Palbociclib: randomisierte Studien und Real-World-Evidenz als Grundlage für die Therapieplanung beim metastasierten Mammakarzinom

Zusammenfassung

Die endokrin basierte Kombinationstherapie mit einem Inhibitor der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6-Inhibitor) gilt heute als Erstlinientherapie der ersten Wahl für Patientinnen und Patienten mit hormonrezeptorpositivem (HR+) und humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Mammakarzinom (mBC). Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Palbociclib, dem ersten in dieser Indikation zugelassenen CDK4/6-Inhibitor, wurden in großen randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (RCTs) mit streng definierten Patientinnenkollektiven belegt. Seither wurden zahlreiche relevante Fragen zur CDK4/6-Inhibition mit Palbociclib beim mBC in RCTs und Real-World-Evidenz-Erhebungen untersucht. Auf dem Boden dieser Evidenz wird Palbociclib im klinischen Alltag aufgrund der Wirksamkeit und der guten Verträglichkeit seit vielen Jahren breit eingesetzt.

Ziel des vorliegenden Reviews ist es, Ergebnisse aus RCTs einerseits und RWE andererseits unter klinisch bedeutsamen Gesichtspunkten wie Sicherheit, Verträglichkeit, Lebensqualität und Wirksamkeit mit dem Blick auf spezifische Fragestellungen und Patientencharakteristika zusammenzufassen. Die kritische Diskussion und Übersicht zur Gesamtevidenz der endokrin basierten Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib soll dazu beitragen, Therapieentscheidungen im klinischen Alltag zu stützen.

 

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Schlüsselwörter

metastasiertes Mammakarzinom - CDK4/6-Inhibition - Palbociclib - Real-World-Evidenz

Einleitung

Dank zahlreicher Neuentwicklungen in der Diagnostik und insbesondere der Therapie hat sich die Prognose von Patientinnen und Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom (mBC) in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Im metastasierten Stadium ist die Erkrankung nicht heilbar und der Therapieansatz demzufolge palliativ, wobei Symptomkontrolle, Verzögerung der Progression, Verlängerung des Gesamtüberlebens und der Erhalt der Lebensqualität und Autonomie die obersten Therapieziele darstellen [1] [2].

Für die Behandlung des hormonrezeptorpositiven (HR+)/humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativen (HER2−) mBC ist die Kombination aus endokriner Therapie (ET) und einem Inhibitor der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6-Inhibitor) der Behandlungsstandard für die überwiegende Mehrheit der Patientinnen und Patienten in der Erstlinie [3] [4]. In Deutschland wird ein Aromataseinhibitor (AI) oder Fulvestrant als endokriner Kombinationspartner eingesetzt [5] [6] [7]. Analysen des deutschen PRAEGNANT-Registers haben gezeigt, dass sich der Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren plus ET beim HR+/HER2− mBC nach der Markteinführung des ersten CDK4/6-Inhibitors Palbociclib im Jahr 2016 schnell als Standard in der ersten Therapielinie etabliert hat. Der Anteil an Chemotherapien und endokrinen Monotherapien nimmt gleichzeitig stetig ab [8]. Für Palbociclib liegt derzeit die umfangreichste Evidenz aus der Versorgungsforschung unter allen CDK4/6-Inhibitoren vor [9]. Im Rahmen der vorliegenden Publikation soll die Evidenz für den CDK4/6-Inhibitor Palbociclib vorgestellt und zusammengefasst werden.

Zulassungsstudien der CDK4/6-Inhibitoren beim mBC

Mit Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib sind in Deutschland aktuell 3 CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einer ET beim HR+/HER2− mBC verfügbar [5] [6] [7]. Zulassungsrelevant für Palbociclib waren die Daten aus PALOMA-1, -2 und -3 [10] [11] [12], für Ribociclib aus MONALEESA-2, -3 und -7 [13] [14] [15] und für Abemaciclib aus MONARCH 3 und 2 [16] [17]. Die Zulassung der CDK4/6-Inhibitoren erfolgte basierend auf einer in allen Studien beobachteten signifikanten Verlängerung des primären Endpunktes progressionsfreies Überleben (PFS) durch die jeweilige Kombinationstherapie gegenüber der alleinigen ET [10] [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Das Nebenwirkungsspektrum der 3 CKD4/6-Inhibitoren zeigte in den Zulassungsstudien Unterschiede [5] [6] [7]. In den Erstlinienstudien PALOMA-1 und -2 konnte kein statistisch signifikanter OS-Vorteil durch Hinzunahme eines CDK4/6-Inhibitors zur ET demonstriert werden [18] [19]. In PALOMA-3 zeichnete sich ein klinisch relevanter, statistisch nicht signifikanter OS-Vorteil von 6,9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant versus Fulvestrant ab, der sich nach 73-monatigem Follow-up bestätigte [20] [21] ([Tab. 1]).

Tab. 1 Übersicht relevanter klinischer und Real-World-Studien mit Palbociclib.

mPFS, HR (95%-KI)	mOS, HR (95%-KI)	weitere Endpunkte	Bemerkungen	Ref.
1 L = Erstlinientherapie; ≥ 1 L = Erstlinientherapie oder höhere Therapielinie; 2 L+ = Zweitlinientherapie oder später; aBC = fortgeschrittenes Mammakarzinom; AE = unerwünschte Nebenwirkung; aHR = adjustierte HR; AI = Aromatase-Inhibitor; AT = Österreich; BRR = bestes radiologisches Ansprechen; CBR = klinische Nutzenrate; CDK4/6i = CDK4/6-Inhibitor; CR = Komplettremission; CT = Chemotherapie; D = Deutschland; DCR = Krankheitskontrollrate; DOR = Ansprechdauer; DQoL = Verschlechterung der Lebensqualität; eCRF = elektronischer Case Report Form; EP = Endpunkt; ESR1mut = mutiertes Östrogenrezeptor-1-Gen; ET = endokrine Therapie; EXE = Exemestan; FUL = Fulvestrant; GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormon; HR = Hazard Ratio; IA = Interimsanalyse; ITT = Intention-to-Treat-Population; J. = Jahre; KI = Konfidenzintervall; LET = Letrozol; mFU = medianes Follow-up; Mo. = Monate; Mono = Monotherapie; mOS = medianes Gesamtüberleben; mPFS = medianes progressionsfreies Überleben; n = Patientinnen- oder Patientenzahl gemäß Beschreibung Studie; mTTD = mediane Zeit bis zum Behandlungsversagen; n. b. = nicht berichtet; n. e. = nicht erreicht; NIS = nicht interventionelle Studie; ORR = objektive Ansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PAL = Palbociclib; Pat. = Patientinnen; PD = Krankheitsprogression; PFS = progressionsfreies Überleben; PK = pharmakokinetische Analysen; PR = partielle Remission; PSM = Propensity Score Matching; Prä-/peri-/postmenop. = prä-/peri-/postmenopausal; PRO = patientenberichteter Endpunkt; QoL = Lebensqualität; SAE = schwerwiegende Nebenwirkung; SD = stabile Erkrankung; sIPTW = stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting; TAM = Tamoxifen; TFI = therapiefreies Intervall; TFST = Zeit bis zur ersten Folgetherapie; TTC = Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie; TTF = Zeit bis zum Behandlungsversagen; TTP = Zeit bis zur Progression; TTR = Zeit bis zum Ansprechen; UK = United Kingdom; USA = United States of America; wtESR1 = Wildtyp-ESR1-Gen
RCT
PALOMA-1 (Phase II, n = 84/81) Wirksamkeit, Verträglichkeit; PAL+LET vs. LET in 1 L; postmenop. Frauen
20,2 vs. 10,2 Mo. HR 0,49 (0,32–0,75), p = 0,0004	37,5 vs. 34,5 Mo. HR 0,90 (0,623–1,294), p = 0,281	ORR, CBR, DOR, Sicherheit, Biomarker, PROs	Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie 26,7 vs. 17,7 Mo. (mFU: 67,7 Mo.)	[11] [18]
PALOMA-2 (Phase III, n = 444/222) Wirksamkeit, Verträglichkeit; PAL+LET vs. LET in 1 L; postmenop. Frauen
24,8 vs. 14,5 Mo. HR 0,58 (0,46–0,72), p < 0,001 Update: 27,6 vs. 14,5 Mo. HR 0,56 (0,46–0,69), p < 0,0001	53,9 vs. 51,2 Mo. HR 0,96 (0,78–1,18), p = 0,34	ORR, DOR, CBR, PROs, PK, Sicherheit, Biomarker	Pat. mit endokriner Resistenz eingeschlossen	[12] [19] [22]
PALOMA-3 (Phase III, n = 347/174) Wirksamkeit, Verträglichkeit; PAL+FUL vs. FUL in ≥ 1 L; prä-/postmenop. Frauen nach Progress/Rezidiv unter ET
9,5 vs. 4,6 Mo. HR 0,46 (0,36–0,59), p < 0,0001 Update: 11,2 vs. 4,6 Mo. HR 0,50 (0,40–0,62), p < 0,0001	Finale Analyse: 34,9 vs. 28,0 Mo. HR 0,81 (0,64–1,03), p = 0,09 Ad-hoc-Analyse: (mFU: 73,3 Mo.) 34,8 vs. 28,0 Mo. HR 0,81 (0,65–0,99)	ORR, DOR, CBR, Biomarker, Proteine, RNA-Expression, Sicherheit, PROs, PK	beliebige Anzahl endokriner Vorbehandlung und eine vorherige CT für aBC erlaubt. (vglw. stark vorbehandeltes Kollektiv)	[10] [20] [21]
PALOMA-4 (Phase III, n = 169/171) Wirksamkeit, Verträglichkeit; PAL+LET vs. LET in 1 L; postmenop. Frauen
21,5 vs. 13,9 Mo. HR 0,68 (0,53–0,87), p = 0,001	unreif/n. e.	ORR, CBR, DOR, PK, PROs, Sicherheit	asiatisches Kollektiv, medianes Alter: 54 J.	[23]
PARSIFAL/PARSIFAL-LONG (Phase II, n = 243/243) Überlegenheit, PAL+FUL vs. PAL+LET in 1 L; prä-/postmenop. Frauen
27,9 vs. 32,8 Mo. HR 1,13 (0,89–1,45), p = 0,321 PARSIFAL-LONG: 31,4 vs. 34,5 Mo. HR 1,00 (0,78–1,29), p = 0,985	3-Jahres-OS: 79,4% vs. 77,1% HR 1,00 (0,68–1,48), p = 0,986 PARSIFAL-LONG: 68,5 vs. 61,9 Mo. HR 0,94 (0,72–1,23), p = 0,635	ORR, DOR, CBR, TTP, TTR, Sicherheit	de novo metastasierte und/oder ET-sensitiv; europäische Studie (u. a. in D); PARSIFAL-LONG: verlängertes mFU: 59,7 Mo. mit 80,5% d. Pat. (n = 197/192) der PARSIFAL, prim. EP: erweitertes OS	[24] [25]
Young-PEARL (Phase II, n = 92/86) Wirksamkeit, Verträglichkeit, PAL+EXE+GnRH vs. Capecitabin in 1–3 L; prämenop. Frauen
20,1 vs. 14,4 Mo. HR 0,66 (0,44–0,99), p = 0,024	unreif/n. e.	OS, ORR, Toxizität, CBR, Biomarker, QoL	86% TAM-resistent; Stratifizierungsfaktor: CT für aBC und viszerale Metastasen	[26]
SONIA (Phase III, n = 524/526) Wirksamkeit, Verträglichkeit CDK4/6i in 1 L vs. 2 L: FUL-Mono nach PAL-AI vs. CDK4/6i nach AI-Mono; prä-/peri-/postmenop. Frauen
PFS1: 24,7 vs. 16,1 Mo., HR 0,59 (0,51–0,69) p < 0,0001 PFS2: 31,0 vs. 26,8 Mo., HR 0,87 (0,74–1,03) p = 0,10	45,9 vs. 53,7 Mo., HR 0,98 (0,80–1,20) p = 0,83	QoL; Kosteneffektivität, ORR, ≥ Grad 3 UEs, Biomarker	niederländische Sequenzstudie; 91% mit PAL behandelt; prim. EP: PFS2; mFU 37,3 Mo.; Vollpublikation steht aus	[27]
PEARL (Phase III, Kohorte 1 PAL+EXE n = 153/143, Kohorte 2 PAL+FUL n = 149/156) Wirksamkeit PAL+ET vs. Capecitabin in 1–4 L; postmenop. Frauen
Kohorte 2: 7,5 vs. 10,0 Mo. aHR 1,13 (0,85–1,50), p = 0,398; Kohorte 1+2, wtESR1: 8,0 vs. 10,6 Mo. aHR 1,11 (0,87–1,41) p = 0,404	Kohorte 2: 31,1 vs. 32,8 Mo. aHR 1,10 (0,81–1,50) p = 0,550; Kohorte 1+2, wtESR1: 37,2 vs. 34,8 Mo.; aHR 1,06 (0,81–1,37) p = 0,683	ORR, CBR, DOR, Sicherheit, PROs	Resistenz gegen AI (Rezidiv unter/innerhalb 12 Mo. nach adjuvantem AI oder Progress unter/innerhalb 1 Mo. nach AI beim aBC); OS ITT: 32,6 vs. 30,9 Mo., HR 1,00 (0,82–1,23) p = 0,995	[28] [29]
PATHWAY (Phase III, n = 91/93) Wirksamkeit, Verträglichkeit; PAL+TAM vs. TAM in 1 L und 2 L; prä-/peri-/postmenop. Frauen
24,4 vs. 11,1 Mo. HR 0,60 (0,43–0,85), p = 0,002	mOS n. e. HR 0,73 (0,44–1,21), p-Wert n. b.	ORR, CBR, DOR, PK, Sicherheit, PROs	asiatisches Kollektiv; adjuvantes TAM erlaubt, wenn TFI > 12 Mo.; OS noch unreif	[30]
PADA-1 (Phase III, n = 1017) Wirksamkeit früher Wechsel in 1 L von PAL+AI auf PAL+FUL bei steigendem Level an ESR1mut vs. Weiterführung PAL+AI
∆mPFS = 7,0 Mo. HR 0,54 (0,38–0,75) ∆mPFS2 = 15,4 Mo. HR 0,37 (0,24–0,56)	OS Daten unreif, mOS nicht berichtet/n. e.	≥ Grad 3 hämatologische AEs Gesamtpopulation, QoL, chemotherapiefreies Überleben, OS	Step 1: PAL + AI n = 1017, Step 2: 172 mit ESR1mut und ohne Tumorprogression, 1:1-Wechsel auf PAL+FUL vs. Weiterführung PAL+AI n = 88/84; Wechsel des endokrinen Partner AI zu FUL nach klinischem Progress zeigte limitierte Wirksamkeit (mPFS 3,5 Mo.)	[31] [32]
PreCycle (Phase IV, n = 499, ITT-PRO n = 271/141) Einfluss elektronische PRO-Erfassung auf die QoL; PAL+ET: CANKADO-aktiv vs. CANKADO-inform, 1 L und 2 L+
21,4 Mo. (19,4–23,7) vs. 18,7 Mo. (15,1–23,5)	n. e. vs. 42,6 Mo.	TTD der QoL, DQoL, kumulative Inzidenz SAEs	patientenfokussierte Studie; prim. EP mTTD der QoL (HR 0,70 (0,51–0,96), p = 0.03); mFU QoL: CANKADO-aktiv 20 Mo., CANKADO-inform 18 Mo.	[33] [34]
RWE
P-REALITY (retrospektiv, n = 772/658) Wirksamkeit PAL+LET vs. LET 1 L; post- und prämenop. Frauen
20,0 vs. 11,9 Mo. aHR 0,58 (0,49–0,69) p < 0,0001 hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	n. e. vs. 43,1 Mo. aHR 0,66 (0,53–0,82) p = 0,0002 hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	n. b.	Flatiron-Datenbank (USA), Adjustierung: keine, sIPTW und PSM. mFU nach sIPTW: 24,2 vs. 23,3 Mo; prim. EP: PFS; sek. EP: OS	[35]
P-REALITY X (retrospektiv, n = 1324/1564) Wirksamkeit PAL+AI vs. AI 1 L; postmenop. Frauen und Männer
19,3 vs. 13,9 Mo. aHR 0,70, (0,62–0,78) p < 0,0001 hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	49,1 vs. 43,2 Mo. aHR 0,76, (0,65–0,87) p < 0,0001 hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	n. b.	Flatiron-Datenbank (USA); Adjustierung: keine, sIPTW und PSM. mFU nach sIPTW: 23,9 vs. 24,5 Mo.; prim. EP: OS; sek. EP: PFS	[36]
SEER-Analyse (retrospektiv, n = 169/461) Wirksamkeit CDK4/6i+ET vs. ET 1 L; postmenop. Frauen ≥ 65 J., de novo mBC
n. b.	1 L: n. e. vs. 34,8 Mo. aHR 0,59 (0,42–0,82) hier gezeigt: adjustiert (Cox)	TTD, Adhärenz	SEER-Medicare Datenbank (USA), unadjustiert und nach multivariabler Cox-Regressionsanalyse (hier gezeigt). mFU: 30,0 vs. 24,0 Mo.; auch OS-Vorteil bei CDK4/6-Inhibitor in 2 L (s. [Tab. 4]); CDK4/6i+ET: ca. 90% PAL+ET	[37] [38]
MD-Anderson-Analyse (retrospektiv, n = 708/708 [1 L] und n = 380/380 [2 L]) Wirksamkeit PAL+ET vs. ET 1 L+2 L
1 L: 17,4 vs. 11,1 Mo. aHR 0,71 (0,60–0,84) p = 0,0001 2 L: 10,0 vs. 5,0 Mo. aHR 0,51 (0,41–0,64) p < 0,0001 hier gezeigt: adjustiert (PSM)	1 L: 44,3 vs. 40,2 Mo. aHR 1 (0,80–1,23) p = 1 2 L: 32,3 vs. 24,6 Mo. aHR 0,67 (0,52–0,87) p = 0,002 hier gezeigt: adjustiert (PSM)	n. b.	monozentrisch; 1 L PAL+AI vs. AI; 2 L PAL+FUL vs. FUL (1,3% vs. 61,3% mit 250 mg statt 500 mg FUL); Adjustierung: keine, PSM und sIPTW. mFU nach PSM: 1 L: 30 vs. 119 Mo., 2 L: 30 vs. 106 Mo.; 1 L: unterschiedliche OS-Trends bei PSM und sIPTW (HR 0,79 [0,67–0,93])	[39]
UK-Studie (retrospektiv, n = 276) Wirksamkeit, Sicherheit PAL+AI 1 L; Frauen ≥ 75 J.
12-Mo.-PFS: 75,9% 24-Mo.-PFS: 64,9%	12-Mo.-OS: 85,1% 24-Mo.-OS: 74,0%	Sicherheit, BRR, CBR, CR, PR, SD, PD	14 Zentren aus UK	[40]
IRIS (Europa) (retrospektiv, n = 982 (PAL+AI) und n = 741 (PAL+FUL) Behandlungsmuster, Wirksamkeit PAL+AI und PAL+FUL; post-/peri-/prämenop. Frauen
12-Mo.-PFS: PAL+AI: 88,1%; PAL+FUL: 79,8% 24-Mo.-PFS: PAL+AI: 63,9%; PAL+FUL: 48,0%	12-Mo.-OS: PAL+AI 97,3%; PAL+FUL 97,5% 24-Mo.-OS: PAL+AI: 90,1%; PAL+FUL 88,6%	CR, PR, SD, PD, ORR, CBR, OS-Rate, TTP	u. a. D.; PAL+AI: mFU 10,5 Mo., 925 1 L und 57 2 L+; PAL+FUL: mFU 8,0 Mo. 379 1 L, 362 2 L+; Analyse zu Pat. aus Europa, weitere Analysen zu z. B. USA [41] oder Kanada [42] vorhanden	[43]
MADELINE (prospektiv, n = 139) PRO PAL+ET in 1–3 L; Frauen ≥ 18 J.
n. b.	n. b.	QoL (SF12, CES-D-10), Schmerz- und Fatigue-Scores, Stimmungs-erhebung, Funktionsfähigkeit im Alltag; AEs	PAL+AI (n = 85)/PAL+FUL (n = 54); patientenfokussierte Studie; eCRF in Kombination mit PRO-Erhebung über mobile APP; u. a. PROs in Abhängigkeit einer Neutropenie	[44]
PERFORM (prospektive NIS, n (geplant) = 1900), n(IA2) = 624) Wirksamkeit von PAL+ET in 1 L; Frauen und Männer
6-Mo.-PFS: 85,6% (82,5–88,2%); 12-Mo.-PFS: 71,7% (67,1–75,7%); 18-Mo.-PFS: 60,8% (53,7–75,9%)	unreif/n. e.	PFS, PFS2, OS, ORR, DOR, DCR, TFST, TTC, PROs	NIS aus D, AT; IA2 mit FU ≥ 6 Mo.; Erfassung der PROs über den Progress hinaus	[45] [46]
PalomAGE (prospektiv, Kohorte A n = 400; Kohorte B n = 407) Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit PAL+AI/FUL, 1 L/≥ 1 L; Frauen ≥ 70 J.
Kohorte A: 28,1 Mo. Kohorte B: 11,6 Mo (mTTF)	unreif/n. e.	Abbruchraten, TTF, geriatrisches Assessment, QoL	Kohorte A: ET-sensitiv und 1 L; Kohorte B: ET-resistent und/oder ≥ 2 L; prim. EP: Abbruchrate nach 18 Mo. (Kohorte A, 41,9%) und 6 Mo. (Kohorte B, 28,8%); PFS n. b.	[47] [48] [49]

 

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Weitere Evidenz aus randomisierten Studien zu Palbociclib

Mit einem Fokus auf Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Lebensqualität haben die Studien PALOMA-1, -2 und -3 die Rationale für den Einsatz von Palbociclib beim HR+/HER2− mBC geliefert [10] [11] [12]. Dennoch sind einige Punkte unbeantwortet geblieben, und es haben sich zugleich neue Fragen ergeben, wie zum Beispiel die nach dem optimalen endokrinen Kombinationspartner für Palbociclib.

Geprüft wurde dies in der Phase-II-Studie PARSIFAL ([Tab. 2]). Es zeigten sich keine Unterschiede in Wirksamkeit und Nebenwirkungen zwischen den Kombinationspartnern Letrozol und Fulvestrant [24]. Die ergänzende Studie PARSIFAL-Long berichtete ein medianes OS von 65,4 Monaten (95%-KI [57–72,0]) in der kombinierten Analyse beider Behandlungsarme. Dieser Datenpunkt reiht sich schlüssig in das Gesamtbild der OS-Daten anderer CDK4/6-Inhibitor-Erstlinienstudien ein [50] [25] [51]. Inwieweit der frühe Wechsel des endokrinen Partners von Letrozol zu Fulvestrant bei Patientinnen mit HR+/HER2− mBC und steigender Mutationshäufigkeit im Östrogenrezeptor-1-Gen (ESR1) sinnvoll ist, untersuchte die Phase-III-Studie PADA-1 [52]. Nach einer AI-Therapie finden sich ESR1-Mutationen in ca. 40% der Fälle, wobei bestimmte Alterationen eine AI-Resistenz vermitteln [53] [54]. In PADA-1 wurde das PFS verdoppelt, wenn die Therapie von AI plus Palbociclib bei Neuauftreten von ESR1-Mutationen bereits vor einem nachweisbaren Progress in der Bildgebung auf Fulvestrant plus Palbociclib gewechselt wurde [31].

Tab. 2 Übersicht klinische Studien mit Fokus auf die endokrine Vorbehandlung.

Studie/klinische Fragestellung		ITT	ET-sensitiv	de novo mBC	ET-resistent	Bemerkungen	Ref.
		n (Anzahl), PFS und OS (HR [95%-KI])
1 L = Erstlinientherapie; ≥ 1 L = Erstlinientherapie oder höhere Therapielinie; aBC = fortgeschrittenes Mammakarzinom; AI = Aromatase-Inhibitor; Cape = Capecitabin; CDK4/6i = CDK4/6-Inhibitor; DFI = krankheitsfreies Intervall; eBC = früher Brustkrebs; ESR1mut = mutiertes Östrogenrezeptor-1-Gen; ET = endokrine Therapie; EXE = Exemestan; FUL = Fulvestrant; ggü. = gegenüber; GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormon; HR = Hazard Ratio; ITT = Intention-to-Treat-Population; J. = Jahr(e); KI = Konfidenzintervall; LET = Letrozol; mBC = metastasierter Brustkrebs; Mo. = Monate; mPFS = medianes progressionsfreies Überleben; mTTF = Zeit bis zum Behandlungsversagen; n = Patientenzahl gemäß Beschreibung Studie; n. b. = nicht berichtet; n. e. = nicht erreicht; OS = Gesamtüberleben; PAL = Palbociclib; PFS = progressionsfreies Überleben; prämenop. = prämenopausal; RCT = randomisierte kontrollierte Studie; RWE = Real-World-Evidenz; rwPFS = Real-world progressionsfreies Überleben; sIPTW = stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting; TAM = Tamoxifen
RCT
PALOMA-2 PAL+LET vs. LET, 1 L	n	444/222	178/93	167/81	99/48	Stratifizierungsfaktor DFI nach abgeschlossener (neo-)adjuvanter Therapie; ET-sensitiv: DFI > 12 Mo., ET-resistent: DFI ≤ 12 Mo.	[12] [19]
	PFS	0,58 (0,46–0,72)	0,52 (0,36–0,73)	0,67 (0,46–0,99)	0,50 (0,33–0,76)
	OS	0,96 (0,78–1,18)	0,73 (0,53–1,01)	1,19 (0,84–1,70)	1,02 (0,66–1,58)
PALOMA-3 PAL+FUL vs. FUL, ≥ 1 L	n	347/174	274/136	ausgeschlossen	73/38	Stratifizierungsfaktor vorherige endokrine Sensitivität; ET-sensitiv: dokumentierter klinischer Nutzen ≥ 1 ET für mBC oder adjuvante ET ≥ 24 Mo. vor Rezidiv	[10] [20]
	PFS	0,46 (0,36–0,59)	0,42 (0,32–0,56)	–	0,64 (0,39–1,07)
	OS	0,81 (0,64–1,03)	0,72 (0,55–0,94)	–	1,14 (0,71–1,84)
PALOMA-4 PAL+LET vs. LET, 1 L	n	169/171	80/85	34/32	55/54	Stratifizierungsfaktor krankheitsfreies Intervall nach abgeschlossener (neo-)adjuvanter Therapie (DFI); ET-sensitiv: DFI > 12 Mo., endokrin resistent: DFI ≤ 12 Mo.	[23]
	PFS	0,68 (0,53–0,87)	0,61 (0,42–0,88)	0,54 (0,30–0,96)	0,84 (0,56–1,28)
	OS	unreif	unreif	unreif	unreif
PARSIFAL PAL+FUL vs. PAL+LET, 1 L	n	243/243	141/147	102/96	ausgeschlossen	ET sensitiv: DFI > 12 Mo.; 3-Jahres-OS (ITT): 79,4% vs. 77,1%	[24] [25]
	PFS	1,13 (0,89–1,45)	1,14 (0,82–1,56)	1,13 (0,77–1,75)	–
	OS	1,0 (0,68–1,48)	n. b.	n. b.	–
Young PEARL PAL+EXE+GnRH vs. Cape, 1–3 L prämenop. Frauen	n	92/86	16/9	ausgeschlossen	76/77	Einschluss: Progress unter TAM; Ausschluss: vorherige AI-Therapie (eBC/aBC); ESR1mut bei Baseline mit 3,4% vglw. gering.; ET-sensitiv: TAM sensitiv (DFI > 12 Mo.); ET-resistent: TAM resistent (DFI ≤ 12 Mo.)	[26]
	PFS	0,66 (0,44–0,99)	n. b.	–	n. b.
	OS	n. b.	n. b.	–	n. b.
PEARL PAL+EXE/FUL vs. Cape, 1–4 L	n	302/299	226/226	ausgeschlossen	76/73	vorheriger Progress unter AI zu beliebigem Zeitpunkt; Stratifizierungsfaktor Sensitivität ggü. vorheriger ET; ESR1mut bei Baseline 27,7% vs. 30,1%. hier gezeigt: Kohorte 1 und 2 gepoolt	[28] [29]
	PFS	1,09 (0,90–1,31)	1,04 (0,83–1,29)	–	1,30 (0,90–1,88)
	OS	0,97 (0,79–1,19)	0,89 (0,70–1,13)	–	1,29 (0,88–1,90)
RWE
PALOMAGE PAL+AI/FUL, 1 L/≥ 1 L ≥ 70 Jahre	n	n. b.	362		378	ET-sensitiv: 1 L, de novo mBC (63%) o. DFI > 12 Mo. (Kohorte A); ET-resistent: DFI ≤ 12 Mo. und/oder ≥ 2 L (Kohorte B)	[47] [49]
	rwPFS	n. b.	mPFS: 28,1 Mo. (25,6–n. e.)		mTTF: 11,6 Mo. (10,0–13,0)
	OS	n. b.	n. b.		n. b.
P-REALITY X PAL+AI vs. AI, 1 L	n	1324/1564	551/601	541/464	191/429	hier gezeigt nach Adjustierung (sIPTW); DFI definiert als Zeit von Initialdiagnose bis zur Diagnose mBC; ET-sensitiv: DFI > 5 J.; ET-resistent: DFI > 1–5 J. (Subgruppe DFI < 1 J. (n = 44/66) nicht gezeigt)	[36]
	rwPFS	0,70 (0,62–0,78)	0,75 (0,63–0,90)	0,61 (0,51–0,72)	0,88 (0,66–1,19)
	OS	0,76 (0,65–0,87)	0,74 (0,59–0,93)	0,68 (0,55–0,84)	1,18 (0,86–1,61)
P-REALITY PAL+LET vs. LET, 1 L	n	772/658	308/269	321/254	123/111	Hier gezeigt nach Adjustierung (sIPTW); DFI definiert als Zeit von Initialdiagnose bis zur Diagnose mBC; ET-sensitiv: DFI > 5 J.; ET-resistent: DFI > 1–5 J. (Subgruppe DFI < 1 J. (n = 19/42) nicht gezeigt)	[35]
	rwPFS	0,58 (0,49–0,69)	0,58 (0,47–0,72)	0,57 (0,46–0,72)	0,61 (0,44–0,83)
	OS	0,66 (0,53–0,82)	0,78 (0,58–1,06)	0,56 (0,40–0,78)	0,69 (0,49–0,97)
SEER-Analyse CDK4/6i+ET vs. ET, 1 L ≥ 65 Jahre, de novo mBC	n	169/461	ausgeschlossen	169/461	ausgeschlossen	CDK4/6i+ET: ca. 90% PAL+ET; hier gezeigt nach multivariabler Cox-Regressionsanalyse; Daten zur 2 L, s. [Tab. 4]	[37] [38]
	rwPFS	n. b.	–	n. b.	–
	OS	0,59 (0,42–0,82)	–	0,59 (0,42–0,82)	–

Einen Vergleich von Palbociclib plus Exemestan oder Fulvestrant mit einer Chemotherapie mit Capecitabin bei postmenopausalen Patientinnen mit einem HR+/HER2− mBC, die mit einem AI vorbehandelt wurden, hat die offene Phase-III-Studie PEARL gezogen. Es ergab sich in beiden Armen ein vergleichbares medianes PFS sowie OS ([Tab. 2]) [28] [29]. In der offenen Phase-II-Studie Young-PEARL verlängerte Palbociclib plus Exemestan und einem Gonadotropin-Relasing-Hormon-(GnRH-)Analogon bei prämenopausalen Patientinnen gegenüber Capecitabin das PFS signifikant (p = 0,002) [26]. PEARL und Young-PEARL demonstrierten zudem eine bessere Verträglichkeit und Lebensqualität bei geringeren Therapieabbruchraten ([Tab. 3]) und unterstreichen die Anwendung der endokrin basierten Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor als Behandlungsstandard gegenüber dem Einsatz einer Chemotherapie [28] [29] [26] [55] [56].

Tab. 3 Übersicht Lebensqualität, Sicherheit und Verträglichkeit.

Dosisanpassung		Therapieabbrüche (AEs)	Lebensqualität – unter Therapie mit PAL und/oder vs. Vergleichstherapie	Nebenwirkungen Grad ≥ 3, ≥ 5% im PAL+ET Arm, außer anders angegeben	Bemerkungen	Ref.
1 L = Erstlinientherapie; ≥ 1 L = Erstlinientherapie oder höhere Therapielinie; 2 L+ = Zweitlinientherapie oder später; AE = Nebenwirkung; AI = Aromatase-Inhibitor; ALT = Alanin-Aminotransferase; Cape = Capecitabin; CCI = Charlson-Komorbiditätsindex; eCRF = elektronischer Case Report Form; ET = endokrine Therapie; EXE = Exemestan; FACT-B = Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast; FACT-G = Functional Assessment of Cancer Therapy – General; FU = Follow-up; FUL = Fulvestrant; GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormon; Gr. = Grad; gQoL = globale Lebensqualität; hämatolog. = hämatologisch; HR = Hazard Ratio; IA = Interimsanalyse; ILD = interstitielle Lungenerkrankung; ITT = Intention-to-Treat-Population; J. = Jahr(e); LET = Letrozol; mDI = mediane Dosisintensität; mDOT = mediane Behandlungsdauer; mFU = medianes Follow-up; Mo. = Monate; n = Patientinnen- und/oder Patientenzahl gemäß Beschreibung Studie; n. b. = nicht berichtet; n. e. = nicht erreicht; n. z. = nicht zutreffend; PAL = Palbociclib; prämenop. = prämenopausal; Pat. = Patienten; PRO = patientenberichteter Endpunkt; RCT = randomisierte kontrollierte Studie; RWE = Real-World-Evidenz; SAE = schwerwiegende Nebenwirkung; sig. = signifikant; TAM = Tamoxifen; TTD = Zeit bis zur Verschlechterung; QoL = Lebensqualität; überspr. = übersprungen
RCT
PALOMA-1 PAL+LET vs. LET, 1 L
Reduktion	40% vs. n. z.	13% vs. 2%	n. b.	Neutropenie (54%, febril 0%), Leukopenie (19%), Anämie (6%)	mFU 29,6 Mo.	[11]
Unterbrechung	33% vs. 4%
Zyklusverzögerung	45% vs. n. z.
mDI	94% vs. n. b
PALOMA-2 PAL+LET vs. LET, 1 L
Reduktion	36% vs. 1%	9,7% vs. 5,9%	FACT-B Erhalt der QoL; Progress (nein vs. ja): sig. verzögerte TTD d. QoL vs. LET: sig. Verbesserung b. Schmerz	Neutropenie (66,5%, febril 1,8%), Leukopenie (24,8%), Anämie (5,4%)	mFU (Sicherheit): 23 Mo.; Neutropenie Hauptgrund für Dosisreduktion	[12] [22] [57]
Unterbrechung	67% vs. 41%
mDI	93% vs. 100%
PALOMA-3 PAL+FUL vs. FUL, ≥ 1 L
Reduktion	34% vs. 2%	4% vs. 2%	EORTC QLQ-C30 und QLQ-BR23 Erhalt der QoL vs. FUL: sig. verzögerte TTD d. gQoL und Symptomskala Schmerz; sig. Verbesserung b. emotionaler Funktionalität, Schmerz, Übelkeit/Erbrechen	Neutropenie (65%, febril 1%), Leukopenie (28%)	mFU (Sicherheit): 8,9 Mo.; TTD: Analyse für globale QoL ad hoc und für Schmerzskala präspezifiziert	[10] [58]
Unterbrechung	54% vs. 6%
Zyklusverzögerung	36% vs. 2%
PALOMA-1, -2, -3 gepoolte Langzeitanalyse PAL+ET vs. ET, 1 L, ≥ 1 L
Dosisreduktion		11,1% vs. 5,3%	n. b.	PAL+ET (alle Grade): stabiles und konsistentes Sicherheitsprofil; kumulative Inzidenz hämatolog. AEs: Peak im 1. J.; ILD/Pneumonitis: 0,23%/0,46%; febrile Neutropenie: 1,4%; Überlappung Gr. 3/4 virale Infektion mit Gr. 3/4 Neutropenie 0,2%	Langzeitanalyse mit bis zu 5 J. FU	[59]
PAL+ET	42,2%/39,4%/41,7%
ET	n. z./1,8%/1,7%
PARSIFAL PAL+FUL vs. PAL+LET, 1 L
Reduktion	35,3% vs. 44,6%	5,4% vs. 2,1%	n. b.	PAL+FUL/PAL+LET: Neutropenie (66%/68,2%, febril 1,2%/0,4%), Leukopenie (7%/5,8%), Lungenembolie (5,0%/2,5%)	mFU 32 Mo.; Management Lungenembolie: v. a. mit niedrigmolekularem Heparin, 16,7% Dosisreduktion, 16,7% Therapieabbruch	[24] [25]
Zyklusverzögerung	49,0% vs. 50,8%
mDI (PAL)	91,7% vs. 90,0%
PATHWAY PAL+TAM vs. TAM, 1 L
n. b.		3,3% vs. 2,2%	n. b.	Neutropenie (89,0%, febril n. b.), Infektionen (6,6%), Anämie (6,6%), Thrombozytopenie (5,5%), erhöhte ALT (5,5%)	Sicherheitsprofil insgesamt konsistent zu bekanntem Profil von PAL+ET	[30]
PEARL PAL+EXE/FUL vs. Cape, 1–4 L
mDI		Kohorte 1: 5,3% vs. 18,2% Kohorte 2: 2,0% vs. 10,5%	EORTC QLQ-30, QLQ-BR23, EQ-5DSL Erhalt der QoL vs. Cape: sig. verzögerte TTD d. gQoL; sig. Verbesserung physische, kognitive und soziale Funktionsfähigkeit, Fatigue, Übelkeit/Erbrechen, Appetitverlust	PAL+EXE vs. PAL+FUL vs. Cape: Neutropenie (61,3%/58,4%/6,2%, febril 1,3%/0,7%/1.4%), Leukopenie (32,0%/34,2%/ 2,8%), Thrombozytopenie (6,0%/1,3%/1,3%), Hypoalbuminie (0,0%/6,0%/1,7%), Diarrhö (2,0%/1,3%/ 7,6%), Hand-Fuß-Syndrom (0,0%/0,0%/23,9%) und Fatigue (2,7%/1,3%/6,2%)	Kohorte 1: PAL+EXE vs. Cape Kohorte 2: PAL+FUL vs. Cape	[28] [29] [56]
Kohorte 1	95,2% vs. 82,6%
Kohorte 2	92,9% vs. 79,5%
YoungPEARL PAL+EXE+GnRH vs. Cape, 1–3 L prämenop.
Reduktion	48% vs. 48%	1,1% vs. 2,3%	EORTC QLQ-C30; Erhalt der QoL vs. Cape: sig. verbesserte TTD für physische Funktion, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö	Neutropenie (64%/16%, febril 3%/1%), Leukopenie (11%/0%), Hand-Fuß-Syndrom (0%/14%)	mFU (Sicherheit): 17 Mo.	[26] [55]
Unterbrechung (AEs)	96% vs. 76%
mDI	78% vs. 88%
PreCycle PAL+ET: CANKADO-aktiv vs. CANKADO-inform, 1 L, 2 L+
Reduktion	41,2% vs. 47,8%	n. b.	FACT-B CANKADO-aktiv vs. CANKADO-inform: sig. verzögerte TTD QoL (HR 0,70 (0,51–0,96), p = 0,03)	CANKADO-aktiv vs. CANKADO-inform: verringertes Risiko für SAEs (HR 0,67 (0,48–0,94) p = 0,04)	Patientenfokussierte Studie; prim. EP: TTD QoL; (FACT-G Rücklaufquote bei ≥ 80% bis Visite 30)	[33] [34]
Verzögerung	60,1% vs. 57,1%
Unterbrechung	37,1% vs. 42,2%
mDI (PAL)	96,7% vs. 93,9%
RWE
PalomAGE PAL+AI/FUL, 1 L/≥ 1 L; ≥ 70 Jahre
ITT		ITT: 5,8% Kohorte A: 6,5% Kohorte B: 5,3%	EORTC QLQ-C30 und -QLQ-ELD 14 Erhalt der QoL; Kohorte B: Reduktion der Symptomskala Schmerz	ITT: Neutropenie (32,3%, febril 1,1%); keine neuen Sicherheitssignale; alle AEs Grad ≥ 3, 1 L vs. 2 L vs. 2 L+: 33,7%, 37,3%, 52,9%; kein Einfluss d. Gebrechlichkeitsfaktoren	Kohorte A: ET-sensitiv und 1 L; Kohorte B: ET-resistent und/oder ≥ 2 L; mFU (Sicherheit) 6,7 Mo.; QoL-Erhebung: Baseline und 18 Mo. (Kohorte A), 3 Mo., 6 Mo. (Kohorte B)	[47] [48] [49]
≥ 1 Reduktion	23,4%
red. Startdosis	24%
(wahrscheinlicher bei ≥ 80 J., ECOG PS ≥ 2, G8 ≤ 14 oder CCI ≥ 4)
POLARIS PAL+ET, 1 L, 2 L+
n. b.		n. b.	EORTC QLQ-C30 Erhalt der QoL	Neutropenie (48,6%, febril 0,8%), mediane Zeit von 1. Dosis bis Neutropenie: 27–29 Tage	Sicherheit: mDOT 19,3 Mo. weitere AEs für das Gesamtkollektiv n. b.	[60] [61] [62]
UK-Studie PAL+AI, 1 L; 70 Jahre
Reduktion	50,7%	13%	n. b.	Neutropenie (46,4%, febril 2,2%); keine neuen Sicherheitssignale	Krankenhausaufenthalt wg. AEs (9,6%); kein Wirksamkeits-verlust bei Dosisreduktion und -verzögerung	[40]
red. Startdosis	11,6%
Dosisverzögerung	59,3%
IRIS (Europa) PAL+AI/PAL+FUL, ≥ 1 L
Reduktion:	15,6%	3,3%	n. b.	n. b.	mFU 10,5 Mo. (PAL+AI, n = 982) und 8,0 Mo. (PAL+FUL, n = 741); hier gezeigt: gepooltes Kollektiv	[43]
red. Startdosis	7,8%
häufigste Gründe: vermeiden von AEs, Alter
MADELINE PAL+ET; 1–3 L
PAL+AI/PAL+FUL		n. b.	allg. Gesundheitsstatus: (SF-12) stabil; Inzidenz Depression (CES-D-10), Schmerz- und Fatigue-Scores: stabil (niedrig); PRO QoL, physischer und mentaler Gesundheitszustand: Erhalt (v. a. gut–exzellent); Ergebnisse unabhängig von Neutropenie. Weiteres: s. Bemerkungen	SAEs: 9% Neutropenie: Gr. 3/4 (26%), alle Grade (45%, febril 2%); Ereignisse/Pat.: 1 (20%), 2 (11%), 3 (14%)	Patientinnen-fokussierte Studie; eCRF in Kombination mit PRO-Erhebung über mobile App; unter Therapie kein neg. Einfluss auf soziales u. Familienleben, physische Aktivität, Energie, Produktivität	[44]
Anpassung wg. Neutropenie	7%/17%
Unterbrechung wg. Neutropenie	15%/17%
PERFORM PAL+ET, 1 L
Reduktion	35,6%	3,3%	n. b.	n. b.	Daten aus IA2	[46]
Unterbrechung	26,9%
Zyklusverzögerung	42,9%
Zyklus überspr.	9,3%

In der Phase-III-Studie SONIA wurde untersucht, ob der optimale Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren beim HR+/HER2− mBC in der ersten oder zweiten Therapielinie liegt [27]. Die Teilnehmenden (prä- und postmenopausal) erhielten in der ersten und zweiten Therapielinie entweder einen nicht steroidalen AI (NSAI) plus CDK4/6-Inhibitor gefolgt von Fulvestrant oder einen NSAI gefolgt von Fulvestrant plus einen CDK4/6-Inhibitor (im Falle der Prämenopause zusätzlich GnRH-Analogon). Das PFS in der Erstlinie war mit einer HR von 0,59 signifikant besser (p < 0,0001), wenn ein CDK4/6-Inhibitor eingesetzt wurde. Mit einem nicht signifikanten Unterschied von 5,2 Monaten (p = 0,10) im PFS2 zugunsten des CDK4/6-Inhibitor-Einsatzes in der Erstlinie wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht, und auch im OS ergab sich kein Unterschied (p = 0,83) [27] [63].

Weitere RCTs mit Palbociclib untersuchen zum Beispiel die Kombination alternativer endokriner Partner (PATHWAY mit Tamoxifen), spezielle Kollektive (asiatische Patientinnen in PALOMA-4) oder den Einsatz einer unterstützenden eHealth APP (PreCycle) ([Tab. 1]). Andere klinisch relevante Fragen werden mit Daten aus der Routineversorgung (Real-World-Evidenz [RWE]) beantwortet und in der Folge beleuchtet.

 

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Real-World-Evidenz zu Palbociclib als wichtige Ergänzung zu RCTs – Chancen und Limitationen

Randomisierte klinische Studien sind der Goldstandard für die Generierung klinischer Evidenz und für eine Zulassung [64] [65] [66]. Da Ergebnisse aus RCTs an selektierten Studienpopulationen mit Ausschluss gewisser Patientinnen- und Patientenkollektive sowie unter hochgradig kontrollierten Studienbedingungen gewonnen werden, kann ihre Übertragbarkeit auf die Routineversorgung in einigen Patientinnen- und Patientengruppen limitiert sein [67]. Zu diesen Limitationen zählt auch, dass Endpunkte wie Effektivität, Sicherheit und der von den Patientinnen und Patienten berichtete funktionelle Zustand, Gesundheitszustand sowie die Lebensqualität (Patient Reported Outcome = PRO) in RCTs meist nur bis zum Progress der Erkrankung beobachtet werden [68] [69].

Real-World-Daten (RWD) sind Gesundheitsdaten, die im klinischen Alltag und außerhalb von interventionellen klinischen Studien erhoben werden oder wurden [67]. Sie umfassen besondere Patientinnen-/Patientengruppen, die in Zulassungsstudien in der Regel wenig oder gar nicht abgebildet sind, wie zum Beispiel ältere oder komorbide Betroffene oder Männer mit Brustkrebs [64] [70] [71] [72]. Ihr Vorteil ist, dass sie eine hohe externe Validität aufweisen [73]. Ein Therapieeffekt im Hinblick auf die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit lässt sich also in einer im Vergleich zu RCTs breiteren Population zeigen, welche die Therapierealität besser abbildet [64]. Eine wichtige Limitation in der Erhebung von RWD ist, dass die selektive Behandlungswahl sowie die fehlende statistische Kontrolle im Praxiseinsatz zu Verzerrungen (Bias) führen kann [64] [74]. Ein unkontrolliertes Studiendesign, Dokumentationslücken oder -fehler sowie weitere unbekannte Störfaktoren können theoretisch weniger robuste Ergebnissen liefern. Ob es sich bei der beobachteten Wirkung einer bestimmten Behandlung um eine Kausalität (Ursache-Wirkung-Zusammenhang) oder eine Korrelation handelt, kann schwer unterscheidbar sein [64] [75] [76]. Es wird jedoch häufig versucht, mit statistischen Methoden die Therapiegruppen vergleichbarer zu machen und damit den Bias zu minimieren [36] [76] [77].

Durch die Auswertung akkumulierter RWD lässt sich Real World Evidence (RWE) ableiten. Diese kann die Realität der klinischen Betreuung abbilden und praxisrelevante Fragen zu Sicherheitssignalen, Therapieadhärenz oder -sequenz beantworten. RWE kann die in zulassungsrelevanten RCTs gewonnenen Daten sinnvoll ergänzen und erweitern [64] [65] [67] [77].

Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher auch Erkenntnisse zur endokrin basierten Therapie mit Palbociclib beim HR+/HER2− mBC aus verschiedenen Real-World-Studien herangezogen. Dabei wurden qualitativ hochwertige Analysen präferiert, die sich robuster, anerkannter statistischer Methoden bedienen und klinisch relevante, bis dahin unbeantwortete Fragestellungen adressieren. Hierzu zählen einarmige Studien wie zum Beispiel die aktuell in Deutschland und Österreich laufende prospektive nicht interventionelle Studie (NIS) PERFORM, aber auch komparative Ansätze, welche die Wirksamkeit von Palbociclib plus ET versus ET allein untersuchen [35] [45] [46]. Es wurden große retrospektive Vergleichsanalysen, basierend auf Daten aus der Flatiron-Datenbank (P-REALITY und P-REALITY X), der SEER-Medicare-Datenbank oder dem Register des MD Anderson Cancer Centers betrachtet ([Tab. 1]) [36] [37] [39]. Diese retrospektiven Studien wenden anerkannte statistische Methoden an, um die beiden Therapiegruppen hinsichtlich wichtiger Patientinnen- und Patientencharakteristika anzugleichen und damit eine bessere Vergleichbarkeit zu erzielen. Während die SEER-Analyse sich auf ältere Patientinnen fokussiert und mittels multivariabler Cox Regression Ungleichgewichte bei den Ausgangsmerkmalen kontrolliert, betrachten die anderen Studien ein breites und heterogenes Patientinnen- und Patientenkollektiv. Dabei erfolgte die Adjustierung durch stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting (sIPTW) und Propensity Score Matching (PSM) [35] [36] [37] [39]. Die multizentrischen Studien P-REALITY und P-REALITY X analysieren Daten von 1430 prä- und postmenopausalen Frauen, die Letrozol alleine oder in Kombination mit Palbociclib erhalten haben bzw. von 2888 postmenopausalen Frauen und Männern, die mit einem AI alleine im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Palbociclib behandelt wurden [35] [36]. Beide Studien zeigen für Palbociclib plus ET einen deutlichen signifikanten PFS- und OS-Vorteil vor und nach Adjustierung (primäre Analyse durch sIPTW; Sensitivitätsanalyse durch PSM). Die monozentrische Studie des MD Anderson Cancer Centers in Houston zeigte in der Erstlinie ein heterogenes Bild mit ebenfalls einem signifikanten PFS-Vorteil für Palbociclib plus AI versus AI allein unabhängig von der Adjustierung (primäre Analyse: PSM; Sensitivitätsanalyse: IPTW) und einem signifikanten OS nach sIPTW, nicht jedoch nach PSM. In der Zweitlinie zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant versus Fulvestrant allein ein signifikant verbessertes OS und PFS ([Tab. 1]) [39].

Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, die umfangreiche Evidenz zu Palbociclib aus randomisierten klinischen Studien und der Versorgungsrealität in definierten Kohorten und unter klinischen Gesichtspunkten wie Sicherheit, Verträglichkeit, Lebensqualität und Wirksamkeit mit Blick auf spezifische Fragestellungen zusammenzuführen und dies in der Gesamtschau zu diskutieren.

 

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Endokrine Vorbehandlung

In den ABC5-Konsensus-Empfehlungen wird zwischen primärer und sekundärer Resistenz unterschieden [78]. Daraus leiten sich aktuell nur bedingt therapeutische Handlungswege ab. Da die endokrine Resistenz im Vergleich zur endokrinen Sensitivität mit einem verkürzten PFS und einer schlechteren Prognose assoziiert ist, ist der Therapeutical Need weiterhin hoch [79] [80]. Aus diesem Grund werden im Folgenden die Daten bei endokrin sensitiver und endokrin resistenter Erkrankung getrennt betrachtet ([Tab. 2]).

Endokrine Sensitivität und De-novo-Metastasierung

Gemäß ABC5-Konsensus wird endokrine Sensitivität wie folgt definiert: Auftreten eines Rezidivs > 12 Monate nach Abschluss adjuvanter endokriner Therapie bzw. > 6 Monate nach Beginn endokriner Erstlinien-mBC-Therapie [78]. Man erhofft sich bei endokrin sensitiven Tumoren oder De-novo-Metastasierung ein gutes Ansprechen auf eine endokrin basierte Therapie. Auch wenn etwa 10% aller neu diagnostizierten HR+/HER2− metastasierten Mammakarzinome eine intrinsische (de novo) Resistenz aufweisen, werden diese beiden Gruppen daher hier gemeinsam betrachtet [81].

RCTs

In der Erstlinientherapie postmenopausaler Patientinnen mit HR+/HER2− mBC zeigte die Kombination Palbociclib und Letrozol einen statistisch signifikanten Vorteil im PFS (PALOMA-2, p < 0,001) gegenüber Letrozol [12]. Dieser Vorteil war in allen untersuchten Subgruppen, auch bei De-novo-Metastasierung und endokriner Sensitivität, zu beobachten. Beim De-novo-mBC zeichnete sich kein Unterschied im OS ab. Dagegen wurde bei endokriner Sensitivität eine numerische Verbesserung im medianen OS von 47,4 Monate im Placebo/Letrozol-Arm auf 66,3 Monate im Palbociclib/Letrozol-Arm beobachtet (HR 0,73; 95%-KI [0,53–1,01]) [12] [19] [82]. Diese Beobachtung wurde durch die präspezifizierte gepoolte OS-Analyse von Patientinnen mit endokrin sensitiven Tumoren aus PALOMA-1 und -2 bestätigt (HR 0,74; 95%-KI [0,55–0,98]) [82]. Zudem bestätigte die Phase-III-Studie PALOMA-4 die Ergebnisse zum PFS in einem rein asiatischen, postmenopausalen Kollektiv [23].

In der PALOMA-3-Studie wurden prä- und postmenopausale Patientinnen nach Versagen einer ET behandelt. Im fortgeschrittenen Stadium waren eine vorherige Chemotherapie und eine beliebige Anzahl endokriner Therapien erlaubt. Damit umfasst PALOMA-3 unter den CDK4/6-Inhibitor-Zulassungstudien das am stärksten vortherapierte Studienkollektiv. Endokrine Sensitivität bzw. Resistenz waren auch hier Stratifizierungsfaktoren. Die Kombination aus Palbociclib und Fulvestrant erzielte bei Patientinnen mit endokrin sensitiven Tumoren einen statistisch signifikanten Vorteil im PFS gegenüber Fulvestrant allein [10]. Das mediane OS im Palbociclib/Fulvestrant-Arm betrug im Vergleich zum Placebo/Fulvestrant-Arm 39,7 und 29,7 Monate (HR 0,72; 95%-KI [0,55–0,94]) [20].

In der Phase-II-Studie PARSIFAL erhielten 486 Patientinnen mit endokrin sensitivem oder naivem mBC in der Erstlinie Palbociclib plus Fulvestrant oder Palbociclib plus Letrozol. Der primäre Endpunkt PFS lag unter Palbociclib/Letrozol im Median bei 32,8 Monaten gegenüber 27,9 Monaten unter Palbociclib/Fulvestrant (HR 1,13; 95%-KI [0,89–1,45]; p = 0,321). Mit Hazard Ratios von 1,14 bzw. 1,13 unterschied sich das Ergebnis für das PFS bei endokrin sensitiven und de novo metastasierten Tumoren nicht von dem der Gesamtgruppe. Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 77,1% versus 79,4% [24]. Die Follow-up-Studie PARSIFAL-Long mit 389 Patientinnen aus PARSIFAL lieferte Ergebnisse mit einer verlängerten medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 5 Jahren [25]. Das mediane OS bewegte sich mit 61,9 Monaten im Palbociclib/Letrozol- und 68,5 Monaten im Palbociclib/Fulvestrant-Arm (HR 0,94; 95%-KI [0,72–1,23]; p = 0,635) in einer ähnlichen Größenordnung wie in anderen CDK4/6-Inhibitor-Studien beobachtet [25] [50] [51].

Auch in der Phase-III-Studie PEARL war die endokrine Sensitivität bzw. Resistenz ein Stratifizierungsfaktor. Die Palbociclib-Kombinationstherapie zeigte bei Patientinnen mit vorliegender endokriner Sensitivität, die im Krankheitsverlauf einen Progress unter AI erlitten hatten, ein ähnliches PFS wie die orale Chemotherapie. Für das OS zeichnete sich ein Trend zugunsten der endokrinen Kombinationstherapie ab (HR 0,89; 95%-KI [0,70–1,13]) [28].

 

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RWD

Ergänzend zu den Daten aus RCTs liegt eine breite Evidenz aus der Versorgungsforschung vor ([Tab. 2]).

In einer retrospektiven Auswertung der SEER-Medicare-Datenbank wurden Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren und mit HR+/HER2− de novo mBC analysiert [37]. In der Erstlinientherapie erbrachte die Hinzunahme eines CDK4/6-Inhibitors (etwa 90% Palbociclib [38]) zu einer ET einen statistisch signifikanten OS-Vorteil (p < 0,0001). Dieser blieb auch nach Adjustierung wichtiger Faktoren durch eine Cox-Regressionsanalyse erhalten (HR 0,59; 95%-KI [0,42–0,82]) [37].

Die P-REALITY X betrachtet retrospektiv ein großes Erstlinienkollektiv aus 2888 postmenopausalen Frauen und Männern. Es zeigte sich sowohl vor als auch nach Adjustierung mittels sIPTW und PSM gegenüber AI allein ein statistisch signifikanter OS-Vorteil (primärer Endpunkt) für Palbociclib plus AI bei De-novo-Metastasierung und auch bei endokrin sensitiven Tumoren (hier definiert als Zeit von Initialdiagnose bis zur Diagnose der Metastasierung von mehr als 5 Jahren) [36]. Auch im sekundären Endpunkt rwPFS profitierten diese Subgruppen von der endokrinen Kombination [36]. Ähnliches zeigte die retrospektive Erstlinienstudie P-REALITY mit prä- und postmenopausalen Patientinnen: Bei endokrin sensitivem oder De-novo-mBC war die Hinzunahme von Palbociclib zu Letrozol mit einem vergleichbaren Vorteil im rwPFS (primärer Endpunkt) und OS (sekundärer Endpunkt) assoziiert (unadjustiert und nach sIPTW und PSM) [35]. Eine retrospektive Auswertung von dänischen Patientendaten zeigte ein mOS von 56,9 Monaten (95%-KI [52,5–NA]) für die Erstlinienbehandlung mit Palbociclib plus AI bei vorliegender endokriner Sensitivität [83].

Patientinnen im Alter von ≥ 70 Jahren und mit endokrin sensitiven Tumoren bzw. De-novo-Metastasierung wurden in der Kohorte A der französischen Real-World-Studie PalomAGE betrachtet. Ein medianes PFS von 28,1 Monaten bestätigt die Ergebnisse aus RCTs und RWE auch für ältere Patientinnen [49].

 

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Endokrine Resistenz

Bis zu 50% der Betroffenen mit HR+/HER2− mBC sprechen bereits initial nicht auf eine ET an oder entwickeln im Behandlungsverlauf eine Resistenz [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90]. Die Datenlage zum Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren bei endokriner Resistenz (Rezidiv ≤ 12 Monate nach Abschluss adjuvanter endokriner Therapie, bzw. ≤ 6 Monate nach Beginn endokriner Erstlinien-mBC-Therapie) ist dennoch vergleichsweise limitiert. Entsprechende Patientinnen und Patienten sind in RCTs häufig ausgeschlossen oder unterrepräsentiert. Zudem folgen klinische Studien nicht immer den Festlegungen und Definitionen der Konsensus-Leitlinie.

RCTs

In den Phase-III-Studien PALOMA-2, -3 und -4 war die endokrine Resistenz bzw. Sensitivität Stratifizierungsfaktor und folglich der Einschluss von Patientinnen mit endokrin resistenten Tumoren zugelassen [10] [12] [23]. Das am stärksten endokrin vorbehandelte Kollektiv betrachtete die PALOMA-3, wobei 54% der Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, mindestens 2 endokrine Vortherapien erhielten. Bei den 111 Patientinnen mit endokrin resistenten Tumoren konnte ein nicht signifikanter Vorteil im PFS durch Hinzunahme von Palbociclib zu Fulvestrant gezeigt werden (HR 0,64; 95%-KI [0,39–1,07]) [10]. Dieser übertrug sich allerdings nicht in einen nachweisbaren OS-Vorteil (HR 1,14; 95%-KI [0,71–1,84]) [20].

In der Erstlinienstudie PALOMA-2 wiesen ca. 22% der Patientinnen endokrin resistente Tumoren auf. Für diese Subgruppe erbrachte die endokrine Kombination im Vergleich zur alleinigen ET einen statistisch signifikanten Vorteil im PFS (HR 0,50; 95%-KI [0,33–0,76]) [12], jedoch nicht im OS (HR 1,02; 95%-KI [0,66–1,58]) [19]. Dagegen hatten in der PALOMA-4-Studie Patientinnen mit endokrin resistenten Tumoren keinen signifikanten PFS-Vorteil durch die Hinzunahme von Palbociclib zu Letrozol (HR 0,84; 95%-KI [0,56–1,28]) [23].

Sensitivität gegenüber einer vorherigen ET war auch in der PEARL-Studie Stratifizierungsfaktor. Ebenso wie in der Gesamtgruppe ergab sich auch bei den Patientinnen mit vorliegender endokriner Resistenz kein Unterschied beim PFS oder OS zugunsten einer Therapiemodalität [28] [29]. Diese Beobachtungen hat die Studie YoungPEARL in einem zum größten Teil Tamoxifen-resistenten Kollektiv (Palbociclib plus ET: 83%; Capecitabin: 90%) bestätigt [26].

 

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RWD

Die beiden retrospektiven Studien P-REALITY und P-REALITY X betrachteten 234 bzw. 620 Betroffene, bei denen die fortgeschrittene Erkrankung 1 bis 5 Jahren nach Initialdiagnose diagnostiziert wurde [35] [36]. Die Subgruppe, bei der binnen eines Jahres eine Metastasierung diagnostiziert wurde, werden wegen geringen Stichprobenumfangs hier nicht betrachtet. In der P-REALITY-Studie konnte ein statistisch signifikanter Vorteil im rwPFS und OS zugunsten der mit Palbociclib und Letrozol behandelten Subpopulation beobachtet werden (nach sIPTW und PSM) [35]. Dieses Ergebnis konnte in der P-REALITY X nicht bestätigt werden. Für das rwPFS, nicht jedoch das OS, zeichnete sich ein numerischer Trend zugunsten der Kombination aus Palbociclib und AI ab [36].

In der Kohorte B der PalomAGE wurden Patientinnen im Alter von ≥ 70 Jahren mit endokriner Resistenz und/oder vorangegangener Therapie im fortgeschrittenen Stadium betrachtet, die Palbociclib plus ET erhielten. Die mediane Zeit bis zum Behandlungsversagen lag bei 11,6 Monaten [47].

 

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Sicherheit, Verträglichkeit und Lebensqualität

Wie eine Auswertung des PRAEGNANT-Registers gezeigt hat, erhielten in den Jahren 2018 bis 2022 etwa 75% der Patientinnen und Patienten mit HR+/HER2− mBC eine endokrin basierte Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor. Eine endokrine Monotherapie (10%) oder Chemotherapie (15%) kamen deutlich seltener zum Einsatz [8]. Die Daten spiegeln wider, dass in dieser Behandlungssituation heute neben der Effektivität und Sicherheit auch der Erhalt der Lebensqualität unter einer Therapie von zentraler Bedeutung sind ([Tab. 3]).

Sicherheitsprofil und Verträglichkeit

RCTs

Für Palbociclib zeigte sich in den zulassungsrelevanten RCTs PALOMA-1, -2 und -3 ein konsistentes und zugleich gut handhabbares Sicherheitsprofil ([Tab. 3]) [10] [11] [12]. Dieses bestätigte sich in einer gepoolten 5-Jahres-Langzeitanalyse dieser 3 Studien mit 872 Patientinnen [5] [59].

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) aller Schweregrade waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Diarrhö, Alopezie und Thrombozytopenie. Die häufigsten (≥ 2%) Nebenwirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3 waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase-(AST-)Werte, Fatigue und erhöhte Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werte [5]. Obwohl Neutropenien Grad 3/4 in PALOMA-2 und -3 im Palbociclib-Arm häufiger als im Kontrollarm auftraten (ca. 65% vs. ca. 1%), war die Rate febriler Neutropenien mit < 2% generell niedrig und das gleichzeitige Auftreten viraler Infektionen gering (0,2%) [59]. Nebenwirkungs-bedingte Behandlungsabbrüche waren unter Palbociclib plus ET bei 4–13% der Patientinnen und Patienten (PALOMA-1, -2 und -3) erforderlich [10] [11] [12].

Zwei klinische Studien gaben Aufschluss über die Sicherheit und Verträglichkeit von Palbociclib im Vergleich zur oralen Chemotherapie. In der PEARL-Studie wurde Palbociclib plus ET bei vergleichbarer Wirksamkeit besser vertragen als Capecitabin, bei zugleich geringerer Therapieabbruchrate. Während unter Palbociclib plus ET bei Nebenwirkungen Grad ≥ 3 hämatologische Nebenwirkungen herausstachen (Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie), traten unter Capecitabin häufiger Symptome wie Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhö oder Fatigue auf, welche die Lebensqualität direkt beeinflussen [28]. In die gleiche Richtung deuten die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen aller Grade in der Young-PEARL-Studie [55].

In der PALOMA-2-Studie wurde der Effekt von Palbociclib auf das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) bei 77 Patientinnen überprüft. In der empfohlenen Dosis von 125 mg pro Tag (3/1-Schema) führte Palbociclib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls [5] [91]. Gemäß der Fachinformation liegen keine Warnhinweise für eine Palbociclib-ET-Kombinationstherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit QTc-Intervall verlängernden Arzneimitteln vor. So wurde in der asiatischen Phase-III-Studie PATHWAY die Wirksamkeit und Sicherheit für Palbociclib auch in Kombination mit Tamoxifen versus Tamoxifen allein bestätigt [30].

 

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RWD

Die klinische Relevanz dieser Daten unterstreicht die italienisch-deutsche, prospektive NIS MARIA. Bei Studieneinschluss hatten mehr als die Hälfte der Frauen mit HR+/HER2− mBC ≥ 1 Begleitmedikation oder Komorbidität, die das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder einer Torsade-de-Pointes-Tachykardie erhöhen könnte [92].

Weitere RWD bestätigen die Sicherheit und Verträglichkeit von Palbociclib in der Versorgungsrealität ([Tab. 3]). In verschiedenen Studien und übereinstimmend mit RCTs zeigte sich, dass das Therapiemanagement überwiegend über Dosismodifikationen erfolgte. Die Therapieabbruchrate war auch in der Versorgungsrealität gering (3,3%–13%) [40] [43] [44] [46] [48]. Einen wichtigen Beitrag leistet die prospektive NIS PalomAGE mit Frauen ≥ 70 Jahren mit HR+/HER2− mBC [48]. Trotz eines medianen Alters von 78 Jahren zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale und erwies sich die Therapieabbruchrate nach 6 Monaten als vergleichbar mit der aus den RCTs [47].

Das in RCTs und RWD konsistente Sicherheitsprofil spiegelt sich auch darin wider, dass nach der Zulassung von Palbociclib nur wenige neue Nebenwirkungen in die Fachinformation aufgenommen wurden, darunter interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis) (Grad 3/4: 0,1% = selten), kutaner Lupus erythematodes (Grad 3/4: 0,0% = sehr selten) und venöse Thromboembolien (Grad 3: 1,3% = häufig; Grad 4: 0,8% = gelegentlich) [5]. Als einzige routinemäßige Monitoring-Anforderung wird die monatliche Kontrolle des großen Blutbildes aufgelistet. Weitere Warnhinweise weisen beispielsweise darauf hin, dass die Patientinnen und Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion, ILD/Pneumonitis und von venösen Thromboembolien überwacht werden sollten [5].

 

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Lebensqualität

RCTs

Lebensqualitätsdaten aus RCTs liegen u. a. aus PALOMA-2 und -3 vor ([Tab. 3]). In PALOMA-2 blieb die Lebensqualität unter der Therapie mit Palbociclib plus Letrozol erhalten, und es ergaben sich gegenüber Letrozol allein keine Unterschiede [22] [57]. Im Behandlungsverlauf wurde zudem unter endokriner Kombination eine signifikante Verbesserung körperlicher Schmerzen registriert (p = 0,018) [57]. Bei Patientinnen ohne Progress kam es im Vergleich zu denjenigen mit Progress zu einer signifikant verzögerten Verschlechterung der Lebensqualität (HR 0,53; p < 0,001) [57].

Eine signifikant längere Zeit bis zur Verschlechterung der globalen Lebensqualität konnte in PALOMA-3 unter Palbociclib plus Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein belegt werden (p = 0,031), ebenso eine signifikante Verbesserung der Schmerzwerte gegenüber dem Ausgangswert (p = 0,001) [58]. In den anderen Funktionsdomänen sowie Brust- oder Armsymptomen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen [58].

Ergänzend haben die Studien Young-PEARL und PEARL gezeigt, dass die Palbociclib-Kombinationstherapie gegenüber der Chemotherapie Capecitabin klare Vorteile bei der Lebensqualität aufweist [26] [55].

 

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RWD

Mehrere prospektive Versorgungsstudien haben Evidenz zur Lebensqualität unter einer Palbociclib-Kombinationstherapie geliefert [44] [47] [49] [60]. POLARIS bestätigte, dass die Lebensqualität unter Palbociclib über alle erhobenen Symptom- und Funktionsskalen hinweg, darunter kognitive, emotionale, physische und soziale Parameter, auch während der Routineversorgung erhalten bleibt [60].

MADELINE hat gezeigt, dass der physische und mentale Gesundheitszustand sowie die selbstberichtete Lebensqualität der Patientinnen im Verlauf von 6 Monaten der endokrin basierten Therapie mit Palbociclib konstant blieb. Zudem zeichnete sich kein negativer Einfluss der Therapie auf das soziale und Familienleben sowie auf die physische Aktivität, Energie, Ausdauer oder Produktivität der Patientinnen ab. 75–90% gaben keine oder lediglich moderate Beeinträchtigungen an. Die Ergebnisse waren unabhängig von dem Auftreten einer Neutropenie [44]. Die Studie PalomAGE bestätigte und erweiterte die Erkenntnisse aus PALOMA-2 und -3 für ältere Patientinnen (≥ 70 Jahre) (s. a. Abschnitt ältere Patientinnen und Patienten unten) [47] [49].

 

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Ausblick: unterstützende Maßnahmen zum Therapiemanagement

Zunehmend sind für onkologische Patientinnen und Patienten eHealth-Applikationen (App) für das Smartphone verfügbar. Diese erfragen beispielsweise den aktuellen Gesundheitszustand und Symptome mit dem Ziel, die Lebensqualität zu verbessern.

Die randomisierten Phase-IV-Studie PreCycle untersuchte die Auswirkungen der interaktiven, autonomen eHealth-App CANKADO PRO-React auf die Lebensqualität von Patientinnen mit HR+/HER2− mBC während einer endokrin basierten Therapie mit Palbociclib [33]. Bei Patientinnen, im CANKADO-aktiv-Arm, wurde gegenüber jenen, die lediglich Zugriff auf basale Funktionen der App hatten (CANKADO-inform), die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (TTD QoL, primärer Endpunkt) signifikant verlängert (HR 0,70; 95%-KI [0,51–0,96]; p = 0,03) [34]. Patientinnen im CANKADO-aktiven Arm hatten eine günstige HR von 0,67 (95%-KI [0,46–0,97]; p = 0,04) für die Zeit bis zur ersten schwerwiegenden Nebenwirkung (Serious Adverse Event – SAE) und eine deutlich verringerte Wahrscheinlichkeit insgesamt, eine SAE zu erleiden als Patientinnen im Inform-Arm [93]. PFS und OS unterschieden sich in beiden Behandlungsarmen nicht signifikant [33]. PreCycle ist damit die erste randomisierte Multicenterstudie beim Mammakarzinom, die einen signifikanten klinischen Nutzen einer interaktiven autonomen eHealth-App für mBC-Patientinnen unter oraler Tumortherapie demonstrieren konnte.

 

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Besondere Patientenpopulationen

RCTs sind für kausale Schlussfolgerungen zu therapeutischen Interventionen unverzichtbar. In der Routineversorgung werden aber auch viele Patientinnen und Patienten behandelt werden, die für den Einschluss in RCTs nicht geeignet oder in diesen unterrepräsentiert sind, und für die daher keine evidenzbasierten Therapieempfehlungen existieren [94]. Zu dieser Gruppe zählen Menschen mit Komorbiditäten und/oder höherem Lebensalter. Beim Mammakarzinom sind es zudem die selten betroffenen Männer [95]. Für Palbociclib existieren umfangreiche Erkenntnisse aus dem Versorgungsalltag, welche die in RCTs gewonnenen Erkenntnisse auch für diese Gruppen ergänzen und bestätigen ([Tab. 4]).

Tab. 4 Übersicht Studienergebnisse zu ausgewählten Patientengruppen: ältere Patienten, komorbide Patienten, Männer.

Informationen Patientengruppe	PFS, HR (95%-KI)	OS, HR (95%-KI)	Lebensqualität (QoL)	Bemerkungen	Ref.
1 L = Erstlinientherapie, 2 L+ = Zweitlinientherapie oder später; ACCI = altersadjustierter Charlson-Komorbiditätsindex; AEs = unerwünschte Ereignisse; aHR = adjustierte HR; AI = Aromatase-Inhibitor; Cape = Capecitabin; CBR = Clinical Benefit Rate; CCI = Charlson-Komorbiditätsindex; CDK4/6i = CDK4/6-Inhibitor; CTx = Chemotherapie; D. = Deutschland; DOT = Behandlungsdauer; ET = endokrine Therapie; ET-mono = endokrine Monotherapie; FUL = Fulvestrant; Gr. = Grad; HER2− = Her2-negativ; HR+ = hormonrezeptorpositiv; HR = Hazard Ratio; GI = gastrointestinal; IA = Interimsanalyse; ITT = Intention-to-treat-Population; J. = Jahr(e); KI = Konfidenzintervall; Komorb. = Komorbiditäten; LET = Letrozol; mBC = metastasierter Brustkrebs; mFU = medianes Follow-up; Mo. = Monate; mOS = medianes Gesamtüberleben; mPFS = medianes progressionsfreies Überleben; mTTF = mediane Zeit bis zum Behandlungsabbruch; n = Patientinnen oder Patientenanzahl gemäß Beschreibung Studie; n. b. = nicht berichtet; n. e. = nicht erreicht; OS = Gesamtüberleben; ORR = objektive Ansprechrate; PAL = Palbociclib; Pat. = Patienten; PFS = progressionsfreies Überleben; phys. = physiologisch; PK = pharmakokinetische Analysen; postmenop. = postmenopausal; PS = Performance Status; PSM = Propensity Score Matching; psych. = psychiatrisch; red. = reduziert; RCT = randomisierte kontrollierte Studie; rwBTR = bestes Real-World-Tumoransprechen; RWE = Real-World-Evidenz; sig. = signifikant; sIPTW = stabilized Inverse Probability of Treatment Weighting; TTC = Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie; TTD = Zeit bis zur Verschlechterung; USA = United States of America; vask. = vaskulär; WBC = weiße Blutkörperchen
ältere Patientinnen: RCT
Analyse PALOMA-1, -2, -3 (PAL+LET vs. LET,1 L; PAL+FUL vs. FUL, ≥ 1 L; altersspezifische Analyse ≥ 75 J. vs. 65–74 J. vs. < 65 J.)
PAL+ET vs. ET, ≥ 75 J.: n = 83/32; PAL+ET vs. ET, 65–74 J.: n = 221/129; PAL+ET vs. ET, < 65 J.: n = 310/183	≥ 75 J. vs.65–74 J. vs.< 65 J. PAL+LET vs. LET: HR 0,31 (0,16–0,61)/0,66 (0,45–0,97)/0,50 (0,40–0,64) PAL+FUL vs. FUL: HR 0,59 (0,19–1,8)/0,27 (0,16–0,48)/0,59 (0,46–0,75)	n. b.	FACT-B (PALOMA-2), EORTC-QLQ-30,-QLQ-BR23 (PALOMA-3); 65–74 J. und ≥ 75 J.: Erhalt der QoL; PALOMA-3, vs. FUL: sig. Verbesserung bei Appetitsverlust (> 75 J.); sig. verzögerte TTD bei Schmerz (65–74 J.)	Wirksamkeitsanalyse: PALOMA-1, -2 gepoolt, PALOMA-3; Sicherheitsanalyse: alle Studien gepoolt; Sicherheitsprofil: konsistent (Anämie ≥ Grad 3: 8,4%/4,5%/4,2%; Myelosuppression ≥ 3 vergleichbar; febrile Neutropenie 2,4%/0,9%/ 1,2%); Abbruchrate: 6,0%/ 5,4%/ 1,6%; weitere Daten: PK, AEs; Dosisintensität	[96]
ältere Patientinnen und Patienten: RWE
PalomAGE (PAL+AI/FUL, 1 L/≥ 1 L, Frauen ≥ 70 J., n = 767)
Kohorte A: PAL+AI (ET-sensitiv und 1 L); Kohorte B: PAL+FUL (ET-resistent und/oder ≥ 2 L); medianes Alter 78 J. ca. 45% ≥ 80 J.; ECOG-PS ≥ 2: 15–20%, potenziell gebrechlich (G8): 68%	Kohorte A: 28,1 Mo. Kohorte B: 11,6 Mo. (mTTF)	n. b.	EORTC QLQC30 u. ELD14 (spez. Erhebung für ältere Pat. mit Krebs); Erhalt der QoL; Kohorte B: Reduktion der Symptomskala Schmerz	prospektiv; QoL-Erhebung: Baseline und nach 18 Mo. (Kohorte A) bzw. nach 3 und 6 Mo. (Kohorte B); keine neuen Sicherheitssignale; Abbruch (Patientinnenwunsch) 6,7% (Kohorte A) und 2,9% (Kohorte B)	[47] [48] [49]
P-REALITY (PAL+LET vs. LET, 1 L; spezifische Auswertung zu Patientinnen ≥ 65 J.; n = 406/390)
medianes Alter: 72/77 J., nach sIPTW: 74 J.	ITT: 22,2 vs. 15,8 Mo. aHR 0,59 (0,47–0,74) p < 0,0001 65–74 J.: HR 0,71 (0,52–0,97) ≥ 75 J.: HR 0,51 (0,36–0,71)	ITT: n. e. vs. 43,4 Mo.; aHR 0,55 (0,42–0,72) p < 0,0001 65–74 J.: HR 0,76 (0,52–1,11) ≥ 75 J.: HR 0,47 (0,32–0,70)	n. b.	Adjustierung: keine und nach sIPTW; mFU: 20,2 vs.18,6 Mo; weitere Daten: rwBTR	[97]
P-REALITY X (PAL+AI vs. AI, 1 L; spezifische Auswertung zu Patientinnen und Patienten ≥ 75 J.; n = 313/648)
medianes Alter: 80 J., nach sIPTW: 80 J.	ITT: 20,0 vs. 15,0 Mo. aHR 0,72 (0,59–0,89) p = 0,0021 hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	ITT: 43,0 vs. 32,4 Mo. aHR 0,66 (0,51–0,84) p = 0,0007 hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	n. b.	Adjustierung: keine, PSM, sIPTW; mFU: 23,7 vs. 21,4 Mo.; weitere Daten: TTC, Startdosis (red. bei 24,8%), Dosisanpassungen, Folgetherapien	[98]
SEER-Analyse (CDK4/6i+ET vs. ET, 1 L; postmenop. Frauen ≥ 65 J., De-novo-mBC)
1 L: n = 169/461; ≥ 75 J: 49,12% vs. 59% 2 L: n = 118/86	n. b.	1 L: aHR 0,59, (0,42–0,82) 2 L: aHR: 0,42 (0,24–0,75) hier gezeigt: adjustiert (Cox)	n. b.	SEER-Medicare Datenbank (USA), hier nach multivariabler Cox-Regressionsanalyse; CDK4/6i +ET: ca. 90% PAL+ET in 1 L [38] (2 L: Anteil PAL n. b.)	[37]
UK-Studie (PAL+AI, 1 L; Patientinnen ≥ 75 J.; n = 276)
medianes Alter 78 J.; ECOG PS ≥ 2: 19,6%; ACCI > 10: 31,5%	12-Mo.-PFS-Rate: 75,9% 24-Mo.-PFS-Rate: 64,9%	12-Mo.-OS-Rate: 85,1% 24-Mo.-OS-Rate: 74,0%	n. b.	PFS- und OS mit vs. ohne Dosisverzögerung; multivariable Cox-Regressionsanalyse: PS, ACCI, Anzahl Metastasenorte als unabhängige Prädiktoren für PFS, Baseline ACCI für Entwicklung und Schwere einer Neutropenie	[40]
POLARIS (PAL+ET, 1 L, 2 L+; Subgruppenanalyse zu Patientinnen und Patienten ≥ 70 J.; n = 287 [ITT n = 1282])
1 L n = 219; 2 L+ n = 68 medianes Alter: 75 J., ca. 5% ≥ 85 J.; ECOG PS ≥ 2: 10,4%, potenziell gebrechlich (G8): 59%	n. b.	n. b.	n. b.	geriatrische Assessments: stabile G8- (n = 248) und ADL-Scores (n = 256) über Zeit (Baseline, 6 Mo); 96,5% mit Komorb.; keine neuen Sicherheitssignale; ≥ 70 J. vs. < 70 J.: 12,2% vs. 4,7% red. Startdosis; 16% vs. 9,7% Dosismodifikation; 74,2% vs. 46,2% Hypertonie	[99]
PERFORM (PAL+ET, 1 L; Subgruppenanalyse ≥ 75 J.; n = 185)
medianes Alter: 80 J., ECOG PS ≥ 2: 21,6%	12-Mo.-PFS-Rate < 75 J.: 71,1% (65,5–75,9) ≥ 75 J.: 73,4% (64,9–80,2)	n. b./unreif	n. b./unreif	Pat. ≥ 75 J. vs. < 75 J.: ORR, CBR vergleichbar, Therapiemodifikationen und Abbruch wg. AEs numerisch häufiger bei ≥ 75 J.; Dosisanpassungen 45,4% vs. 31,4%; Abbruchraten vergleichbar	[46]
komorbide Patientinnen: RCT
PALOMA-2 (PAL+LET vs. LET, 1 L; Analyse nach Komorb.)
Komorb. (Baseline): 58,6% muskuloskelettal, 57,4% vask/kardial, 41,4% GI, 38,9% metabolisch	GI: HR 0,57 (0,42–0,78) muskuloskelettal: HR 0,53 (0,41–0,69) metabolisch: HR 0,62 (0,44–0,87) vask/kardial.: HR 0,51 (0,39–0,66)	n. b.	n. b.	Ad-hoc-Analyse; Nebenwirkungsprofil und Dosismodifikationen konsistent bei den verschiedenen Komorb. und im Vergleich zur ITT	[100]
komorbide Patientinnen und Patienten: RWE
POLARIS (PAL+ET, 1 L, 2 L+; komorbiditätsspezifische Analyse; n = 1250)
Komorb. (Baseline): Median 2 (0–9); CCI 1–2: 54,6%, CCI ≥ 3: 15,3%; vask.: 54,3%, psych.: 26,6%, Blut-/Lymph-Gefäßsystem: 18,4%, metabolisch/ ernährungsphys.: 18,2%	mPFS: CCI 0 vs. 1–2 vs. ≥ 3: 1 L: 20,3 vs. 24,2 vs. 16,8 Mo. 2 L+: 13,7 vs. 13,2 vs. 14,9 Mo.	mOS: CCI 0 vs. 1–2 vs. ≥ 3: 1 L: 48,8 vs. n. e. vs. 34,8 Mo. 2 L+: 39,0 vs. 37,9 vs. 31,6 Mo.	globale QoL – CCI 0 vs. 1–2 vs. ≥ 3: Erhalt der QoL unter PAL + ET in allen 3 Gruppen QoL red. in CCI ≥ 3 vs. 0 zur Baseline	z. T. kleine Subgruppen (CCI ≥ 3 2 L n = 53); keine Altersadjustierung; Informationen zur Wirksamkeit bei untersuchten Komorb. siehe [13]	[101] [102]
Analyse ADELPHI DSP (1 L HR+ HER2− mBC; Fokus Komorb.; n = 1.036)
medianes Alter: 64 J., 26% ≥ 70 J.; ECOG PS ≥ 2: 17%; 46% ≥ 1 Komorbidität; Behandlung 1 L: 73% CDK4/6i, 12% CTx, 9% ET-mono, 6% andere	n. b.	n. b.	n. b.	retrospektive Analyse; Komorb. bei mBC-Diagnose (n = 1015): 35% kardiovask., 11% metabolisch, 5% GI, 3% organisch, 1% neurologisch; Einsatz CDK4/6i: 73% ITT vs. 61% CCI ≥ 3; Europa (u. a. D.)	[103]
P-REALITY X (PAL+AI vs. AI, 1 L; spezifische Auswertung zu Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen; n = 192/144)
nach sIPTW: medianes Alter: 73,3 J./73,6 J.; ECOG PS ≥ 2: 26,6 /25,0%	mPFS: 20,0 vs. 12,5 Mo. aHR 0,68 (0,51–0,90) p = 0,007 hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	mOS: 40,7 vs. 26,5 Mo. aHR 0,73 (0,554–0,997) p = 0,048; hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	n. b.	Adjustierung: keine und nach sIPTW; mFU: 19,7 vs. 18,9 Mo; weitere Daten: Art der Zweitlinientherapie	[104]
männliche Patienten: RWE
IQVIA, Pfizer Sicherheitsdatenbank u. Flatiron-Analyse (PAL+ET, 1 L, 2 L; Männer)
Wirksamkeit 1 L PAL+LET vs. LET (n = 26/63), 1 L PAL+ET vs. ET (n = 37/214), 2 L PAL+FUL vs. FUL (n = 10/24); Sicherheitsanalyse PAL+ET: n = 362	mDOT 1 L PAL+LET vs. LET: 9,4 vs. 3,0 Mo. 1 L PAL+ET vs. ET: 8,5 vs. 4,3 Mo. 2 L PAL+FUL vs. FUL: 2,7 vs. 1,8 Mo.	n. b.	n. b.	retrospektive Analyse (3 Datensets zur Wirksamkeit und/oder Sicherheit); keine neuen Sicherheitssignale, AEs > 10%: Fatigue (28%), Neutropenie (17%), WBC erniedrigt (15%), Übelkeit (12%), Diarrhö (10%); PFS n. b.	[71]
P-REALITY X (PAL+AI vs. AI, 1 L; Männer [Subgruppenanalyse])
PAL+AI n = 17/1572 (1,1%) Männer vs. AI n = 12/1137 (1,0%) Männer	aHR 0,11 (0,03–0,45) hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	aHR 0,11 (0,01–0,95) hier gezeigt: adjustiert (sIPTW)	n. b.	Flatiron-Datenbank (USA); Adjustierung: keine, sIPTW und PSM; nach PSM: PFS (aHR 0,25 [0,05–1,31]), OS (aHR 0,42 [0,05–3,76])	[36]
POLARIS (PAL+ET, 1 L, 2 L+; Männer (Subgruppenanalyse); n = 15)
medianes Alter: 66 J.; 33% ≥ 70 J.; ECOG PS 2: 13,3%; ≥ 1 Komorbidität 93,3%; viszerale Metastasierung: 46,7%; 1 L: 60 0%; ≥ 2 L: 40%	mPFS 1 L: 21,8 Mo. (4,8–38,0) 2 L+: 14,8 (5,7–n. e.) alle Pat.: 19,8 (7,4–38,0)	n. b.	EORTC QLQ-C30 Erhalt der QoL unter Therapie	mFU 24,7 Mo.; 87% mit Startdosis 125 mg; mDOT 20 Zyklen; Gr. ≥ 3 AE: 73%; konsistentes Sicherheitsprofil; Therapieabbruch wg. AEs bei 2 Pat.; mPFS konsistent zu Patinnenkollektiv	[105]

Ältere Patientinnen und Patienten

Zunehmendes Lebensalter ist der wichtigste Risikofaktor für die ansteigende Inzidenz des Mammakarzinoms. Mindestens die Hälfte aller Erkrankungen tritt bei Patientinnen ab dem 65. Lebensjahr auf und über 25% sind 75 Jahre oder älter [95] [106] [107]. Altersspezifische Besonderheiten wie Komorbiditäten, geschwächte Infektabwehr, Polypharmazie, Einschränkungen von Organfunktionen, Unterschiede in der Verstoffwechselung oder Gebrechlichkeit können das Ergebnis von Tumortherapien maßgeblich beeinflussen. Um Über- oder Untertherapie zu vermeiden, ist es deshalb essenziell, Daten zu dieser speziellen Population zu kennen [108].

RCTs

Trotz der hohen Inzidenz des Mammakarzinoms bei Älteren liegen für dieses Kollektiv nur wenige Daten aus RCTs vor. In den Zulassungsstudien PALOMA-1, -2 und -3 für Palbociclib lag das mediane Alter der Patientinnen bei 57 bis 62 Jahren, und lediglich 9,5% der Patientinnen waren 75 Jahre oder älter [8] [10] [12] [109]. Der Anteil der Patientinnen mit einem Eastern Cooperative Oncology Group-Performance-Status (ECOG-PS) ≥ 2 war mit 0% bis 2% sehr niedrig [10] [11] [12].

In einer gepoolten Analyse aus PALOMA-1, -2 und -3 wurde durch Hinzunahme von Palbociclib zu Letrozol bzw. zu Fulvestrant gegenüber der jeweiligen endokrinen Monotherapie bei Patientinnen im Alter von 65 bis 74 Jahren jeweils ein längeres medianes PFS beobachtet (p < 0,016 bzw. p < 0,001). Gleiches gilt für Patientinnen ≥ 75 Jahre unter Palbociclib plus Letrozol (p < 0,001) [96]. Die Palbociclib-Exposition war in dieser gepoolten Analyse in den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Obwohl eine Myelosuppression bei den über 75-Jährigen häufiger auftrat, waren die Grad ≥ 3-Raten in allen Altersgruppen vergleichbar, die Rate febriler Neutropenien niedrig (0,9–2,4%), und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Das Sicherheitsprofil erwies sich insgesamt als übereinstimmend mit dem Profil jüngerer Patientinnen. Die von den 65–74- sowie ≥ 75-jährigen Patientinnen berichtete Funktionalität und Lebensqualität blieb stabil erhalten und verbesserte sich in einzelnen Punkten ([Tab. 3]) [96].

 

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RWD

Eine größere Zahl an Real-World-Studien haben sich auf den Einsatz von Palbociclib bei älteren Menschen fokussiert ([Tab. 4]).

Wirksamkeit: Die prospektive einarmige Studie PalomAGE umfasst ausschließlich Patientinnen ≥ 70 Jahre (im Median 78 J.). Etwa 68% wurden als potenziell gebrechlich und 18% durch einen ECOG-PS ≥ 2 charakterisiert. Die Ergebnisse bestätigen Palbociclib plus ET als wirksame Therapieoption für ältere Betroffene: So wurde bei vorliegender endokriner Sensitivität in der Erstlinie ein medianes PFS von 28,1 Monaten erreicht [47] [48] [49]. Diese Beobachtungen werden durch die prospektive NIS PERFORM gestützt: Patientinnen und Patienten aus Deutschland und Österreich ≥ 75 Jahre hatten häufiger eine De-novo-Metastasierung (44,3%) und einen ECOG-PS ≥ 2 (21,6%) als die jüngere Vergleichsgruppe. Dabei zeigten sich keine Unterschiede im Ansprechen sowie den 6- und 12-Monats-PFS-Raten im Vergleich zur Gesamtgruppe [46]. Eine britische retrospektive Studie mit Patientinnen ≥ 75 Jahre (medianes Alter 78 Jahre, 19,6% mit ECOG-PS ≥ 2), die Palbociclib plus AI in der Erstlinie erhalten hatten, bestätigt diese Ergebnisse. Die 12- bzw. 24-Monats-PFS-Raten lagen bei 75,9% und 64,9% und die OS-Raten bei 85,1% und 74,0% [40].

Drei größere retrospektive Analysen vergleichen die Wirksamkeit von Palbociclib bzw. CDK4/6-Inhibitor plus ET vs. ET allein. Für die Studie P-REALITY wurde eine spezifische Analyse zu Patientinnen ≥ 65 Jahre durchgeführt (medianes Alter 74,0 Jahre). Nach statistischer Adjustierung mittels sIPTW wurde ein medianes PFS von 22,2 versus 15,8 Monate (p < 0,0001) und ein ebenfalls signifikanter OS-Vorteil durch Hinzunahme von Palbociclib zu Letrozol demonstriert (p < 0,0001) [97]. Die Überlegenheit der Kombination Palbociclib plus ET gegenüber der alleinigen ET hinsichtlich PFS und OS wurde in einer Auswertung der P-REALITY X zu einem großen Kollektiv im Alter von ≥ 75 Jahren bestätigt: Das mediane OS, das mediane PFS, sowie die Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie wurden durch Hinzunahme von Palbociclib zu einem AI signifikant verlängert (p = 0,0007; p = 0021; p = 0014 nach sIPTW) [98]. Weiterhin verglich eine Analyse aus der SEER-Medicare-Datenbank die Daten zu Frauen ≥ 65 Jahren mit de novo HR+/HER2− mBC, die mit einem CDK4/6-Inhibitor plus AI (ca. 90% Palbociclib) oder mit der alleinigen AI-Therapie behandelt worden waren [37] [38]. Demonstriert wurde ein signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie: Die 3-Jahres-OS-Rate in der Erstlinie betrug unter CDK4/6-Inhibitor plus ET 73,0% gegenüber 49,1% unter der alleinigen ET (p < 0,0001). In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war die Kombinationstherapie mit einer um 41% niedrigeren Sterblichkeitsrate im Vergleich zur alleinigen ET assoziiert (adjustierte HR 0,59; 95%-KI [0,42–0,82]). Auch in der zweiten Therapielinie zeigte sich ein Vorteil für die CDK4/6-Inhibitor-basierte Therapie (adjustierte HR 0,42; 95%-KI [0,24–0,746]) [37].

Sicherheit und Verträglichkeit: Die PalomAGE-Studie bestätigte das bekannte Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Palbociclib für Patientinnen ≥ 70 Jahre. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen lagen sowohl bei Patientinnen mit endokrin sensitiven Tumoren und Erstlinientherapie (Kohorte A) als auch bei Patientinnen mit endokrin resistenten Tumoren und/oder endokriner Vorbehandlung für das mBC (Kohorte B) im einstelligen Prozentbereich (mFU 6,7 Monate) [48]. Zudem brachen nur wenige Patientinnen die Therapie auf eigenen Wunsch ab (A: 6,7% nach 18 Monaten; B: 2,9% nach 6 Monaten) [47] [49]. In der POLARIS-Studie wurde gezeigt, dass Patientinnen ≥ 70 Jahre häufiger Dosisverzögerungen und -modifikationen benötigten als die jüngeren Betroffenen [99]. Diese Beobachtung wurde in PERFORM in den Kollektiven ≥ 75 Jahre und < 75 Jahre bestätigt [46]. In einer britischen Studie mit Patientinnen ≥ 75 Jahre war eine Reduktion bzw. Verzögerung der Dosis bei 50,7% und 59,3% der ausgewerteten Teilnehmenden erforderlich. Eine wichtige Erkenntnis war, dass Dosismodifikationen nicht mit einem Wirksamkeitsverlust verbunden waren. Die geringe toxizitätsassoziierte Hospitalisierungsrate von 9,6% verdeutlicht die gute Verträglichkeit trotz höherem Alter, einem höheren Anteil von Betroffenen mit Komorbiditäten, ECOG-PS ≥ 2 und Gebrechlichkeit [40]. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale für ältere Erkrankte identifiziert [40] [48] [99].

Lebensqualität: Robuste Daten zur Lebensqualität bei Patientinnen ≥ 70 Jahre hat die Studie PalomAGE geliefert, die neben dem gängigen Fragebogen EORTC QLQ-C30 auch einen spezifisch für ältere Patientinnen und Patienten mit Krebs (EORTC ELD-14) inkludierte. Es zeigte sich ein Erhalt der Lebensqualität in den funktionalen und globalen Domänen. Auffällig war zudem eine klinisch bedeutsame Schmerzreduktion in der endokrin resistenten und oder für das mBC vorbehandelten Kohorte B, die sich in Übereinstimmung mit den Beobachtungen aus der PALOMA-3-Studie zeigte [47] [48] [49] [92]. POLARIS zeigte in einer Subgruppenanalyse mit 287 Patientinnen ≥ 70 Jahre, dass der ECOG-PS, die geriatrische Einstufung (G8 Screening Tool) und die Alltagskompetenz (Activities of Daily Living [ADL] Score) innerhalb der ersten 6 Monate einer Palbociclib-Kombinationstherapie erhalten blieb [99].

 

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Patientinnen und Patienten mit Komorbiditäten

Die Berücksichtigung von Komorbiditäten bei Betroffenen mit mBC ist wesentlicher Bestandteil des klinischen Alltags. Daher sind die Ergebnisse und Beobachtungen zur Kombinationstherapie mit Palbociclib bei diesen komorbiden Patientinnen und Patienten bedeutsam.

RCTs

Einer Post-hoc-Analyse der PALOMA-2 zufolge verlängerte Palbociclib plus Letrozol das PFS im Vergleich zu Placebo plus Letrozol unabhängig von bestehenden vaskulären/kardialen, muskuloskelettalen, metabolischen und gastrointestinalen Vorerkrankungen [100]. Unerwünschte Ereignisse unter Palbociclib plus Letrozol sowie Dosismodifikationen infolge von unerwünschten Ereignissen waren in allen Subgruppen mit Vorerkrankungen vergleichbar und konsistent zur Gesamtpopulation. Bei Studienbeginn hatten 41,4% der Studienteilnehmerinnen vorbestehende gastrointestinale Störungen, 58,6% zeigten muskuloskelettale Störungen, 38,9% Stoffwechselstörungen und 57,4% Gefäß-/Herzerkrankungen [100].

 

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RWD

Dass das Risiko für Komorbiditäten mit dem Alter ansteigt, hat nicht zuletzt auch die Real-World-Studie PalomAGE zum Einsatz von Palbociclib bei Älteren gezeigt: 86,7% der Patientinnen wiesen einen adjustierten Charlson-Komorbiditätsindex (CCI) ≥ 4 auf [47]. Gemäß der prospektiven Beobachtungsstudie POLARIS scheint der CCI mit der globalen Lebensqualität und dem Behandlungsergebnis zu korrelieren. Ein CCI ≥ 3 war tendenziell mit einem verringertem rwPFS, OS und einer schlechteren Lebensqualität verbunden. Gleichzeitig blieb die Lebensqualität aber unabhängig vom CCI unter der Therapie mit Palbociclib und ET erhalten [101] [102].

Komorbiditäten treten indes aber nicht ausschließlich bei älteren Patientinnen und Patienten auf. Wie eine europäische Real-World-Studie belegt hat, leiden an mBC Erkrankte zusätzlich u. a. unter kardiovaskulären (36%), metabolischen (11%) und gastrointestinalen (5%) Begleiterkrankungen. 38% der ausgewerteten Patientinnen wiesen 1 oder 2 Komorbiditäten auf, 8% sogar 3 oder mehr [103]. Dennoch war die Kombinationstherapie aus einem CDK4/6-Inhibitor plus ET – wie auch in internationalen Leitlinien empfohlen – die am häufigsten verordnete Erstlinienbehandlung [103]. Eine Analyse der Studie P-REALITY X zu 469 kardiovaskulär vorbelasteten Patientinnen und Patienten zeigte nach sIPTW einen signifikanten Vorteil durch die Hinzunahme von Palbociclib zu einem AI vs. AI alleine beim PFS (p = 0,007) und OS (p = 0,048) [104].

 

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Männer mit einem Mammakarzinom

Männer mit HR+/HER2− mBC wurden in den Zulassungsstudien nicht eingeschlossen und sind auch in anderen RCTs der CDK4/6-Inhibitoren nicht oder unterrepräsentiert. Umso wichtiger sind deshalb Erkenntnisse aus Real-World-Studien.

RWD: Real-World-Daten zum Einsatz von Palbociclib aus 3 Datenbanken deuten darauf hin, dass betroffene Männer einen klinischen Nutzen aus der Kombinationstherapie ziehen. In der Erstlinie war im Median eine längere Behandlungsdauer als unter der alleinigen ET möglich (8,5 vs. 4,3 Monate). Ein Therapieansprechen wurde bei 33,3% versus 12,5% der Patienten beobachtet. Das Sicherheitsprofil stimmt mit dem von Frauen überein, die mit Palbociclib plus ET behandelt wurden. Die Überprüfung einer globalen Sicherheitsdatenbank bezüglich Palbociclib-behandelter Männer ergab keine neuen Sicherheitssignale [71].

Dass Palbociclib plus ET auch bei Männern einer endokrinen Monotherapie in der Wirksamkeit hinsichtlich PFS und OS überlegen zu sein scheint, zeigt die P-REALITY-X-Studie. Nach Adjustierung mittels sIPTW ergab sich ein Vorteil für das OS (17 vs. 12 Patienten; HR 0,11; 95%-KI [0,01–0,95]) [36].

Weitere Informationen liegen aus der prospektiven Beobachtungsstudie POLARIS vor, in die 15 männliche Patienten mit einem medianen Alter von 66 Jahren eingeschlossen wurden. Neun erhielten Palbociclib in der Erstlinie und 6 in einer folgenden Therapielinie. Das mediane PFS betrug 19,8 Monate. Zudem deuten Daten zu diesem kleinen Kollektiv an, dass die globale Lebensqualität unter Palbociclib auch bei Männern mit Mammakarzinom erhalten bleibt [105]. Während der ersten 6 Therapiezyklen unterbrachen 3 Patienten die Therapie aufgrund eigener Entscheidung, Toxizität oder anderen Gründen [105]. Weiterhin analysierte eine multizentrische Real-World-Studie die Daten von 25 Männern mit HR+/HER2− mBC, von denen 16 Palbociclib erhielten. Analog bestätigte sich, dass CDK4/6-Inhibitoren in dieser Indikation bei Männern ebenso wirksam und sicher sind wie bei Frauen [110].

In Deutschland ist Palbociclib bei Männern in Kombination mit einem AI zur Behandlung von HR+/HER2− lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen [5]. Die Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor wie Palbociclib plus ET wird auch in internationalen Leitlinien für Männer mit HR+/HER2− mBC empfohlen [111].

 

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Zusammenfassung und Ausblick

Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, die Evidenz zum First-in-class CDK4/6-Inhibitor Palbociclib unter klinisch bedeutsamen Gesichtspunkten wie Sicherheit, Verträglichkeit, Lebensqualität und Wirksamkeit detailliert darzustellen.

Sehr konsistent wurde das Fortschreiten der Erkrankung verzögert sowie die Zeit bis zu nachfolgenden systemischen, toxischen Chemotherapien durch den Zusatz von Palbociclib verlängert. Wirksamkeit, einfaches Therapiemanagement und gute Verträglichkeit resultieren für Betroffene in der Verlängerung einer konstant guten Lebensqualität – einem der Primärziele in der palliativen Versorgungssituation. Diese klinisch bedeutsamen Erkenntnisse bestätigen sich nicht nur in RCT-Kollektiven, sondern auch in der Versorgungsrealität. Hier werden Faktoren berücksichtigt, die im klinischen Alltag große Relevanz haben und häufig nicht vollumfänglich in RCTs abgebildet sind. Dazu zählen zum Beispiel Geschlecht, Komorbiditäten oder höheres Alter ([Abb. 1]).

Abb. 1 Auszug relevanter Palbociclib-Studien, die in dieser Arbeit herangezogen wurden. Verbildlicht sind Kollektivgrößen der diskutierten Subgruppen, mit herausgearbeiteten Kernbotschaften. Die Größe der Kreise korreliert gemäß der Legende in grau mit den Patientenzahlen im Palbociclib-Arm, die in den jeweiligen Studien betrachtet wurden (RCT: randomisierte, klinische Studien; RWE: Real-World-Evidenz). Der fette Balken bei den älteren Patienten symbolisiert eine gepoolte Analyse aus PALOMA-1, -2, -3, wobei der größere Kreis für Patienten von 65–74 Jahren steht und der kleinere Kreis für Patienten ≥ 75 Jahre. * symbolisiert die zulassungsrelevante Analyse für Palbociclib beim Mann [71]. CCI = Komorbiditätsindex; ITT = Intention to Treat; QoL = Lebensqualität

Als weniger konsistent erweisen sich die Daten zum Gesamtüberleben. PALOMA-1, -2 und -3 konnten im primären Endpunkt PFS, nicht jedoch im sekundären Endpunkt OS einen statistisch signifikanten Vorteil für die endokrine Kombination mit Palbociclib gegenüber der endokrinen Monotherapie in der Gesamtkohorte zeigen. Bei vorliegender endokriner Sensitivität zeigen sich jedoch positive Signale hinsichtlich einer potenziellen Verbesserung des Gesamtüberlebens zugunsten der Palbociclib-ET-Kombination in RCTs. In der Versorgungsrealität wurde in mehreren qualitativ hochwertigen Vergleichsstudien mit großen, heterogenen Real-World-Kollektiven gezeigt, dass diese endokrine Kombination mit einem Gesamtüberlebensvorteil assoziiert zu sein scheint ([Abb. 1]).

Nicht zuletzt wegen der geringen Gefahr von Wechselwirkungen und der meist guten Verträglichkeit ist Palbociclib ein wichtiger Bestandteil zahlreicher klinischer Studien, die innovative Therapiekonzepte prüfen. Hervorzuheben sind exemplarisch Kombinationsstudien mit dem neuen oralen PROTAC-Degrader Vepdegestrant (VERITAC-3; NCT05909397) [112] oder die Dreierkombination mit Fulvestrant und dem PI3K-Inhibitor Inavolisib (INAVO120; NCT04191499) [113]. In der INAVO120 profitierten Patientinnen von der Dreierkombination in der Erstlinie gegenüber Palbociclib/Fulvestrant (PFS: HR 0,43; 95%-KI [0,32–0,59]; p = 0,0001). Dies bedient den identifizierten Medical Need bei HR+/HER2− mBC mit vorliegender endokriner Resistenz und, in diesem Szenario, nachweisbarer PIK3CA-Mutation [114]. Ob eine CDK4/6-Inhibition Beyond Progression einer endokrinen Monotherapie überlegen ist, wurde u. a. in den Phase-II-Studien PACE und PALMIRA adressiert. Die Fortführung der Palbociclib-Therapie mit Wechsel des endokrinen Partners nach einem klinischen Progress war nicht mit einem verlängerten PFS assoziiert [115] [116]. Erweitert wurden diese Erkenntnisse durch eine retrospektive Real-World-Analyse von 839 Patientinnen aus der Flatiron-Datenbank. 36% erhielten nach einem CDK4/6-Inhibitor in der Erstlinie erneut einen CDK4/6-Inhibitor in der Zweitlinie. Diese Patientinnen wiesen eine bessere Prognose auf (rwPFS: HR 0,48; 95%-KI [0,43–0,53]; p < 0,0001 und OS: HR 0,30; 95%-KI [0,26–0,35]; p < 0,0001) als jene, die eine Zweitlinien-Chemotherapie erhielten [117]. Gestützt wird dies durch eine retrospektive Analyse der GuardantINFORM-Datenbank [118]. Die Zukunft muss zeigen, wie Konzepte einer Therapie jenseits der Progression oder einer Kombination mit anderen zielgerichteten Substanzen zu einer nebenwirkungsarmen Prognoseverbesserung führen können.

Wie in der hier präsentierten Übersicht dargelegt, existiert eine breite Evidenz zu Palbociclib-basierten Kombinationstherapien aus RCTs und RWE. Palbociclib ist weiterhin ein wichtiger Wirkstoff in der Therapie der Patientin bzw. des Patienten mit einem HR+/HER2− fortgeschrittenen Mammakarzinom.

 

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Conflict of Interest

Ruckhäberle, Eugen: Honoraria or fees from: Amgen, Roche, Celgene, Gilead, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, MSD, Teva, TESARO, Pharmamar, Pierre Fabre, Exact Sciences, Janssen-Cilag, Lilly, Clovis Oncology, Onkowissen. Travel support: Pfizer, Roche, Eisai, Pierre Fabre. Research support: Roche. Schmidt, Marcus: Personal fees from AstraZeneca, BioNTech, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Gilead, Lilly, Menarini Stemline, Molecular Health, MSD, Novartis, Pantarhei Bioscience, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, and Seagen. His institution has received research funding from AstraZeneca, BioNTech, Eisai, Genentech, German Breast Group, Novartis, Palleos, Pantarhei Bioscience, Pierre Fabre, and Seagen. In addition, he has a patent for EP 2390370 B1 and a patent for EP 2951317 B1 issued. Welt, Anja: Fees from MSD, Roche, Novartis, Pfizer, Seagen, Lilly, Menarini Stemline, Pierre Fabre, iOMEDICO, Eisai, RCC, MCI, Interplan. Harbeck, Nadia: Honoraria for lectures and/or consulting: AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Gilead, Lilly, MSD, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Seagen, Viatris, Zuelligpharma. Other: Co-Director West German Study Group (WSG). Wöckel, Achim: Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Novartis, Pfizer, Roche, MSD, Genomic Health, Organon, Seagen, Exact Sciences, Gilead, Daiichi Sankyo, Stemline. Gluz, Oleg: Honoraria/consulting: Roche, Celgene, Amgen, Seagen, Novartis, Lilly, Pfizer, MSD, Exact Sciences, Gilead, AstraZeneca, Molecular Health, Pierre Fabre, Eisai, Agendia. Travel support: Daiichi Sankyo, Roche, Pfizer. Non-Profit: Gesellschafter Westdeutsche Studiengruppe GmbH. Park-Simon, Tjoung-Won: Roche, AstraZeneca, GSK, Pfizer, Daiichi Sankyo, Lilly, MSD, NCO, Eisai, Seagen, Exact Sciences, Novartis, Gilead, Onkowissen, ONKO-Internetportal. Meeting support: Amgen, Roche, Celgene, Gilead, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, MSD, Teva, TESARO, GSK, Clovis Oncology, Pharmamar, Pierre Fabre, Gedeon Richter, Eisai, Daiichi Sankyo, Hexal, Ribosepharm, Schering, BMS, Janssen-Cilag, Olympus, Seagen, Genomic Health. Travel support: Pfizer, Roche, Eisai, Pierre Fabre, MSD, Gilead, Stryker. Research support: Roche. Untch, Michael: Honoraria: AstraZeneca, Art tempi, Amgen, Daiichi Sankyo, Lilly, Roche, Pfizer, MSD Oncology, Pierre Fabre, Sanofi-Aventis, Myriad, Seagen, Gilead, Novartis, Menarini Stemline. Consulting or advisory role: Amgen, Lilly, Roche, CD Pharma, Pfizer, Pierre Fabre, Novartis, MSD Oncology, Agendia, Seagen, Gilead, Menarini Stemline, Genzyme. All honoraria and fees to the employer/institution. Lux, Michael Patrick: Honoraria from Lilly, Pfizer, Roche, MSD, Hexal, Novartis, AstraZeneca, Eisai, Exact Sciences, Agendia, Daiichi Sankyo, Grünenthal, Gilead, Pierre Fabre, Pharmamar, Samantree, Endomag, and medac for advisory boards, lectures, and travel support.

Danksagung

Medical Writing erfolgte durch Dr. Silke Wedekind. Die redaktionelle Betreuung erfolgte durch komm.passion GmbH, Hamburg, und wurde von Pfizer finanziert. Alle Autoren waren bezahlte Auftragnehmer von Pfizer im Zusammenhang mit der Entwicklung dieses Manuskripts.

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Publication History

Received: 19 April 2024

Accepted: 11 June 2024

Article published online:
02 September 2024