Klinische und molekulare Epidemiologie maligner Speicheldrüsentumore

Zusammenfassung

Speicheldrüsenkarzinome sind eine seltene und heterogene Gruppe von bösartigen Tumoren, die 3–6% aller bösartigen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich ausmachen. Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei 83%, 69% bzw. 63%. Aufgrund immer neuer molekularpathologischer und genetischer Erkenntnisse werden im Rahmen der wiederkehrenden WHO-Klassifikation der Speicheldrüsenkarzinome stetig neue Entitäten definiert, sodass die Inzidenzraten der Entitäten einem ständigen Wandel unterliegen. Der einzige gesicherte Risikofaktor für die Entstehung von Speicheldrüsenkarzinomen ist ionisierende Strahlung. Darüber hinaus verschlechtern große Tumoren, zervikaler Lymphknotenbefall und Perineuralscheidenbefall die Prognose signifikant. Heute rückt die Molekularpathologie in den Vordergrund, mit der potenzielle Targets identifiziert werden konnten, die insbesondere in rezidivierten oder fernmetastasierten Stadien prognoseverbessernde Therapieoptionen bieten können. So können entitätsspezifische Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Axitinib beim Adenoidzystischen Karzinom oder Larotrectinib beim sekretorischen Karzinom und entitätsübergreifende Therapien wie HER2-Inhibition und Androgendeprivation bei günstigem Nebenwirkungsprofil das mediane und progressionsfreie Überleben verlängern.

Abstract

Salivary gland carcinomas are a rare and heterogeneous group of malignant tumors, accounting for 3–6% of all malignant tumors in the head and neck region. The 1-, 3- and 5-year survival rates are 83%, 69% and 63% respectively. Due to new molecular pathological and genetic findings, new entities are constantly being defined as part of the recurring WHO classification of salivary gland carcinomas, so that the incidence rates of the entities are subject to constant change. The only certain risk factor for the development of salivary gland carcinomas is ionizing radiation. In addition, large tumors, cervical lymph node involvement and perineural sheath involvement significantly worsen the prognosis. Today, molecular pathology is coming to the fore, with which potential targets have been identified that can offer prognosis-improving treatment options, particularly in recurrent or distant metastatic stages. Entity-specific tyrosine kinase inhibitors such as axitinib in adenoid cystic carcinoma or larotrectinib in secretory carcinoma and cross-entity therapies such as HER2 inhibition and androgen deprivation can prolong median and progression-free survival with a favorable side effect profile.

Schlüsselwörter

Speicheldrüsenkarzinom - Kopf-Hals-Onkologie - Prognosefaktoren - Gesamtüberleben - Parotismalignom

Keywords

Head and Neck Cancer - Salivary Gland Cancer - Oncology

Einleitung

Speicheldrüsenkarzinome (SGC) umfassen eine heterogene Gruppe von bösartigen Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs, die als seltene Tumorentität 3–6% der Malignome im Kopf-Hals-Bereich ausmacht [1] [2]. Die Ätiologie von SGC ist weitestgehend unklar. Es werden aktuell verschiedene Risikofaktoren, wie z.B. Alter, Strahlenbelastung, Exposition gegenüber radioaktiven oder zytotoxischen Substanzen und onkologische Nebendiagnosen diskutiert [3].

Basierend auf stets neueren molekularpathologischen und genetischen Erkenntnissen werden im Rahmen der wiederkehrenden WHO-Klassifikation von SGC fortlaufend neue Entitäten und Tumorvarianten definiert [4] [5] [6] [7]. Die jüngste Version der fünften Auflage von 2023 klassifiziert mittlerweile 21 Subklassen bösartiger epithelialer Tumoren der Speicheldrüsen [5].

Aufgrund der Seltenheit und der Diversität der Tumorentitäten gibt es bisher wenig Daten zur Epidemiologie von SGC. Insbesondere überregionale fallstarke Studien unter Berücksichtigung der jüngsten WHO-Klassifikationen sind rar. Um das Therapiekonzept von Patienten mit SGC individuell anpassen zu können, ist neben der Kenntnis epidemiologischer Daten zudem die Ermittlung von Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben essenziell [8] [9]. Einige prognostisch relevante und spezifische molekulare Tumorzellalterationen können Angriffspunkte für zielgerichtete Therapieoptionen darstellen. Diese beschränken sich derzeit jedoch auf Studien im Rahmen der adjuvanten oder palliativen Situation [10].

Diese Arbeit umfasst eine Übersicht zum aktuellen Wissensstand in Bezug auf die klinische und molekulare Epidemiologie maligner Speicheldrüsentumore.

Klinische Epidemiologie von Speicheldrüsenkarzinomen

Inzidenzrate

Die Inzidenzraten von SGC variieren weltweit mit einer geschätzten globalen Inzidenz von 0,5 – 1,9/100000. Paneuropäische Studien liegen nicht vor. Eine der Studien mit den größten Fallzahlen Europas stammt aus Dänemark. Westergaard-Nielsen et al. untersuchten bei 1601 Patienten die Inzidenz von SGC über einen Zeitraum von 26 Jahren (1990–2015) und berichten über eine altersstandardisierte Inzidenzrate von 0,9/100000, welche im Beobachtungszeitraum konstant blieb [11]. Eine der größten Studien aus dem asiatischen Raum stammt von Fu et al. aus Shanghai [12]. In dieser Registerstudie blieb die Inzidenz von SGC mit 0,8/100000 bei einem Kollektiv von 1831 Patienten über einen Zeitraum von 10 Jahren ebenfalls stabil. Studien aus den USA zeigen zwischen 1974 und 1990 einen marginalen Anstieg der Inzidenz von 1,0 auf 1,1/100000 [13] für alle SGC bzw. von 0,7 auf 1,2/100000 zwischen 1973 und 2015 für Parotiskarzinome [14]. Die größten deutschen Studien präsentieren Daten aus den Krebsregistern in Thüringen und Nordrhein-Westfalen (NRW). Guntinas-Lichius et al. berichten über eine Inzidenz von 0,79/100000 bei 266 Patienten mit Parotiskarzinom in Thüringen zwischen 1996 und 2011 [15]. Nachtsheim et al. untersuchten bei 1680 Patienten die Inzidenz von SGC in NRW über zehn Jahre (2009–2018), welche über den gesamten Zeitraum stabil bei 0,65/100000 blieb [16]. Abgeleitet aus diesen Studien und trotz eines möglichen Selektionsbias dieser retrospektiven Studien, lässt sich konstatieren, dass es sich bei SGC um eine seltene maligne Erkrankung handelt. Anders ausgedrückt, würden in einer Metropolregion mit einer Million Einwohnern jährlich etwa zehn neue Fälle mit SGC diagnostiziert.

Alters- und Geschlechtsverteilung

SGC manifestieren sich nicht zuletzt auch aufgrund erworbener und kumulativer Risikofaktoren, wie z.B. ionisierender Strahlung oder vorangegangener Behandlung mit zytotoxischen Substanzen oftmalig in den höheren Lebensdekaden. Minderjährige machen weniger als 5% aller SGC aus [17]. Trotz der insgesamt niedrigen Inzidenz konnten Nachtsheim et al. einen altersabhängigen Inzidenzanstieg pro Lebensdekade nachweisen mit einem fast 75-fach erhöhtem Risiko für die Gruppe der über 90-Jährigen gegenüber der Gruppe der Minderjährigen bei einem Durchschnittsalter von 65 Jahren bei Erstdiagnose. Männliche Patienten wiesen ein 1,2-fach höheres Risiko auf als Frauen. Guntinas-Lichius et al. (2015) fanden vergleichbare Ergebnisse mit einem Anstieg der Inzidenz für Parotiskarzinome insbesondere in der Altersgruppe über 85 Jahre bei einem Durchschnittsalter von 67 Jahren sowie einem erhöhten Risiko für männliche Patienten [15]. Während das Durchschnittsalter im asiatischen Raum mit 58 Jahren etwas niedriger scheint, zeigten Fu et al. ebenfalls eine Prädisposition für männliche Patienten mit einer 1,1-fach erhöhten Rate Erkrankter. Für den angloamerikanischem Raum konnte ein geschlechtsunabhängiger Anstieg der Inzidenz insbesondere bei über 65-Jährigen gezeigt werden [12].

Entitäten

Zu den neuen malignen Entitäten der 5. Auflage gehören das mikrosklerosierende Adenokarzinom und das sklerosierende mikrozystische Adenokarzinom [6] [7]. Weiterhin stellt das kribriforme Adenokarzinom der Speicheldrüse nun einen eigenen Subtyp des polymorphen Adenokarzinoms dar, das als klinisch, histologisch und molekularbiologisch heterogene Erkrankungsgruppe definiert ist [6].

Es ist wichtig anzumerken, dass die Klassifikation der Entitäten zwar einen umfassenden Rahmen für die Diagnostik und Kategorisierung von SGC bietet, jedoch keinesfalls als final angesehen werden kann. Durch insbesondere die Weiterentwicklung molekularpathologischer Methoden, welche das stete Entdecken neuer Entitäten und derer Subtypen bedingen, wird auch in Zukunft eine präzisere Diagnosefindung ermöglicht. Eine Übersicht über die aktuellen Entitäten und ihr Tumorgrading ist in [Tab. 1] zu finden [5].

Tab. 1 Übersicht der malignen Speicheldrüsentumore nach der 5. Edition der WHO-Klassifikation für Kopf-Hals-Karzinome 2023, nach Nishida et al.

Entität	Grading
Mukoepidermoidkarzinom	variabel
Adenoidzystisches Karzinom	variabel
Azinuszellkarzinom	low-grade
Sekretorisches Karzinom	low-grade
Mikrosekretorisches Adenokarzinom	low-grade
Polymorphes Adenokarzinom	low-grade
Hyalisierendes klarzelliges Karzinom	low-grade
Basalzell-Adenokarzinom	low-grade
Intraduktales Karzinom	variabel
Speicheldrüsenkarzinom NOS (ehemals Adenokarzinom NOS)	variabel
Speichelgangkarzinom	high-grade
Myoepitheliales Karzinom	intermediate grade
Epithelial-myoepitheliales Karzinom	low-grade
Carcinoma ex pleomorphes Adenom	variabel
Muzinöses Adenokarzinom	low-grade
Talgzell-Adenokarzinom	intermediate grade
Karzinosarkom	high-grade
Sklerosierendes mikrozystisches Adenokarzinom	low-grade
Lymphoepitheliales Karzinom	intermediate grade
Plattenepithelkarzinom	high-grade
Sialoblastom	low-grade

In den meisten Studien sind mehr als die Hälfte der SGC in der Gl. parotidea lokalisiert [11] [12] [16]. Seltener sind die Gl. submandibularis, die Gl. sublingualis oder die kleinen Speicheldrüsen betroffen. Die Tumorlokalisation beeinflusst jedoch die Verteilung der Entitäten und deren Häufigkeit. Das adenoidzystische Karzinom (ACC) wird beispielsweise in der Gl. submandibularis als häufigste Entität beschrieben [16].

Die Inzidenzraten der verschiedenen SGC-Entitäten fallen in der Literatur mitunter sehr heterogen aus. Die jeweiligen Anteile der Entitäten variieren in verschiedenen Studien und Fallserien meist zwischen 10% und 30% [11] [15] [16]. Das Mukopidermoidkarzinom (MEC) wird von einigen Autoren als die meist vorkommende Entität aller Karzinome im Bereich der Speicheldrüsen beschrieben [14] [18] [19], während andere Autoren das ACC [11] [20] oder das Adenokarzinom not otherwise specified (ANOS) als häufigsten Subtyp nennen [12] [15] [21] [22]. Einige Studien inkludierten jedoch ausschließlich Parotiskarzinome [15] [23]. Zur Diagnose des ANOS ist anzumerken, dass es sich hierbei häufig um eine Ausschlussdiagnose handelt. Durch die kontinuierliche Definition neuer Entitäten schrumpft die Anzahl der ANOS-Diagnose stetig, sodass die Diagnose ANOS immer seltener gestellt wird [24]. Obwohl die Inzidenz der meisten SGC in den letzten Jahren stabil blieb, ließ sich beispielsweise beim sekretorischen Karzinom (SEC) eine besondere Dynamik beobachten [16]. Das SEC ist eine Tumorentität, die erstmals 2010 von Skalova et al. beschrieben und 2017 als neuer WHO-Subtyp anerkannt wurde [7] [25]. Zuvor wurde es zumeist als Azinuszellkarzinom (Acin) klassifiziert.

Überleben und tumorassoziierte Prognosefaktoren

Die 1-, 3-, und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten (ÜLR) aller SGC liegen insgesamt bei 83%, 69% bzw. 63% [22]. Das Überleben variiert jedoch stark abhängig von Entität sowie Lokalbefund und Metastasierungsmuster [11] [14]. So ist die Größe des Primarius ein unabhängiger Prognosefaktor. Die 5-Jahres ÜLR von T1-Tumoren ist mit 85% signifikant höher als die von T4-Tumoren, welche 28% beträgt [26]. Patienten mit extraparenchymalen T4-Tumoren weisen zudem nach 5 Jahren in etwa 80% der Fälle ein Rezidiv auf, während auf die Speicheldrüse beschränkt wachsende Tumoren nur in etwa 20% Rezidive bilden [27]. Zervikale Lymphknotenmetastasen können in geschätzt 10–40% aller SGC auftreten und hängen von Entität, Tumorgröße, Grading und Lokalisation ab. High-grade Tumore weisen in 35–65% der Fälle zervikale Lymphknotenmetastasen auf, während nur 0–15% aller low-grade Tumore zervikal metastasieren. Die 5-Jahres-ÜLR mit zervikalen Lymphknotenmetastasen ist zudem deutlich schlechter als in der N0-Situation [23]. In einer Meta-Analyse zeigten Tumore mit einer Perineuralscheideninvasion eine deutlich ungünstigere 5-Jahres-ÜLR [28]. In einer Fallserie von R0-resezierten Patienten mit ACC, entwickelten 80% der Patienten mit histopathologisch gesicherter Perineuralscheideninvasion ein Lokal- oder Fernrezidiv, verglichen mit nur 27% der Patienten ohne Perineuralscheideninvasion [29]. Im Falle von Fernmetastasen fällt die Überlebensrate nach 5 Jahren unter 50% [16]. Entitätsspezifisch zeigen insbesondere das MEC und das Acin hohe ÜLR von über 85% im Gegensatz zum ANOS und dem Speichelgangkarzinom (SDC), welche eine 5-Jahres-ÜLR von etwa 50% aufweisen. Die beiden letztgenannten Entitäten sind dafür bekannt, bereits in frühen Tumorstadien Lymphknoten- und Fernmetastasen auszubilden. Einen Überblick über die entitätsspezifische 5-Jahres-ÜLR der häufigsten Entitäten zeigt [Tab. 2] [22] [30] [31] [32] [33] [34] [35]. In mehreren Untersuchungen konnte zudem ein schlechteres Überleben für männliche Patienten festgestellt werden [11] [16] [20]. Die Prognose für Kinder und junge Patienten bis zum 25. Lebensjahr ist deutlich besser als die für Erwachsene. Während die 5-Jahres-ÜLR in der Gruppe der <25-Jährigen noch bei >95% liegt, sinkt diese auf 70% in der Gruppe der 25–64-Jährigen. In der Gruppe der >65-Jährigen sinkt die 5-Jahres-ÜLR weiter auf 53% [22]. Es ist anzunehmen, dass diese insgesamt bessere Prognose für jüngere Patienten mit dem schmaleren Spektrum der Tumorentitäten im Kindesalter und der höheren Zahl an Komorbiditäten im höheren Alter zusammenhängt. Im Gegensatz zum Erwachsenen machen das MEC bei Kindern etwa die Hälfte und das Acin etwa 30 % aller Malignome aus. Beide Entitäten weisen eine günstige Prognose auf [36].

Tab. 2 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten verschiedener Speicheldrüsentumorentitäten.

Entität	5-Jahres-Gesamtüberlebensrate
Speicheldrüsenkarzinome (alle Entitäten)	63%
Mukoepidermoidkarzinom
low-grade	92–100%
intermediate grade	62–92%
high-grade	<43%
Adenoidzystisches Karzinom	75–80%
Azinuszellkarzinom	91%
Speicheldrüsenkarzinom NOS	26%
Sekretorisches Karzinom	>95%
Speichelgangkarzinom	30–43%
Karzinom aus dem pleomorphen Adenom	30–70%
Myoepitheliales Karzinom	71%
Epithelial-myoepitheliales Karzinom	91%

Umweltassoziierte Prognosefaktoren

Einen Hinweis auf eine Assoziation zwischen SGC und ionisierender Strahlung zeigte sich bereits in Folge des Einsatzes nuklearer Waffen in Hiroshima und Nagasaki während des Zweiten Weltkriegs. Es zeigte sich, dass das Risiko für bösartige Speicheldrüsentumore bei exponierten Personen zehnmal höher war als bei nicht exponierten Personen [37] [38] [39] [40]. Unter den bösartigen Tumoren war die Häufigkeit des Mukoepidermoidkarzinoms bei hohen Strahlendosen überproportional hoch [38] [39]. Dosis-Wirkungs-Analysen ergaben einen statistisch signifikanten Anstieg des Risikos mit zunehmender Strahlendosis [39]. Weitere umweltassoziierte Risikofaktoren wurden diskutiert, konnten aber nicht als solche wissenschaftlich nachgewiesen werden.

Molekulare Epidemiologie

Die Ätiologie vieler Krebsarten, so auch die des SGC, ist trotz extensiver epidemiologischer Forschung immer noch weitestgehend unbekannt. Die Integration molekularer Marker in epidemiologische Studien kann daher neue Erkenntnisse liefern und wird als molekulare Epidemiologie bezeichnet [41]. Durch den fortschreitenden Einsatz molekularpathologischer und immunhistochemischer Diagnostik konnten in den letzten Jahren verschiedene molekulare Marker mit prognostischer und/oder therapeutischer Relevanz identifiziert werden. Aufgrund der biologischen Heterogenität der verschiedenen SGC-Entitäten sind diese Marker in der Regel entitätsspezifisch oder deutlich mit bestimmten Entitäten assoziiert. Da es sich hierbei um seltene Tumorerkrankungen mit teils heterogenem Profil therapeutischer Zielmoleküle handelt, ist eine Vorstellung und Diskussion dieser Fälle im Rahmen eines molekularen Tumorboards zu empfehlen [42].

Mukoepidermoidkarzinom

Beim MEC stellte sich molekularpathologisch die CRTC1-MAML2-Genfusion als prognostisch günstiger Faktor heraus. Diese basiert auf der t(11;19)(q21;p13)-Translokation, die spezifisch für MEC und in 38–82% aller Tumore nachzuweisen ist [43]. Das Fusionsgen kann in über 80% aller low- und intermediate-grade-MEC, jedoch nur vereinzelt in high-grade-Karzinomen, detektiert werden [44]. In bis zu 6% aller Fälle wurde die deutlich seltenere, jedoch ebenfalls mit einer günstigeren Prognose einhergehende, CRCT3-MAML2-Genfusion, basierend auf der t(11;15)(q21;q26)-Translokation, nachgewiesen [43]. Vorrangig bei high-grade Karzinomen findet sich eine CDKN2a-Deletion, welche mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist [44]. Aktuell liegen keine Therapeutika für diese molekularpathologisch nachgewiesenen Mutationen vor, weshalb ihre Typisierung ausschließlich diagnostisch und prognostisch relevant ist.

Adenoidzystisches Karzinom

In 70% der ACC zeigen sich Mutationen des MYB oder MYBL-Gens [45]. Am häufigsten (in 50% aller ACC) tritt dabei die MYB-NFIB-Genfusion, basierend auf einer t(6:9)-Translokation auf [45]. Es liegt Evidenz dafür vor, dass eine Überexpression des MYB-Proteins im ACC zu vermehrter Metastasierung und Tumorwachstum führt, was die Gesamtprognose signifikant verschlechtert [46] [47] [48]. Etwa 20% der ACC zeigen eine aktivierende NOTCH-Mutation. Diese prognostisch ungünstige Mutation geht mit einem erhöhten Risiko der Fernmetastasierung einher [49]. Für den γ-Sekretase-Inhibitor AL101, welcher inhibierend auf den NOTCH-Signalweg wirkt, konnte in einer Phase-II-Studie NOTCH-mutierter rezidivierter/metastasierter (R/M) ACC eine Krankheitskontrollrate (DCR) von etwa 70% bei tolerablem Nebenwirkungsprofil gezeigt werden [9] [49]. Der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Axitinib zeigte in einer Phase-II-Studie im R/M ACC eine DCR von 100% und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFÜ) von 10,8 Monaten (Kontrollgruppe ohne Therapie: DCR 52%, PFÜ 2,8 Monate) [50] und wird in der aktuellen europäischen Leitlinie der ESMO im R/M ACC biomarkerunabhängig empfohlen [9].

Sekretorisches Karzinom

Aufgrund seiner Histologie stellt das SEC, vormals Mamma-analoges sekretorisches Karzinom, eine besondere Entität dar. Die Bezeichnung leitet sich von der immunmorphologischen und genetischen Ähnlichkeit mit dem sekretorischen Mammakarzinom ab [21]. Charakterisiert wird das SEC durch das, wie auch beim sekretorischen Mammakarzinom in den meisten Fällen nachweisbare, ETV6-NTRK3-Fusionsgen (t(12;15)(p13;q25)-Translokation) [51] [52] [53]. Eine prognostische Relevanz der Genfusion konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Allerdings zeigt sich als Resultat der Genfusion eine Tyrosinkinasen-Überfunktion, welche durch die NTRK-Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib zielgerichtet inhibiert wird. So zeigte sich in einer Basket-Studie mit 20 R/M NTRK-positiven SGC eine objektive Ansprechrate für Larotrectinib von 90% mit einer mittleren Ansprechdauer von 35 Monaten bei sehr tolerablem Nebenwirkungsprofil. Ähnlich gute Ergebnisse konnten in einer klinischen Basket-Studie mit Entrectinib im SGC erzielt werden, sodass diese beiden Medikamente die einzigen zugelassenen Therapeutika in der Systemtherapie des SGC darstellen [54].

Speichelgangkarzinom

Das SDC ist in 69–100% der Fälle positiv für den Androgenrezeptor (AR). Weiterhin sind 21–33% der SGC NOS (ehemals als ANOS klassifiziert) AR-positiv [55]. Dabei ist zu bedenken, dass in einer kürzlich veröffentlichten Studie gezeigt werden konnte, dass bis zu 39% der initial als ANOS klassifizierten Fälle nach aktueller WHO-Klassifikation [6] als SDC zu reklassifizieren sind [56]. Überzeugende Daten für eine prognostische Relevanz der AR-Expression im Speicheldrüsenkarzinom liegen nicht vor. Pathomechanistisch führt die Bindung von Testosteron am AR im Zytoplasma zu einer Translokation des Rezeptors in den Zellkern mit konsekutiver Bindung an eine DNA-Sequenz („androgen response element“) und schließlich vermehrter Zellproliferation [57]. Antiandrogene Medikamente (bspw. Bicalutamid) hemmen die Testosteronbindung an den AR. GnRH-Analoga (bspw. Leuprorelin) führen durch einen negativen Feedback-Mechanismus im Bereich der Hypothalamus-Hypophysen-Achse zu einer reduzierten Konzentration biologisch wirksamen Testosterons. In einer Phase-II-Studie konnte eine kombinierte Androgendeprivationstherapie (ADT; Bicalutamid per os, einmal täglich und Leuprorelin subkutan, einmal monatlich) im R/M AR-positiven SDC eine DCR von 75% bei einer medianen 5-Jahres-ÜLR von 30,5 Monaten mit sehr gutem Nebenwirkungsprofil zeigen [58]. Diesen Ergebnissen folgend wird eine ADT im R/M AR-positiven (>70% nukleäre Expression in der Immunhistochemie) SDC durch die aktuelle ESMO-Leitlinie empfohlen [9]. Weiterhin besteht Evidenz aus einer retrospektiven Studie für ein besseres Überleben mit einer ADT kombiniert mit Radiatio in der adjuvanten Therapie des primär chirurgisch therapierten AR-positiven SDC [59]. Prospektive Daten zur adjuvanten ADT fehlen, könnten in Zukunft aber den Goldstandard im adjuvanten Setting verändern.

Neben dem AR weist das SDC in 39–69% der Fälle eine Positivität für den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) auf [60] [61] [62]. Als HER2-positiv werden Fälle mit Amplifikationsnachweis in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und/oder HER2 DAKO Score 3+ in der Immunhistochemie definiert [61]. In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine HER2-Positivität keinen prognostischen Einfluss zeigte [63] [64]. Allerdings ist HER2, in Analogie zum Mammakarzinom, auch im SGC ein mittlerweile etabliertes therapeutisches Zielmolekül. Pathomechanistisch bindet der monoklonale Antikörper Trastuzumab am membranär exprimierten HER2-Tyrosinkinaserezeptor, wodurch dessen Dimerisation mit konsekutiver Aktivierung proliferierender Signalwege inhibiert wird [65]. Eine Phase-II-Studie konnte für das R/M HER2-positive SDC für die Kombination aus Trastuzumab mit dem Taxan Docetaxel eine DCR von 70% mit einem medianen PFÜ von 8,9 Monaten bei einem ungünstigen Nebenwirkungsprofil zeigen [66]. Eine deutlich bessere Tolerabilität bei einer DCR von 90% im HER2-positiven SGC zeigte sich für das Antikörperwirkstoffkonjugat (ADC) Ado-Trastuzumab Emtansine in einer Basket-Studie [67]. Die aktuelle ESMO-Leitlinie empfiehlt im HER2-positiven R/M SDC die Therapie mit Trastuzumab und Docetaxel oder Ado-Trastuzumab Emtansine [9].

Prognostisch ist beim SDC weiterhin eine MUC-16-Expression signifikant mit einer kürzeren 5-Jahres-ÜLR assoziiert, wohingegen eine höhere Nectin-4-Expression tendenziell mit einer verlängerten 5-Jahers-ÜLR einhergeht [68] [69]. Weiterhin stellt Nectin-4 aufgrund einer Expression in 85% aller SDC ein potenzielles therapeutisches Zielmolekül für das ADC Enfortumab Vedotin dar, welches bereits für das R/M Urothelkarzinom zugelassen ist (57). Trophoblast cell surface antigen 2 (Trop-2) wird in über 90% der SGC exprimiert und stellt ein Zielmolekül für das im R/M Mammakarzinom zugelassene ADC Sacituzumab Govitecan [70]. Zuletzt ist das an CD138 bindende ADC Indatuximab Ravtansine eine zielgerichtete Therapieoption im R/M SGC (CD138-Expression in 60% aller SGC) [71]. Allerdings liegen für alle genannten ADC aktuell noch keine präklinischen Daten im SGC vor.

Weitere Entitäten

Nach aktueller ESMO-Guideline gibt es für einige Entitäten bisher keine eindeutig datengestützten Handlungsempfehlungen für zusätzliche immunhistochemische oder molekularpathologische Analysen, um therapeutische Ziele zu identifizieren. Hier wird, analog zu bereits bekannten Zielen, eine probatorische Testung auf Androgenrezeptor- und HER2-Positivität, sowie eine Testung auf die bereits erwähnte NTRK-Genfusion empfohlen. Weiterhin wird die Verwendung eines Next Generation Sequencing-Panels empfohlen, das Zielmoleküle mit therapeutischer Relevanz in anderen Tumoren (z.B. BRAF, PIK3CA, MET) testet [9].

Zusammenfassung

Die Klassifikation von SGC unterliegt aufgrund stetiger Fortschritte in der molekularen Analytik einer fortlaufenden Dynamik. Die Inzidenzraten der letzten Dekaden sind weltweit stabil bei ungefähr 1,0/100000. Als einziger gesicherter Risikofaktor gilt eine vorangegangene Exposition gegenüber ionisierender Strahlung. Prognostische Relevanz hat insbesondere die Tumorentität sowie das TNM-Stadium. Entitätsspezifische molekulare Marker eignen sich zunehmend als prognostische Prädiktoren und Zielmoleküle für spezifische Therapieoptionen bei SGC. Eine interdisziplinäre Diskussion dieser Fälle sollte insbesondere in der Adjuvanz oder Palliation im Rahmen eines molekularen Tumorboards erfolgen.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Received: 20 October 2023

Accepted after revision: 27 August 2024

Article published online:
17 October 2024