Jahren einige neue, zielgerichtete Therapien eingeführt. Einige dieser Behandlungen konnten sich nicht nur als neuer Therapiestandard etablieren, sondern führten auch zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben. Insbesondere die Cyclin-dependent Kinase 4 and 6 Inhibitors (CDK4/6i) haben sich als Therapiestandard in der ersten Therapielinie etabliert. Insgesamt 70 – 80% der Patientinnen werden mit einem CDK4/6i behandelt. Sowohl für die CDK4/6i als auch für die endokrinen Kombinationspartner wurden in den letzten Jahren zunehmend Biomarker beschrieben, die mit einem Progress oder einer klonalen Selektion oder Evolution assoziiert sind. Vor diesem Hintergrund ist die Kenntnis um Effektivitäts- und Resistenzmechanismen von besonderer Bedeutung. Dieses Wissen könnte wegweisend sein, um die effektivsten Sequenzen zu planen und molekulare Grundlagen für das Überwinden der endokrinen Resistenz zu nutzen. Eine der Studien, die mit einer großen Fallzahl dazu beitragen soll, diese Mechanismen zu erforschen, ist die Comprehensive Analysis of sPatial, TempORal and molecular patterns of ribociclib efficacy and resistance in advanced Breast Cancer patients (CAPTOR BC)-Studie. Diese Übersichtsarbeit fasst den aktuellen Stand der klinischen Forschung zur Resistenz gegen endokrine Therapien mit Fokus auf CDK4/6-Inhibitoren zusammen und erörtert aktuelle Studienkonzepte.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Therapie - CDK4/6

Einleitung

Im Jahr 2009 wurde in einer präklinischen Untersuchung zum ersten Mal beschrieben, dass die Cyclin-dependent Kinase 4 and 6 Inhibitors (CDK4/6i) eine besondere Rolle bei der Behandlung von Mammakarzinompatientinnen mit einer hormonrezeptorpositiven (HRpos)/Human epidermal growth factor receptor 2-negativen (HER2neg) Erkrankung spielen könnten [1]. Seitdem haben sich die CDK4/6is mit ihren 3 Substanzen Ribociclib, Palbociclib und Abemaciclib in der Behandlung der HRpos/HER2neg Patientinnen als Standard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Stadiums etabliert [2], [3], [4]. Auch in der adjuvanten Situation existieren 2 Studien, die bei Behandlung mit einem CDK4/6i einen Vorteil für das invasive rückfallfreie Überleben gezeigt haben [5], [6]. Abemaciclib ist in der adjuvanten Situation bereits zugelassen, für Ribociclib steht die Zulassung noch aus.

Diese breite Verankerung in den Therapiealgorithmen für Patientinnen mit Mammakarzinom machen deutlich, dass das Wissen um Wirkweise und Resistenzmechanismen der CDK4/6i eine der wichtigsten Voraussetzungen ist, um die Therapie für diese Patientinnengruppe weiter zu entwickeln.

Vor diesem Hintergrund untersuchen retrospektive Analysen wie auch prospektive Studien, ob und wie Patientinnengruppen identifiziert werden können, die besonders stark oder schwach von einer CDK4/6i-Therapie profitieren.

Einige der Konzepte fokussieren auf die Wirksamkeit des endokrinen Kombinationspartners z. B. durch die Bestimmung von Mutationen im Östrogenrezeptorgen (ESR1). Andere betrachten die molekularen Veränderungen unter einer CDK4/6i-Therapie oder untersuchen den Einfluss globaler molekularer oder immunologischer Muster auf deren Wirksamkeit. In den letzten Jahren sind einige Studienprogramme ins Leben gerufen worden, welche die Aufklärung genau dieser Mechanismen zum Ziel haben.

In diesem Übersichtsartikel wird der aktuelle Stand der klinischen und translationalen Wissenschaft dargestellt. Zudem wird auf aktuelle nationale und internationale Studienprogramme eingegangen, die sich mit den Wirkmechanismen der CDK4/6i beschäftigen. In Deutschland steht hier z. B. die CAPTOR BC-Studie im Fokus, die umfangreiche Biomaterialien sammelt, um sowohl Effektivitäts- als auch Resistenzmarker zu identifizieren.

Vorstellung der CDK4/6-Inhibitoren

Präklinisch hohe Aktivität bei HRpos/HER2neg Zelllinien

Initial wurde die Effektivität einer Behandlung mit Palbociclib auf einer Reihe von Zelllinien untersucht [1]. Es wurden 47 Zelllinien betrachtet, welche die verschiedenen molekularen Subtypen des Mammakarzinoms und die Variabilität zwischen Patientinnen abbildeten. In [Abb. 1] wird deutlich, dass insbesondere HRpos, luminale Zelllinien auf eine Therapie mit Palbociclib gut angesprochen haben [1]. Diese und weitere präklinische Untersuchungen resultierten in der Durchführung von frühen klinischen Studien mit Palbociclib, insbesondere der PALOMA-1/TRIO-18-Studie, die zur Zulassung von Palbociclib bei metastasierten Mammakarzinom führten [7]. Bereits in der initialen präklinischen Untersuchung an Zelllinien [1] wurde umfangreich getestet, welche Biomarker außer der Hormonrezeptorpositivität mit einem Ansprechen korrelieren. Insbesondere wurde genomweit mit Mikrochiptechnologie evaluiert, welche Gene mit der präklinisch mit der Wirksamkeit von Palbociclib korrelierten. Insgesamt wurden ca. 450 Gene identifiziert, deren Expression sich zwischen Zelllinien mit und ohne Ansprechen auf Palbociclib unterschieden [1]. Zum Beispiel war die Expression der Gene, die das Retinoblastom-Protein (Rb) und Cyclin D kodieren, in sensitiven Zelllinien erhöht, die Expression von CDKN2A aber reduziert [1]. Bereits diese frühen Arbeiten zeigten also, dass die Wirkweise einer Therapie mit CDK4/6i von molekularen Markern abhängig ist. In Folge dieser und anderer Arbeiten wurden große randomisierte Studien beim fortgeschrittenen Mammakarzinom durchgeführt, die zur Zulassung der CDK4/6i in dieser Indikation führten.

Abb. 1 Konzentrationen von Palbociclib, die notwendig waren, um 50% des Zellwachstums zu hemmen [1].

Klinische Einführung der CDK4/6-Inhibitoren

Studien zur Etablierung der CDK4/6-Inhibitoren

Studien mit den 3 CDK4/6is Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib wurden in verschiedenen klinischen Szenarien und mit unterschiedlichen endokrinen Kombinationspartnern durchgeführt. Zum einen können diejenigen Studien zusammen betrachtet werden, die in der ersten Therapielinie durchgeführt wurden. Diese Studien haben weitgehend Patientinnen eingeschlossen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer endokrinen Resistenz möglichst gering war. Daher wurde in diesen Studien, der PALOMA-2- (Palbociclib), MONALEESA-2- (Ribociclib) und der MONARCH-3 (Abemaciclib)-Studie, auch ein Aromatasehemmer als Kombinationspartner gewählt. Andererseits existieren Studien, die Patientinnen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer endokrinen Resistenz einschlossen. In der Regel waren dies Patientinnen in fortgeschritteneren Therapielinien oder mit einem schnellen Progress unter einem Aromatasehemmer. In diesen Studien, PALOMA-3 (Palbociclib) und MONARCH-2 (Abemaciclib), wurde Fulvestrant als Kombinationspartner gewählt. Zwei weitere Studien haben zusätzliche Fragestellungen bearbeitet. Die MONALEESA-3-Studie, in welche sowohl Patientinnen in frühen oder fortgeschrittenen Therapielinien eingeschlossen waren, ermöglicht somit auch Ergebnisse für Ribociclib + Fulvestrant in der ersten Therapielinie. Die MONALEESA-7-Studie bietet Ergebnisse für Ribociclib + Aromatasehemmer für ausschließlich prämenopausale Patientinnen.

In Bezug auf das progressionsfreie Überleben zeigten alle Studien einen vergleichbaren Effekt. Das mediane progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS) wurde in allen Studien ungefähr verdoppelt. In Bezug auf das Gesamtüberleben zeigten die Studien jedoch klinisch relevante Unterschiede. Die beiden Palbociclib-Studien erreichten keine statistische signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens, während in den verbleibenden Studien eine statistisch signifikante Reduktion des Sterberisikos um relativ ca. 25% nachgewiesen werden konnte. Auch wenn die aktuelle Interimsanalyse der MONARCH-3-Studie einen Gesamtüberlebensvorteil suggeriert, steht die finale Analyse noch aus. [Tab. 1] gibt einen Überblick über die wichtigsten randomisierten Phase-III-Studien mit den CDK4/6i.

Tab. 1 Übersicht über die randomisierten Phase-III-Studien mit den Substanzen Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib in der Therapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.

	N	Therapie	letzte eingeschlossene Patientin	PFS HR (95%-KI)	medianes PFS CDK4/6i | Placebo*	OS HR (95%-KI)	medianes OS CDK4/6i | Placebo*	Anteil De-novo-Metastasierte	Anteil Patientinnen mit DFI < 12 Monate	Referenzen
* = Interimanalyse, ** = nicht berichtet, DFI = krankheitsfreies Intervall, HR = Hazard Ratio, NA = nicht zutreffend, OS = Gesamtüberleben, PFS = progressionsfreies Überleben
MONALEESA-2	668	Ribociclib ± Letrozol	03/2015	0,56 (0,43 – 0,72)	25,3 | 16,0	0,76 (0,63 – 0,93)	53,9 | 51,2	34%	18%	[41], [42]
MONARCH-3	493	Abemaciclib ± NSAI	11/2015	0,54 (0,41 – 0,72)	28,2 | 14,8	0,76 (0,58 – 0,97)	67,1 | 54,1	40%	**	[43], [44]
PALOMA-2	666	Palbociclib ± Letrozol	07/2014	0,58 (0,46 – 0,72)	24,8 | 14,5	0,96 (0,78 – 1,18)	63,9 | 51,4	37%	22%	[45], [46]
MONALEESA-7	672	Ribociclib ± ET	08/2016	0,55 (0,44 – 0,69)	23,8 | 13,0	0,71 (0,54 – 0,95)	58,7 | 48,0	19%	4,3%	[47], [48], [49]
MONALEESA-3	726	Ribociclib ± Fulvestrant	06/2016	0,59 (0,48 – 0,73)	20,5 | 12,8	0,72 (0,57 – 0,92)	53,7 | 41,5	40%	5,4%	[50], [51], [52], [53]
MONARCH-2	669	Abemaciclib ± Fulvestrant	12/2015	0,55 (0,45 – 0,68)	16,9 | 9,3	0,76 (0,61 – 0,95)	46,7 | 37,3	NA	NA	[54], [55]
PALOMA-3	521	Palbociclib ± Fulvestrant	08/2014	0,46 (0,36 – 0,59)	9,5 | 4,6	0,81 (0,64 – 1,03)	34,8 | 28,0	NA	NA	[8], [56], [57]
DAWNA-1	361	Dalpiciclib* ± Fulvestrant	09/2020*	0,42 (0,31 – 0,58)	15,7 | 7,2	noch nicht berichtet	noch nicht berichtet	NA	NA	[58]

Diese Daten waren so überzeugend, dass seit der Zulassung der CDK4/6i in den Jahren 2016 und 2017 in Deutschland inzwischen 70 – 80% der HRpos/HER2neg Patientinnen als Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung mit einem CDK4/6i behandelt werden ([Abb. 2]). Die Kenntnis von Resistenz- und Effektivitätsmechanismen ist vor diesem Hintergrund besonders wichtig, um effektive Therapiesequenzen für diese Patientinnen zu etablieren.

Abb. 2 Nutzung der verschiedenen Therapieoptionen in der ersten Therapielinien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom [2].

In den Therapieempfehlungen der Kommission Mamma der AGO e. V. ([Abb. 3]) basieren mittlerweile 3 Sequenztherapien nach CDK4/6i-Versagen auf einem prädiktiven molekularen Marker. Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) sind bei Nachweis einer Keimbahnmutation in BRCA1/2 indiziert, der Phosphatidylinositol-3-kinase-Inhibitor (PI3Ki) Alpelisib kann bei einer Mutation in PIK3CA verordnet werden und der orale selektive Östrogenrezeptor Degrader (SERD) Elacestrant ist in den USA beim Nachweis einer Mutation im Östrogenrezeptor-Gen ESR1 angezeigt. Die Zulassung in Europa für Elascestrant steht noch aus (Stand 09/2023), wobei das positive Votum der EMA bereits vorliegt. In diesem Zusammenhang wird der Stellenwert der Mutationsbestimmungen an im Blut zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) stark an Bedeutung gewinnen. Sowohl die PIK3CA-Mutationen als auch die ESR1-Mutationen können an der ctDNA bestimmt werden. Der Umfang der ctDNA-Analysen im Rahmen der klinischen Versorgung und der Forschung wird in den nächsten Jahren weiter zunehmen. In [Abb. 4] sind Ablauf, Einflussfaktoren und mögliche klinische Anwendungen dargestellt.

Abb. 3 Therapiealgorithmus der Kommission Mamma der AGO e. V. für die Sequenztherapie von Patientinnen in der fortgeschrittenen Therapiesituation mit HRpos/HER2neg Mammakarzinom.

Abb. 4 Möglicher Ablauf und klinische Anwendungen einer ctDNA-Analyse.

Biomarkeruntersuchungen als Teil der großen, randomisierten Studien

Erste Erkenntnisse über die klonale Evolution im Rahmen der PALOMA-3-Studie

Die meisten der großen randomisierten Studien haben umfassende translationale Forschungsprogramme mit eingeschlossen. Durch diese Analysen wurden wertvolle Informationen gesammelt, die dabei unterstützen können, anhand von Biomarkern eine Effektivität und Resistenz vorherzusagen.

Eine der ersten Studien, die sich in größerem Umfang mit der klonalen Weiterentwicklung der Erkrankung (klonalen Evolution) unter CDK4/6i-Therapie beschäftigt hat, ist die PALOMA-3-Studie [8], [9]. Hier wurde anhand von ctDNA aus Blutproben untersucht, welche Mutationen in potenziell relevanten Genen häufiger zu Therapieende im Vergleich zum Therapiebeginn auftreten. Dies waren Mutationen in den beiden Genen ESR1 und PIK3CA. Im Palbociclib-Arm traten zudem häufiger Mutationen in RB1 auf [9]. Sowohl PIK3CA-Mutationen (bezüglich des PI3Ki Alpelisib) als wahrscheinlich auch in naher Zukunft ESR1-Mutationen (bezüglich des SERD Elacestrant) sind sogenannte „Actionable Mutations“. Diese Analyse der PALOMA-3-Studie verdeutlicht die Relevanz einer unmittelbar vor Therapiestart durchgeführten Mutationsanalyse, um gemäß dem identifizierten Mutationsstatus adäquat therapieren zu können.

PIK3CA- und ESR1-Mutationen in der MONARCH-2-Studie

In der MONARCH-2-Studie wurden Patientinnen mit endokriner Resistenz mit Abemaciclib und Fulvestrant oder Fulvestrant alleine behandelt. Es wurden ctDNA-Proben vor Therapiebeginn auf Mutationen in PIK3CA und ESR1 untersucht [10]. Bei 44% der Patientinnen wurde eine Mutation in PIK3CA und bei 59% der Patientinnen eine ESR1-Mutation nachgewiesen. Diese Biomarker hatten in dieser Studie jedoch keinen Einfluss auf die Prognose der Patientinnen [10].

Biomarkeruntersuchungen im Rahmen des MONALEESA-Studienprogramms

Im Rahmen der MONALEESA-Studien 2, 3 und 7 wurden sehr umfangreiche gepoolte Untersuchungen wie Genexpressions- und genomische Analysen an einer großen Gruppe von Patientinnen durchgeführt. Über 1150 Patientinnen wurden mittels Genexpressionsanalyse mit PAM50 in die entsprechenden intrinsischen Subtypen eingeteilt. Auch wenn diese Mammakarzinome oft als Luminal-like beschrieben werden, ist diese klinische Einschätzung nur eine Annäherung. So fanden sich in den gepoolten MONALEESA-2, -3 und -7-Analysen neben Luminal-A- (46,8%) und Luminal-B-Tumoren (24,0%) auch Tumoren mit dem intrinsischen Subtyp HER2-enriched (12,6%), Normal-like (14,1%) und Basal-like (2,4%). Interessant war, dass der Therapieeffekt von Ribociclib in den verschiedenen Subgruppen unterschiedlich ausfiel. Mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,40 (95%-KI: 0,26 – 0,62) schien der Effekt in der Gruppe der HER2-enriched Tumoren am größten. Dies ist wohl hauptsächlich auf eine ausgeprägte endokrine Resistenz in dieser Gruppe gegenüber einer Monotherapie zurückzuführen. Mehr als ein Drittel der Patientinnen unter einer endokrinen Monotherapie hatte einen primären Progress. Durch die Hinzunahme von Ribociclib wurde wahrscheinlich bei einem Großteil dieser Patientinnen die Resistenz überwunden. Ähnlich hatte auch ein Großteil der Patientinnen mit Basal-like-Tumoren einen frühen Progress bei endokriner Monotherapie, der aber durch die Hinzunahme von Ribociclib überwunden werden konnte (HR = 1,14; 95%-KI: 0,46 – 2,83) [11].

Auch zu Tumormutationen und Genamplifikationen sind umfangreiche Analysen an einer gepoolten Patientengruppe aus MONALEESA-2, -3 und -7 (n = 1703) durchgeführt worden [12]. Zum Therapiebeginn mit Ribociclib und endokriner Therapie wurde mittels Next Generation Sequencing die ctDNA hinsichtlich Mutationen oder Amplifikationen von ca. 550 Genen untersucht. Am häufigsten lag eine Alteration in PIK3CA vor (33%), in den meisten Fällen eine Mutation. Die Gene FDF3, FDF4 und FGF19 waren am häufigsten amplifiziert (8 – 9%). Es wurden einige Gene identifiziert, bei denen eine Mutation bei endokriner Monotherapie mit einem sehr kurzen medianen PFS verbunden war, das bei zusätzlicher Gabe von Ribociclib aber deutlich verbessert werden konnte. Diese Gene waren FRS2, MDM2, PRKCA, AKT1, BRCA1/2 und ERBB2. Umgekehrt war bei einer Mutation in CHD4, CDKN2A/B/C und ATM durch zusätzliche Gabe von Ribociclib keine Verbesserung des medianen PFS zu verzeichnen. Diese Analysen sind hypothesengenerierend, zeigen aber, dass durchaus Genmutationen und Amplifikationen in Zusammenhang mit einer endokrinen Resistenz eine Bedeutung haben könnten, die bislang nicht wissenschaftlich untersucht wurden. Somit wird klar, dass eine klinisch einfach zu handhabende Methode (Blutabnahme und ctDNA-Analyse) dabei helfen könnte, prädiktive Marker zur weiteren Therapiesteuerung zu bestimmen ([Abb. 4]). Dieses wird auch in der CAPTOR BC-Studie im Rahmen eines wissenschaftlichen Subprojekts bei Progress angeboten ([Abb. 8]).

ctDNA-Analysen im Fokus des Therapiemonitorings

Monitoring einer CDK4/6i-Therapie mit Ribociclib – die BioItaLEE-Studie

Eine möglicherweise wegweisende Studie zum Monitoring einer Therapie mit Ribociclib plus endokriner Therapie durch ctDNA ist die BioItaLEE-Studie. In dieser Studie wurde vor Therapiebeginn und 15 Tage nach Therapiestart die Menge an tumorspezifischer ctDNA bestimmt und mit dem medianen PFS korreliert [13]. Teilt man die Patientinnen anhand der ctDNA-Menge in 4 Gruppen, so entstehen bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten klare prognostische Muster in Bezug für das mediane PFS:

• keine ctDNA bei Therapiebeginn → keine ctDNA nach 15 Tagen: medianes PFS, nicht erreicht

• keine ctDNA vor Therapiebeginn → ctDNA neu nach 15 Tagen: medianes PFS, 15,9 Monate

• ctDNA vorhanden vor Therapiebeginn → Abfall ctDNA nach 15 Tagen: medianes PFS, 21,9 Monate

• ctDNA vorhanden vor Therapiebeginn → ctDNA nach 15 Tagen vorhanden: medianes PFS, 12,3 Monate

Die Kaplan-Meier-Kurven sind in [Abb. 5] dargestellt. Somit erlauben moderne Biomarkern wie tumorspezifischer ctDNA möglicherweise schon nach kurzer Therapiezeit die Abschätzung des Therapieerfolgs.

Abb. 5 Progressionsfreies Überleben (PFÜ) in der BioItaLEE-Studie in Abhängigkeit von ctDNA-Veränderungen zwischen Therapiebeginn (BT) und 15 Tage nach Therapiestart (D15) [13]. MUT = mutiert, WT = Wildtyp.

In der BioItaLEE-Studie wurden auch andere Biomarker untersucht wie die Serum-Thymidinkinase (sTK), ein Proliferationsmarker, der mit der Wirkung von CDK4/6i korreliert [14]. Von besonderem Interesse waren Patientinnen, bei denen sowohl nach 15 als auch nach 28 Tagen eine Suppression der sTK unter die Nachweisgrenze (Limit of Detection [LOD]) erreicht werden konnte ([Abb. 6], Pattern 1). Diese Gruppe hatte die beste Prognose. Das mediane PFS wurde in dieser Gruppe bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten nicht erreicht. Patientinnen, bei denen zunächst nach 15 Tagen eine Suppression der sTK unter die LOD erreicht werden konnte, dann aber nach 28 Tagen ein Wiederanstieg zu verzeichnen war ([Abb. 6], Pattern 2), zeigten ein medianes PFS von 22,1 Monaten. Patientinnen, die nach 15 Tagen keinen Abfall der sTK unter die Nachweisgrenze hatten ([Abb. 6], Pattern 3), zeigten mit 10,1 Monaten das schlechteste mediane PFS [15].

Abb. 6 Progressionsfreies Überleben in der BioItaLEE-Studie in Abhängigkeit vom Verlauf der Serum-Thymidinkinase-Aktivität unter einer Therapie mit Ribociclib [15]. HR = Hazard Ratio, mPFÜ = medianes progressionsfreies Überleben, sTKa = Thymidinkinase-Aktivität im Serum.

Homologe Rekombination und endokrine Resistenz

Neue molekulare Muster in Zusammenhang mit endokriner Resistenz

Bereits beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2021 wurden Daten der MSK-IMPACT-Kohorte zur Prognose unter CDK4/6i-Therapie vorgestellt. Bei Patientinnen unter einer CDK4/6i-Therapie hatte eine BRCA2-Keimbahnmutation einen ungünstigen prognostischen Effekt. Verglichen mit Patientinnen mit BRCA2-Wildtyp hatten Patientinnen mit BRCA2-Mutation ein höheres Risiko für einen Progress (HR = 2,32; 95%-KI: 1,38 – 3,91) [16].

Weitere Analysen dieser Kohorte untersuchten den Einfluss komplexer Mutationsmuster auf die Prognose unter einer CDK4/6i-Therapie [17]. Die Einteilung der Tumoren nach komplexen Mutationsmustern (Signaturen oder Profile) ist der Versuch, basierend auf diesen Mutationsmustern prognostisch unterschiedliche Kategorien zu definieren. In der Pathogenese von Tumoren können unterschiedliche Reize und Umstände zu charakteristischen Mutationsprofilen führen [18]. Solche Mutationsprofile können für unterschiedliche Arten von Mutationen (Single Base Pair, Doublet Base Pair, Insertion-deletion Mutations) entwickelt werden. Die Analysen der MSK-IMPACT Kohorte fokussierten auf Single-Base-Pair-Mutationen (SBS) [17], von denen in einer kürzlich veröffentlichten Arbeit 96 verschiedene Signaturen beschrieben wurden [19], die u. a. vom Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) zur Verfügung gestellt werden [20].

Einige dieser SBS-Signaturen kommen gehäuft beim Mammakarzinom vor und können in folgende ätiologische Gruppen eingeteilt werden: zeitabhängige (clock-like) Signaturen, Apolipoprotein B mRNA editing Enzyme, catalytic Polypeptide (APOBEC)-Signatur, Homologous Recombination Deficiency (HRD)-Signatur, Rauchen-assoziierte und Mismatch-Repair-assoziierte Signatur.

Die präsentierten klinischen Daten bezogen sich zum einen auf die Veränderung des Mutationsprofils von Primärtumor zu Metastase und zum anderen auf den Einfluss der Mutationsprofile auf die Prognose von Patientinnen, die mit CDK4/6i in der ersten Therapielinie behandelt wurden. Die beiden Mutationsprofile, die bei Progression der Erkrankung vom frühen HRpos/HER2neg Mammakarzinom zur metastasierten Erkrankung am meisten zugenommen hatten, waren die APOBEC- und die HRD-Signatur [17]. Bezüglich der prognostischen Bedeutung der Mutationsprofile unter einer Erstlinientherapie mit einem CDK4/6i zeigten sich deutliche Unterschiede. Patientinnen mit wenig Mutationen hatten ein medianes PFS von 17,8 Monaten, Patientinnen mit einer APOBEC-Signatur 12,3 Monate und Patientinnen mit einer HRD-Signatur nur 7,6 Monate [17].

Inwieweit diese Erkenntnisse genutzt werden können, um nachfolgende Therapien oder Therapiesequenzen festzulegen, muss in zukünftigen Studien erarbeitet werden. Bislang ist und bleibt die Behandlung mit einem CDK4/6i der Standard in der Erstlinientherapie bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Mammakarzinom. Wegen des kurzen medianen PFS bei Patientinnen mit HRD-Signatur jedoch könnte z. B. die Frage gestellt werden, ob diese Patientinnen nicht eher mit einem PARPi behandelt werden sollten. Mit 10,5% der mit CDK4/6i behandelten Patientinnen in der MSK-IMPACT-Kohorte stellt diese HRD-Gruppe aber nur einen kleinen Teil der Patientinnen dar, sodass zur abschließenden Beurteilung weitere Studien- oder Real-World-Daten erforderlich sind.

ESR1-Mutationen und der endokrine Kombinationspartner

Circa 30 – 40% der Tumoren von Patientinnen mit fortgeschrittenem, endokrin resistentem Mammakarzinom zeigen eine Mutation im Östrogenrezeptorgen ESR1 [21], [22], [23]. Diese Mutationen können mit relativ hoher Sensitivität mittels ctDNA im Blut bestimmt werden [24], [25]. Die Bestimmung im klinischen Verlauf sollte somit einfach durchführbar sein. Die Mutationen in der für die ligandenbindende Domäne kodierenden Genabschnitte von ESR1 korrelieren mit einem schlechten klinischen Outcome [24], [25], [26], vermutlich, weil diese Mutationen zu einer Änderung der Proteinstruktur im Sinne einer konstitutiv aktiven Form des Östrogenrezeptors führen [27], [28] ([Abb. 7]). Ihre Häufigkeit und die Selektion von ESR1-mutierten Klonen unter endokriner Therapie haben diese Mutation in den Fokus des Interesses für eine endokrine Resistenz gerückt.

Abb. 7 Effekt einer ESR1-Mutation auf die Funktionsweise des Östrogenrezeptors (unter Creative Commons Lizenz 4.0, [59]). LBD: ligandenbindende Domäne, AF-2: Activating Factor-2 Domäne, DBD: DNA-bindende Domäne, AF-1: Activating Factor 1-Domäne, E2: Östradiol, SERM: selektiver Östrogenrezeptor-Modulator, SERD: selektiver Östrogenrezeptor-Degradierer, WT: Wildtyp, MUT: mutiert (Quelle: Brett JO, Spring LM, Bardia A et al. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res 2021; 23: 85. doi:10.1186/s13058-021-01462-3. © 2021. The Author(s). Licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Changes: Addition of explanations for WT and MUT in the image.

ESR1-Mutationen und der orale SERD Elacestrant

Der SERD Fulvestrant, der intramuskulär appliziert werden muss, ist schon seit mehr als 20 Jahren für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen. Durch die Entwicklung von oralen SERDs haben die Forschungsaktivitäten um diese Substanzklasse deutlich zugenommen. In den USA ist der orale SERD Elacestrant bereits für die Behandlung von Patientinnen mit hormontherapieresistentem, fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen, wenn eine ESR1-Mutation in der ctDNA nachgewiesen werden kann. In der Zulassungsstudie EMERALD [29] hatten Patientinnen mit einer ESR1-Mutation mit Elacestrant ein längeres medianes PFS als Patientinnen, die eine endokrine Standardtherapie erhielten (HR 0,55; 95%-KI, 0,39 – 0,77). Bei Patientinnen ohne eine ESR1-Mutation konnte Elacestrant das mediane PFS nicht verbessern (HR 0,86, 95%-KI, 0,63 – 1,19) [29].

ESR1-Mutationen und Fulvestrant als Erstlinientherapie

Neben den Zulassungsstudien wurden auch Untersuchungen, bei denen Biomarker im Fokus stehen, durchgeführt. In diesem Zusammenhang ist die PADA-1-Studie von besonderer Bedeutung. In dieser Studie wurden Patientinnen während einer Erstlinientherapie mit Aromatasehemmer und Palbociclib mittels ctDNA auf das Auftreten einer ESR1-Mutation hin untersucht. Falls bei Nachweis einer ESR1-Mutation im Blut kein klinischer Progress nachgewiesen werden konnte, wurden die Patientinnen randomisiert zu einem Wechsel des endokrinen Kombinationspartners von Aromatasehemmer zu Fulvestrant oder zur Weiterführung der Therapie mit Aromatasehemmer und Palbociclib. 172 Patientinnen konnten randomisiert werden. Bei Fortführung der Aromatasehemmertherapie lag das mediane PFS bei 5,7 Monaten, bei Wechsel auf Fulvestrant bei 11,9 Monaten (HR 0,61; 95%-KI, 0,43 – 0,86) [30].

Das CAPTOR-Studienprogramm

CAPTOR BC-Studiendesign

Die CAPTOR BC-Studie ist eine Phase-IV-Studie, die Resistenz- und Wirkmechanismen einer Kombinationstherapie von Ribociclib und endokriner Therapie untersucht. Zudem werden mehrere neue Forschungsansätze verfolgt, um neue Gene und Pathways zu entdecken, die a priori Patientinnen mit guter oder schlechter Wirksamkeit von Ribociclib identifizieren könnten. Dies könnte zusätzlich darüber informieren, welche Therapiesequenzen am meisten Sinn ergeben. Daher werden in der CAPTOR BC-Studie auch die Folgetherapien nach Ende der Ribociclib-Therapie dokumentiert.

Da große Fallzahlen angestrebt werden, wurde versucht, die praktische Durchführung der Studie zu vereinfachen, gleichzeitig aber das Erreichen der umfangreichen Studieziele zu ermöglichen ([Abb. 8]).

Abb. 8 Studiendesign der CAPTOR BC-Studie und geplante molekulare Analysen. ET = endokrine Therapie, FFPE = formalin-fixiertes Paraffin-eingebettetes Gewebe, HR = homologe Rekombination, OS = Gesamtüberleben, PFS = progressionsfreies Überleben, SNP = Einzelnukleotid-Polymorphismus.

Alle Patientinnen, die im Rahmen der klinischen Routine eine Indikation für Ribociclib in der ersten Therapielinie erhalten haben, können eingeschlossen werden. Die Patientinnen werden bis zum Tod, maximal aber 4 Jahre bzw. bis zum Ende der Gesamtstudie (November 2027) nachbeobachtet. Bei Studieneinschluss werden Blutproben abgenommen und die Patientin wird gebeten, der Studie Paraffingewebe einer Tumorprobe zur Verfügung zu stellen. Im Verlauf erfolgen bis zu 7 weitere Blutabnahmen ([Abb. 8]). Zusätzlich wird die Lebensqualität über Patient Reported Outcome Tools erfasst, entweder über Papier-Fragebogen oder über eine App.

Somit können mit einer relativ einfachen Studiendurchführung umfangreiche Informationen und Biomaterialien gewonnen werden. Im Folgenden sind einige der wissenschaftlichen Studienziele der CAPTOR-BC-Studie näher dargestellt.

Agnostische Biomarkerdetektion in der CAPTOR BC-Studie

Trotz der Vielzahl der Aktivitäten, die sich bereits mit der Wirkweise von CDK4/6i-basierten Therapien beschäftigen, sind viele Methoden noch nicht ausgeschöpft. Insbesondere agnostische Ansätze kamen bislang alleine wegen der eher kleinen Fallzahlen der bisher durchgeführten Studien nicht in Betracht. Moderne Analysemethoden können z. B. Genexpressionen, genetische Mutationen und Genkopie-Alterationen genomweit innerhalb kurzer Zeit umfassend bestimmen. Bei einer ausreichend hohen Fallzahl können so neue Gene und Signalwege entdeckt werden, die bislang noch nicht in Betracht gezogen wurden. Ein gutes Beispiel ist die Entdeckung der über 300 Genloci, die über 40% des familiären Brustkrebsrisikos erklären [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]. Erst groß angelegte Assoziationsstudien waren in der Lage, die genetische Grundlage des Brustkrebsrisikos in dieser Breite zu entdecken und zu validieren. Ein weiteres Beispiel sind die im Rahmen der SUCCESS-Studie mit einem ähnlichen Ansatz entdeckten immunmodulatorischen Gene, die mit Neutropenie und Prognose korrelieren [39]. Die hohe Fallzahl von 2000 Patientinnen in der CAPTOR-BC-Studie ebnet den Weg, mehrere solcher genomweiten Analysen durchführen zu können.

ctDNA im Fokus der Wissenschaft und der Versorgungsforschung im Rahmen der CAPTOR BC-Studie

Es wurde bereits dargestellt, wie vielfältig die Möglichkeiten der ctDNA-Analysen sind. Sowohl im Rahmen des Therapiemonitorings als auch, um Erkrankungen molekular zu charakterisieren, sind Anwendungen für die Wissenschaft und Versorgungsforschung vorstellbar. Im Rahmen der CAPTOR BC-Studie werden seriell Blutabnahmen durchgeführt, die nach dem neuesten Wissensstand für ctDNA-Analysen aufbereitet werden. Eines der wissenschaftlichen Ziele ist es, möglichst viele Informationen über das Progressionsverhalten unter einer CDK4/6i-Therapie zu lernen. Basis dafür soll eine ctDNA-Bestimmung zum Zeitpunkt des Progresses sein. Bei Patientinnen, die nach einer Therapie mit einem CDK4/6i eine Indikation für eine markergesteuerte Therapie haben, wird im Rahmen der CAPTOR BC-Studie eine ctDNA-Analyse unter Studienbedingungen zum Zeitpunkt des Progresses angeboten. Zurzeit wird mit Nachdruck daran gearbeitet zu untersuchen, ob zusätzlich zu den Genen PIK3CA, ESR1 und BRCA1/2 weitere molekulare genomische Marker bei der Indikationsstellung von Folgetherapien helfen könnten. Eines dieser Programme ist das multizentrische Programm Comprehensive Assessment of clinical features and biomarkers To identify patients with advanced or metastatic breast Cancer for marker driven trials in Humans (CATCH) des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT).

Neue Therapieansätze in klinischen Studien

Das CATCH-Studienprogramm

In den letzten Jahren hat die Geschwindigkeit der Arzneimittelentwicklung deutlich zugenommen. Mit der Kenntnis um die Funktionsweise des menschlichen Genoms und die Bedeutung der entsprechenden Mechanismen für eine Brustkrebserkrankung sind eine Reihe von Medikamenten zugelassen worden, die zielgerichtet sind, also ein Target adressieren, das zum Teil durch einen molekularen Test bestimmt werden muss. Beispiele sind die CDK4/6i (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib), der PIK3CAi Alpelisib, die PARPi (Olaparib, Talazoparib), die Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs) (Atezolizumab, Pembrolizumab), die Antibody-Drug Conjugates (ADCs) (Sacituzumab-Govitecan, Trastuzumab-Deruxtecan), der AKT-Inhibitor Capivasertib, der orale SERD Elacestrant und weitere.

Da die Entwicklungen der Arzneimittel parallel stattgefunden haben, ist der heutige Therapiestandard in der Studienpopulation meist nicht abgebildet. Ein Beispiel hierfür ist das Alpelisib und die SOLAR-1-Studie. In dieser Studie wurden fast keine Patientinnen mit einer CDK4/6-Vorbehandlung eingeschlossen, auch wenn eine Therapie mit CDK4/6i in der ersten Therapielinie heute der Standard ist. Dieses verdeutlicht, wie wichtig es ist, Therapien und insbesondere Therapiesequenzen in molekular informierten Studienprogrammen durchzuführen.

Das multizentrische CATCH-Programm schafft eine Plattform, auf deren Basis die Wirksamkeit der individualisierten Krebsmedizin (Präzisionsonkologie) spezifisch beim metastasierten Brustkrebs erprobt werden kann und der Zugang zu kontrollierten evidenzbasierten Präzisionsonkologie-Strukturen flächendeckend ermöglicht werden kann.

Zu diesem Zweck wird mittels moderner molekularbiologischer Verfahren das individuelle Erbgut von therapieresistenten Metastasen von Brustkrebspatientinnen umfassend analysiert, um molekulare Angriffspunkte zu identifizieren ([Abb. 9]). Basierend auf den spezifischen molekularen Veränderungen werden den Patientinnen zielgerichtete Therapien in weiterführenden klinischen Studien, im Rahmen der Zulassung oder als Off-Label-Therapie angeboten ([Abb. 10]). Dadurch soll das Fortschreiten der Erkrankung hinausgezögert und gleichzeitig die Lebensqualität der Patientinnen erhalten werden. In der Pilotphase der Studie konnte gezeigt werden, dass bei ungefähr einem Drittel der Patientinnen das Fortschreiten der Erkrankung stärker herausgezögert werden konnte als durch Standardtherapien möglich gewesen wäre und somit selbst bei stark vorbehandelten Patientinnen von einem positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf ausgegangen werden kann [40]. Zudem sollen die gewonnenen Informationen langfristig dazu dienen, innovative, zielgerichtet wirksame Substanzen und die modernen diagnostischen Verfahren in nachfolgenden Studien weiterzuentwickeln und so in die Regelversorgung zu überführen. Das CATCH-Programm läuft unabhängig von der CAPTOR BC-Studie, aber die beiden Studienkonzepte können für Patientinnen eng miteinander verbunden sein. Nach einem Progress im Rahmen der CAPTOR BC-Studie und einer entsprechenden molekularen Charakterisierung sind es Studien wie CATCH, durch die Patientinnen neue, innovative Therapien basierend auf einer molekularen Charakterisierung angeboten werden können.

Abb. 9 Technischer Ablauf der molekularen Charakterisierung im Rahmen des CATCH-Programms.

Abb. 10 Therapiezuordnung anhand molekularer Charakteristika im Rahmen des CATCH-Programms.

Ausblick

Die Vielzahl und die Qualität der Analysen zu molekularen Biomarkern zeigen immer eindeutiger, dass eine molekulare Charakterisierung der Brustkrebserkrankung einen Benefit für die Patientinnen mit sich bringt. Einige wenige Marker sind bereits jetzt schon Standard für die Indikationsstellung zugelassener Therapien. Um diesen Kenntnisstand zum Wohl der Patientinnen zu erweitern, sind große Studienprogramme wie die CAPTOR BC- und die CATCH-Studie ins Leben gerufen worden, die mit ihren großen Fallzahlen die Basis für zukünftige Therapiekonzepte legen werden.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Onkowissen, Daiichi Sankyo and Pfizer. C. B. is an employee of Novartis Deutschland GmbH. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, B Braun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. S. Y. B. has received honoraria from Roche, Novartis, Pfizer, MSD, Teva, AstraZeneca. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, onkowissen.de, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and BioNtech. T. E. has received honoraria from AstraZeneca, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Gilead, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Stemline. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. C. C. H. has received honoraria from Pfizer, Novartis, Roche, AstraZeneca, Eisai and Daiichi Sankyo. H. H. received speaker honoraria from Novartis. H. N. received honoraria for lectures and/or consulting from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Exact Sciences, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz, Seagen. W. J. has received research grants and/or honoraria from Sanofi Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Novartis, Seagen, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi Sankyo and MSD, travel support from Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA and Phaon Scientific GmbH. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, High5md, Gilead, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Seagen, Teva. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Pierre Fabre, Grünenthal, Daiichi Sankyo, PharmaMar, Roche, SamanTree, Sysmex and Hexal and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi Sankyo, Grünenthal, pfm, Gilead, AstraZeneca, and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape, Gilead. Consultancy honoraria from Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead. Institutional research support from Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. B. R. reports research grants from Roche, Menarini, Lilly, Inivata. Honoraria from AZ, Roche. C. R. is an employee of Novartis Deutschland GmbH. A. S. received research grants from Celgene, Roche, honoraria from Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme and travel support from Celgene, Pfizer, Roche. K. S. received travel support from Gilead and Lilly. F.-A. T. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Gilead, GSK, Hexal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Roche, Tesaro. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca and travel support from Roche, Celgene, and Pfizer. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Celgene, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, Grünenthal, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre Fabre, Seagen, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Aurikamed, Celgene, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor and AstraZeneca and has received trial funding from Exact Sciences and Endomag Manuscript support was provided by Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U. all honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen, Gilead. P. W. has received honoraria from Roche, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, MSD, Clovis, Tesaro, Celgene, Teva, Eisai, Daiichi Sankyo, Seagen and Eli Lilly.
The other authors (L. L. V, M. R., S. H., V. T., I. J.-B., D. A., M. B., M. S., J. R., I. N.) have no conflict of interest to declare for this specific work./
B. A. erhielt Honorare und Reisekosten von AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Onkowissen, Daiichi Sankyo und Pfizer. C. B. ist Angestellte der Firma Novartis Deutschland GmbH. E. B. erhielt Honorare von Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, B Braun und onkowissen.de für klinisches Forschungsmanagement und/oder Aktivitäten der medizinischen Fortbildung. S. Y. B. erhielt Honorare von Roche, Novartis, Pfizer, MSD, Teva, AstraZeneca. N. D. erhielt Honorare von MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. erhielt Honorare von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, onkowissen.de, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva. Seine Institution betreibt Forschung mit finanzieller Unterstützung von Novartis und BioNtech. T. E. erhielt Honorare von AstraZeneca, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Gilead, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Stemline. T. N. F. hat in Beiräten mitgewirkt für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche und hat Vortragshonorare erhalten von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer. A. D. H. erhielt Sprecher- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal und Pfizer. C. C. H. erhielt Honorare von Pfizer, Novartis, Roche, AstraZeneca, Eisai und Daiichi Sankyo. H. H. erhielt Sprecherhonorare von Novartis. H. N. erhielt Vortragshonorare und/oder Honorare für Beratertätigkeiten vn Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Exact Sciences, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz, Seagen. W. J. erhielt Forschungsstipendien und/oder Honorare von Sanofi Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene und Johnson & Johnson. H.-C. K. erhielt Honorare von Pfizer, Novartis, Seagen, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi Sankyo and MSD, Reisekostenzuschüsse von Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro und besitzt Aktien von Theraclion SA und Phaon Scientific GmbH. D. L. erhielt Honorare von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, High5md, Gilead, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Seagen, Teva. M. P. L. hat in Beiräten mitgewirkt für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Pierre Fabre, Grünenthal, Daiichi Sankyo, PharmaMar, Roche, SamanTree, Sysmex und Hexal und erhielt Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi Sankyo, Grünenthal, pfm, Gilead, AstraZeneca und Eisai. V. M. erhielt Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 oncology, Medscape, Gilead. Beraterhonorare von Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead, institutionelle Forschungsförderung von Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Reisekostenzuschüsse von Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. B. R. erhielt Forschungsstipendien von Roche, Menarini, Lilly, Inivata, Honorare von AZ, Roche. C. R. ist Angestellter der Firma Novartis Deutschland GmbH. A. S. erhielt Forschungsstipendien von Celgene, Roche, Honorare von Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme und Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, Roche. K. S. erhielt Reisekostenzuschüsse von Gilead und Lilly. F.-A. T. erhielt Sprecher- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Gilead, GSK, Hexal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Roche, Tesaro. H. T. erhielt Honorare von Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca und Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer.
M. T. hat in Beiräten mitgewirkt für AstraZeneca, Celgene, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, Grünenthal, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre Fabre, Seagen und Roche, erhielt Vortragshonorare von Amgen, Aurikamed, Celgene, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor und AstraZeneca und erhielt Studienfinanzierung von Exact Sciences und Endomag; Unterstützung für das Manuskript kam von Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U. Alle Honorare wurden an die Institution/den Arbeitergeber abgeführt: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen, Gilead. P. W. erhielt Honorare von Roche, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, MSD, Clovis, Tesaro, Celgene, Teva, Eisai, Daiichi Sankyo, Seagen und Eli Lilly. Die anderen Autoren und Autorinnen (L. L. V, M. R., S. H., V. T., I. J.-B., D. A., M. B., M. S., J. R., I. N.) haben keine Interessenkonflikte zu melden.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de und Novartis. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen des Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 25 December 2023

Accepted after revision: 12 March 2024

Article published online:
29 May 2024