Die Bedeutung der Kombination von Pharmakodynamik und Pharmakoepidemiologie für das Verständnis und die Verbesserung der Arzneimittelsicherheit

ZUSAMMENFASSUNG

Gegenstand und Ziel Die vorliegende Arbeit untersucht den kombinierten Ansatz von Pharmakoepidemiologie und Pharmakodynamik hinsichtlich seines Potenzials, das Verständnis und die Verbesserung der Arzneimittelsicherheit zu fördern.

Material und Methoden Die vorliegende narrative Übersichtsarbeit basiert auf einer umfassenden Literaturrecherche in der bibliografischen Datenbank MEDLINE. Der Fokus liegt auf Studien, die pharmakodynamische und pharmakoepidemiologische Daten integrieren.

Ergebnisse Die Integration pharmakodynamischer Daten, wie Rezeptorbindungsaffinitäten, mit pharmakoepidemiologischen Daten aus Spontanmeldedatenbanken hat bedeutende Erkenntnisse über die Mechanismen hinter Arzneimittelnebenwirkungen geliefert. In diesem Kontext haben Studien Korrelationen zwischen Rezeptoraffinitäten und unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgezeigt. Exemplarisch seien die Affinität zum Serotonintransporter und Blutungen sowie die Affinität zum Histamin-H1-Rezeptor und Diabetes genannt. Diese Erkenntnisse tragen zu einer Verbesserung unseres Verständnisses der Sicherheitsprofile von Arzneimitteln bei.

Schlussfolgerungen und klinische Relevanz Der pharmakodynamisch-pharmakoepidemiologische Ansatz ermöglicht wertvolle Einblicke in die Mechanismen und Risiken von Arzneimittelnebenwirkungen, insbesondere in der Psychopharmakologie.

ABSTRACT

Objective This paper examines the combined approach of pharmacoepidemiology and pharmacodynamics in terms of its potential to advance the understanding and improvement of drug safety.

Material and methods This narrative review is based on a comprehensive literature search in the MEDLINE bibliographic database. The focus is on studies that integrate pharmacodynamic and pharmacoepidemiologic data.

Results The integration of pharmacodynamic data, such as receptor binding affinities, with pharmacoepidemiologic data from spontaneous reporting databases has provided significant insights into the mechanisms behind adverse drug reactions. In this context, studies have shown correlations between receptor affinities and adverse drug reactions. Examples include affinity for the serotonin transporter and bleeding and affinity for the histamine H1 receptor and diabetes. These findings contribute to improving our understanding of the safety profiles of drugs.

Conclusion The pharmacodynamic-pharmacoepidemiological approach provides valuable insights into the mechanisms and risks of drug side effects, especially in psychopharmacology.

Schlüsselwörter

Pharmakodynamik - Pharmakoepidemiologie - Nebenwirkungsmechanismen - Arzneimittelsicherheit - Pharmakovigilanz

Key words

Pharmacodynamics - pharmacoepidemiology - side effect mechanisms - drug safety - pharmacovigilance

Einleitung

Pharmakologie lässt sich definieren als die wissenschaftliche Disziplin, die sich mit der Wirkung von Arzneimitteln auf lebende Systeme sowie der Wechselwirkung von Arzneimitteln mit lebenden Systemen befasst [3]. Die Pharmakologie umfasst eine Vielzahl von Teildisziplinen, die sich mit unterschiedlichen Aspekten der Arzneimitteltherapie befassen. Dazu gehören die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, aber auch die Pharmakogenetik, Pharmakogenomik, Pharmakoökonomie, Pharmakoepidemiologie und Pharmakovigilanz [3], [11]. All diese Teildisziplinen verfolgen jedoch das gleiche Ziel: Die Optimierung der Arzneimitteltherapie, um die bestmögliche therapeutische Wirkung zu erzielen und gleichzeitig das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren. Hierbei ist ein ganzheitlicher, kontinuierlicher Ansatz entscheidend, bei welchem die genannten Teildisziplinen kombiniert und einander ergänzend genutzt werden. In den vergangenen Jahren sind insbesondere im Hinblick auf die Kombination von pharmakoepidemiologischen Daten, die beispielsweise aus Spontanmeldedatenbanken oder elektronischen Melderegistern gewonnen werden, und pharmakodynamischen Erkenntnissen, wie etwa Affinität und Bindungsverhalten einzelner Substanzen, interessante Forschungsergebnisse entstanden [9], [13], [15]–[17]. Dieses Vorgehen wird pharmakodynamisch-pharmakoepidemiologischer Ansatz genannt und hat insbesondere im Bereich der Psychopharmakologie zu einem besseren Verständnis der komplexen Nebenwirkungen beigetragen. In diesem Übersichtsartikel soll ein Einblick in die Grundlagen dieses Vorgehens vermittelt werden. Dazu werden zunächst einige Definitionen dargelegt, bevor anschließend ausgewählte Arbeiten exemplarisch präsentiert werden.

Methode und Systematik der Darstellung

Im Rahmen der narrativen Übersichtsarbeit erfolgte die Recherche relevanter Literatur in MEDLINE (www.pubmed.com), einer öffentlichen Datenbank der National Library of Medicine (nlm.nih.gov), unter Verwendung von thematisch abgestimmten Suchbegriffen. Die Identifizierung geeigneter Publikationen basierte auf der Auswertung ihrer Kurzzusammenfassungen und einer Überprüfung auf thematische Relevanz.

Grundlagen der Pharmakoepidemiologie

Die Pharmakoepidemiologie ist eine Forschungsdisziplin, die sich mit der Anwendung und dem Effekt von Arzneimitteln in Populationen befasst. Der Forschungsschwerpunkt liegt auf der bevölkerungsbezogenen Untersuchung von Arzneimittelwirkungen und -risiken in unterschiedlichen Patientengruppen [2]. Die Beschreibung von Wirkungen und Nebenwirkungen erfordert sowohl die Analyse der Verteilung von Arzneimitteln in der Bevölkerung als auch die Identifikation von Faktoren, welche die Beziehung zwischen Arzneimittel und Wirkung beeinträchtigen [2]. Pharmakoepidemiologische Studien verwenden große Gesundheitsdatenbanken, Spontanmeldesysteme und elektronische Gesundheitsregister, um Daten über die Verschreibung, Anwendung und Auswirkungen von Arzneimitteln zu sammeln [14]. Diese Daten ermöglichen es, Muster in der Medikamentennutzung und -wirkung zu identifizieren, einschließlich unerwünschter Arzneimittelereignisse (UAW). Ein zentraler Aspekt der Pharmakoepidemiologie ist die Bewertung der Arzneimittelsicherheit nach der Markteinführung (Post-Marketing-Surveillance), die vierte Phase der Arzneimittelzulassung [14]. Dieser Bereich wird oft unter dem Stichwort Pharmakovigilanz erwähnt. Pharmakovigilanz ist laut WHO definiert als die Wissenschaft und die Aktivitäten, die sich mit der Erkennung, Bewertung, Verständnis und der Vorbeugung unerwünschter Wirkungen oder anderer möglicher arzneimittelbezogener Probleme befassen [22]. Ein Teil dieser Aufgaben wird durch Meldungen von UAW durch medizinisches Personal, pharmazeutische Unternehmen oder Anwender erfüllt. In großen Spontanmeldedatenbanken, wie beispielsweise der EMA auf europäischer Ebene, dem FAERS auf US-amerikanischer Ebene oder VigiBase, der Datenbank der WHO, werden Meldungen zu UAW gesammelt und ausgewertet [4], [6], [23]. Eine wesentliche Methode zur Signalgenerierung, d. h. zur Identifizierung einer potenziellen UAW, die durch eine Substanz hervorgerufen wird, sind Disproportionalitätsanalysen. Im Rahmen dieser Analysen erfolgt eine Überprüfung der zu einer bestimmten Substanz in Relation zu allen anderen Substanzen in der Datenbank gemeldeten UAWs. Dies erfolgt zum Beispiel mittels Berechnung der Reporting Odds Ratio (ROR) oder der Proportional Reporting Ratio (PRR) [5], [12]. Eine Erweiterung der Auswertung von Spontanmeldedatenbanken mittels Disproportionalitätsanalysen stellt das Hinzuziehen pharmakodynamischer Daten dar [11].

Grundlagen der Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik stellt einen Teilbereich der Pharmakologie dar, welcher sich mit den biologischen und physiologischen Effekten von Arzneimitteln auf den menschlichen Körper sowie den zugrunde liegenden Mechanismen dieser Effekte befasst. Die Pharmakodynamik untersucht die Interaktion von Medikamenten mit ihren Zielstrukturen wie Rezeptoren, Enzymen oder Transportern. Die pharmakodynamischen Grundlagen, die für den in diesem Artikel dargestellten Ansatz von Relevanz sind, umfassen unter anderem den Begriff des Liganden. In diesem Kontext bezeichnet der Begriff Ligand einen Stoff, der einen Rezeptor besetzt. Dabei kann es sich um einen natürlichen Liganden, wie beispielsweise Serotonin, oder um ein Medikament handeln. Der Ligand wirkt auf eine Zielstruktur, den Rezeptor, wodurch eine Reaktionskaskade in Gang gesetzt wird. Die Bindung eines Medikaments an einen Rezeptor kann zu einer agonistischen, antagonistischen, partial agonistischen oder invers agonistischen Wirkung des Liganden führen [3]. Ein Agonist wirkt dabei ähnlich wie ein physiologischer Ligand. Ein Antagonist bindet an der Stelle, an der ansonsten der physiologische Ligand binden würde und verhindert, dass der natürliche Ligand binden kann, es entsteht keine Reaktion, eine Nullwirkung. Der inverse Agonist ist eine Steigerung davon, sie verursachen am Rezeptor eine der Wirkung des natürlichen Liganden entgegengesetzte Antwort. Der Partialagonist stellt einen Sonderfall dar, der sowohl agonistische als auch antagonistische Anteile aufweist. Die submaximalen Effekte indizieren eine mittlere bis geringe Wirksamkeit [21]. Die Affinität beschreibt das Ausmaß an Anziehung zwischen einem Medikament und dem jeweiligen Rezeptor [21].

Die Dissoziationskonstante ist ein Maß für die Affinität eines Liganden zu seinem Rezeptor. Die Dissoziationskonstante Kd gibt die Konzentration des Liganden an, bei der die Hälfte der verfügbaren Bindungsstellen des Zielmoleküls besetzt ist. Ein niedriger Kd-Wert bedeutet eine hohe Affinität, da bereits eine geringe Ligandenkonzentration ausreicht, um die Hälfte der Bindungsstellen zu besetzen [11]. Der pKd-Wert ist der negative dekadische Logarithmus der Dissoziationskonstante. Ein höherer pKd-Wert bedeutet eine höhere Affinität. Die Inhibitionskonstante Ki ist ein Maß für die Wirksamkeit eines Inhibitors, der die Bindung eines Liganden an sein Zielmolekül blockiert. Die Inhibitionskonstante Ki gibt die Konzentration des Inhibitors an, bei der die Bindung des Liganden zur Hälfte inhibiert wird [11], [24]. Ein niedriger Ki-Wert steht für eine hohe Inhibitorwirksamkeit. Analog zu Kd und pKd ist der pKi-Wert ist der negative dekadische Logarithmus der Inhibitionskonstante. Ein höherer pKi-Wert bedeutet eine höhere Wirksamkeit des Inhibitors. Der jeweilige pKd bzw. pKi-Wert ist in den meisten der im Folgenden vorgestellten Studien das Maß für die Affinität eines Liganden zu einem Rezeptor bzw. Transporter.

Fallstudien und Anwendungsbeispiele

Durch die Kombination von pharmakodynamischen und pharmakoepidemiologischen Ansätzen konnten wesentliche Erkenntnisse über die Mechanismen und/oder Einflussfaktoren von Arzneimittelnebenwirkungen gewonnen werden. Im Folgenden werden einige exemplarische Fallstudien präsentiert, welche die Synergien und den Nutzen dieser integrierten Ansätze veranschaulichen.

Eine der ersten Studien, die diesen Ansatz verfolgten, wurde von Sekine et al. im Jahr 1999 durchgeführt. Sie werteten die Daten des japanischen Spontanmelderegisters zu 17 Antipsychotika hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen aus, hierunter unter anderem Akathisie, Rigor, Tremor und Mundtrockenheit. Diese Daten wurden mit In-vitro-Daten zur Affinität der jeweiligen Substanzen zu unterschiedlichen Rezeptoren korreliert. Hierbei fand sich eine signifikante Korrelation zwischen der Affinität für den Dopamin-D2-Rezeptor und dem Auftreten von Akathisie und Dyskinesien [19]. Der Ansatz Antipsychotika-induzierte Bewegungsstörungen mit Hilfe der pharmakoepidemiologisch-pharmakodynamischen Methode zu untersuchen, wurde 2016 von einem Team um Nguyen et al. mit Daten aus VigiBase^TM, der Spontanmeldedatenbank der WHO, wiederholt. Hierbei konnte ebenfalls bestätigt werden, dass Antipsychotika der ersten Generation häufiger mit Bewegungsstörungen assoziiert waren, zudem konnte gezeigt werden, dass eine höhere Affinität zum serotonergen 5HT2A-Rezeptor sowie zum muskarinergen M1-Rezeptor mit einer niedrigen Rate an Bewegungsstörungen assoziiert war [15]. In der Arbeit wurde die Bezeichnung „pharmakoepidemiologisch-pharmakodynamischer-Ansatz“ zum ersten Mal verwendet.

In ihrer Studie aus dem Jahr 2015 untersuchten Montastruc et al. den Zusammenhang zwischen unterschiedlichen Rezeptorprofilen von Antipsychotika und den Meldungen für Diabetes. Dazu verwendeten sie ebenfalls Daten aus VigiBase. Es zeigte sich, dass eine hohe Affinität zu Serotonin-5-HT2C-Rezeptor sowie zum Histamin-H1-Rezeptor mit einem höheren Auftreten von Diabetes korrelierte [13]. Siafis et al. kamen in der Untersuchung von Antidepressiva zu ähnlichen Ergebnissen: Im Rahmen der Untersuchung wurden Spontanmeldedaten von Antidepressiva aus dem FDA adverse events spontaneous reporting system (FAERS), dem US-amerikanischen Meldesystem und dem Auftreten von Hyperglykämien bzw. dem neuen Auftreten von Diabetes analysiert. Die Affinitäten der jeweiligen Substanzen zu unterschiedlichen Monoamintransportern und Rezeptoren wurden mit den Daten korreliert. Die Analysen ergaben signifikante Korrelationen zwischen der Affinität zu unterschiedlichen muskarinergen Rezeptoren sowie zum Histamin-H1-Rezeptor [20].

Unsere Arbeitsgruppe nutzte einen pharmakoepidemiologisch-pharmakodynamischen Ansatz, um das erst in den vergangenen Jahren und durch den Einsatz von Spontanmeldedatenbanken und nationalen Registern bekannt gewordene Problem des erhöhten Blutungsrisikos unter SSRI näher zu untersuchen [8], [18]. Dabei nutzen wir ebenfalls Daten aus VigiBase und berechneten die Reporting Odds Ratio (ROR), ein Maß für die Disproportionalität an gemeldeten UAW hinsichtlich des Auftretens von Blutungen und korrelierten diese mit der Affinität zum Serotonintransporter (SERT), was in Maß für den Grad der Serotoninwiederaufnahmehemmung darstellt. Hierbei zeigte sich mit einem r von 0,63; (p = 0,00097) eine positive Korrelation, was die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen dem Auftreten von Blutungsereignissen und dem Grad an Serotoninwiederaufnahmehemmung weiter stärkte [9].

Die Anwendung der Methodik geht aber über den Einsatz im Bereich der Psychopharmakologie hinaus. Vielmehr kam die beschriebene Methode zum ersten Mal unter Anwendung der Daten von VigiBase^TM in einer Arbeit von De Bruin et al. zum Einsatz, welche das Auftreten von kardialer Arrhythmie und „Sudden Death“ unter Medikamenten in Zusammenhang mit der Anti-hERG-Aktivität untersuchten [1]. Die „anti-hERG-Aktivität“ bezieht sich auf die Fähigkeit eines Wirkstoffs, den hERG-Kanal zu blockieren. Dieser Kaliumionenkanal ist entscheidend für die elektrische Aktivität des Herzens, insbesondere für die Repolarisationsphase des Herzschlags [10]. Im Rahmen der Studie wurden Verdachtsmeldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Medikamenten mit bekannter anti-hERG-Aktivität, die VigiBase gemeldet wurden, verwendet, um die ROR zu berechnen. Die Fälle wurden als Berichte über Herzstillstand, plötzlichen Tod, Torsade de Pointes, Kammerflimmern und ventrikuläre Tachykardie definiert und mit Nichtfällen verglichen. Es konnte eine signifikante Assoziation zwischen der anti-hERG-Aktivität der Medikamente und der Meldung schwerer ventrikulärer Arrhythmien sowie plötzlichem Tod festgestellt werden [1].

Eines der neuesten Beispiele stammt von Fusaroli et al. [7]. Die Autoren führten eine Studie mit pharmakoepidemiologisch-pharmakodynamischen Ansatz durch, um die Mechanismen näher zu beleuchten, die zu arzneimittelassoziierten Impulskontrollstörungen beitragen. Die Studie fokussierte sich auf Dopaminagonisten und Antipsychotika und nutzte Daten aus dem FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Signifikante Assoziationen konnten für Aripiprazol und Brexpiprazol bei Antipsychotika sowie für Pergolid und Pramipexol bei Dopaminagonisten festgestellt werden. Es konnte eine positive Assoziation zwischen D3-Rezeptoragonismus und Impulsivitätsberichten bei Dopaminagonisten sowie 5-HT1a-Rezeptoragonismus bei Antipsychotika festgestellt werden. Die Ergebnisse der Studie stützen die Hypothese, dass D3-Rezeptoragonismus zur Entwicklung von arzneimittelassoziierten Impulskontrollstörungen bei Dopaminagonisten beiträgt. Zudem konnte ein 5-HT1a-Rezeptoragonismus als möglicher Mechanismus bei Antipsychotika identifiziert werden [7].

Diese Studien demonstrieren das Potenzial, unterschiedliche Teilbereiche der Pharmakologie zu kombinieren, um aus Real-World-Daten von Spontanmeldedatenbanken in Kombination mit pharmakodynamischen Eigenschaften von Medikamenten Hinweise und Rückschlüsse auf die Pathomechanismen von UAW zu ziehen. In Zukunft könnten ähnliche Ansätze unter Einsatz von maschinellem Lernen zu einer weiteren Steigerung der Effizienz bei der Verwertung großer Datenmengen führen, wodurch sich die Möglichkeit eröffnen würde, weitere Erkenntnisse über die Wirkmechanismen zu gewinnen.

FAZIT FÜR DIE PRAXIS

• Die Integration pharmakodynamischer und pharmakoepidemiologischer Methoden ermöglicht eine tiefere Einsicht in die Mechanismen und Risiken arzneimittelinduzierter Nebenwirkungen.

• Eine Verbesserung der Arzneimittelsicherheit kann durch die Nutzung von Daten aus Spontanmeldedatenbanken und deren Korrelation mit pharmakodynamischen Eigenschaften erzielt werden. Dadurch lassen sich potenzielle Risiken frühzeitig identifizieren und minimieren.

• Die Effektivität der Methode ist maßgeblich vom Engagement der Angehörigen der Heilberufe abhängig, welche die Meldepflicht bezüglich unerwünschter Arzneimittelwirkungen gegenüber der zuständigen Behörde (BfArM) zu erfüllen haben.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: nein; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nicht finanziellen Interessen

Die Autoren dieses Artikels geben an, dass keine finanziellen Interessen ihre Arbeit beeinflusst haben und, dass es keine mit der Arbeit verbundenen Interessenkonflikte gibt.

• Literatur

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Publication History

Article published online:
27 August 2024