SOP Anticholinerges Toxidrom

Patienten mit unklarer Vigilanzminderung, Delir oder Koma: Alltag in der Notaufnahme – doch was, wenn die Ursache trotz umfassender Diagnostik unklar bleibt? Das zentrale anticholinerge Syndrom (ZAS) ist eine oft übersehene, aber potenziell lebensbedrohliche Differenzialdiagnose. Die zielgerichtete Therapie mit dem Antidot Physostigmin kann die Symptome häufig effektiver kontrollieren als Benzodiazepine.

Abkürzungen

TCA: trizyklische Antidepressiva

ZAS: zentrales anticholinerges Syndrom

Das anticholinerge Syndrom entsteht durch (meist) kompetitive Hemmung muskarinerger Acetylcholinrezeptoren, die sich vor allem im Parasympathikus und im zentralen Nervensystem, aber auch im Sympathikus finden, wo sie zum Beispiel Teil der Innervation der Schweißproduktion sind [1].

Klinisch äußert sich die Hemmung der muskarinergen Acetylcholinrezeptoren peripher mit einer verminderten bis aufgehobenen Schweiß- und Sekretproduktion (z.B. trockener Mund, trockene Achseln), erweiterten Pupillen mit Lichtscheu und Akkommodationsstörungen, herabgesetzter bis aufgehobener Darmmotilität und möglichem Harnverhalt sowie einer Sinustachykardie. Außerdem besteht häufig mildes Fieber.

Kann das auslösende Toxin die Blut-Hirn-Schranke überwinden, kommt es durch Hemmung zentraler M1-Rezeptoren zum zentralen anticholinergen Syndrom (ZAS) mit Agitation bis hin zu einem (meist) hyperaktivem Delir. Oft zeigen die Patienten eine verkürzte Aufmerksamkeitsspanne und entwickeln visuelle, aber auch auditorische oder taktile Halluzinationen. Klassisch nesteln die Patienten und greifen nach nur ihnen ersichtlichen Objekten (z.B. Insekten, die sie entfernen wollen) [1] [2]. Auch ein gemischtes und hypoaktives Delir oder Koma ist möglich.

In Lehrbüchern wird zur Beschreibung der Symptome gerne das Vollbild des Toxidroms „Trocken wie ein Knochen“, „Heiß wie ein Hase“, „Rot wie Rote Beete“, „Blind wie eine Fledermaus“, „Verrückt wie ein Hutmacher“ genutzt.

Merke

Merksatz zum anticholinergen Syndrom:

„Dry as a Bone“, „Hot as a Hare“, „Red as a Beet“ „Blind as a Bat“, „Mad as a Hatter”.

Wichtig ist dabei zu beachten, dass in der üblichen Lehrmeinung beim Toxidrom zwar periphere und zentrale anticholinerge Symptome und Befunde einhergehen, in der klinischen Realität die zentralen Symptome aber nach Abklingen peripherer Symptome oft persistieren [1]. In einer Untersuchung zeigten 94% der Patienten in der Notaufnahme mindestens einen der Befunde Sinustachykardie, verminderte Sekretion oder Mydriasis, die Kombination aller 3 Symptome kam nur in 28% der Fälle vor, 55% der Fälle zeigten eine Kombination aus verminderten Darmgeräuschen und Sinustachykardie [3].

Merke

Ein ZAS sollte bei jedem Delir differenzialdiagnostisch bedacht werden – periphere Symptome wie Sinustachykardie, erweiterte, träge Pupillen oder verminderte Darmgeräusche können hinweisend sein, das klassische Vollbild des Toxidroms findet sich jedoch meist nicht!

Auslösende Substanzen

Historisch kam es zu anticholinergen Vergiftungen am häufigsten durch die Tropanalkaloide Scopolamin, Atropin und/oder Hyoscyamin, die in Pflanzen wie Tollkirsche (Atropa belladonna), Engelstrompete (Brugmansia spp.) oder Stechapfel (Datura spp.) enthalten sind [1] [4].

Mittlerweile sind anticholinerg wirksame Medikamente jedoch die häufigsten Auslöser: Antihistaminika der 1. Generation wie Dimenhydrinat, Diphenhydramin oder Doxylamin werden meist akzidentiell bei Kindern überdosiert oder in suizidaler Absicht als freiverkäufliche „Schlaftabletten“ konsumiert [5]. Auch Antipsychotika wie Quetiapin sind typische Auslöser des anticholinergen Syndroms [6] [7], wobei unter den gängigen Antipsychotika der 2. Generation Clozapin gefolgt von Olanzapin die stärkste anticholinerge Wirkung hat [8] [9].

Daneben wirken viele andere Medikamente anticholinerg und können auch ohne Überdosierung bei vulnerablen, meist älteren Patienten ein Delir auslösen oder die Entstehung zumindest unterstützen [10]. Dazu zählen Medikamente, die wegen ihrer anticholinergen Wirkung therapeutisch eingesetzt werden (z.B. Trospiumchlorid), aber auch Loperamid und Tramadol. Zum Screening können verschiedene Scores zur Bestimmung der „Anticholinergic Burden“ hilfreich sein [10]. Im zur Nutzung in Deutschland vorgeschlagenen „Anticholinergic Burden Score“ wird jedem Medikament eine anticholinerge Wirkung von nicht vorhanden (0 Punkte), schwach (1 Punkt), mäßig (2 Punkte) bis stark (3 Punkte) zugeordnet [11]. Medikamente oder Kombinationen mit einem Score von 2 oder mehr Punkten sollten insbesondere bei älteren Patienten vermieden werden und können bei Vorliegen eines Delirs auf eine anticholinerge Genese hinweisen.

Auch postoperativ und in der Intensivmedizin können Delire auf eine anticholinerge Wirkung zurückgeführt werden [12] [13].

Bei Vergiftungen mit trizyklischen Antidepressiva ist die Hauptgefahr jedoch nicht das Auftreten einer anticholinergen Wirkung, sondern von Krampfanfällen und Herzrhythmusstörungen [2].

Merke

Ein anticholinerges Syndrom kann nicht nur durch Vergiftungen, sondern auch Medikamenteneinnahme in therapeutischer Dosierung ausgelöst werden.

Management

Das anticholinerge Syndrom zu erkennen, kann eine Herausforderung sein. Häufig liegt neben einem Delir nicht das Vollbild, sondern nur einzelne periphere Symptome oder die Einnahme typischer Toxine als unterstützende Hinweise vor. Zeigen Patienten lediglich periphere anticholinerge Symptome oder sehr milde zentrale Symptome, reicht oft eine symptomatische Therapie ([Abb. 1]), zum Beispiel, indem der Patient regelmäßig reorientiert, in einer reizarmen Umgebung überwacht und die Versorgung durch Angehörige unterstützt wird [1] [2]. Benzodiazepine wie Lorazepam können bei milder Agitation ohne Halluzination oder Denkstörung eingesetzt werden [1].

Abb. 1 SOP Anticholinerges Syndrom. * Dosierungsvorschlag für Kinder; i.v.: intravenös, kgKG: Kilogramm Körpergewicht; KI: Kurzinfusion; NaBic: Natriumhydrogencarbonat; NaCl 0,9%: physiologische Kochsalzlösung; ZAS: zentrales anticholinerges Syndrom

Die ideale Therapie eines ausgeprägten ZAS mit Delir wäre die Gabe von M1-Rezeptor-Agonisten, diese sind jedoch klinisch nicht verfügbar. Daher werden Blut-Hirn-Schranken-gängige und somit zentral wirksame Acetycholinesteraseinhibitoren verwendet. Physostigmin wurde 1864 erstmals erfolgreich eingesetzt [14] und ist weiterhin Mittel der Wahl. Zwar stehen mittlerweile auch andere Acetylcholinesteraseinhibitoren wie Donepizil oder Rivastigmin zur Verfügung, diese fluten jedoch langsamer an und sind somit schlechter steuerbar. Außerdem ist die Datenlage deutlich schlechter als für Physostigmin [1] [15].

Merke

Beim schweren ZAS ist Physostigmin Antidot der Wahl.

Physostigmin

Physostigmin wirkt als reversibler Hemmer der Acetylcholinesterase, stimuliert aber auch direkt nikotinerge Acetylcholinrezeptoren, wodurch es im Hippokampus prokonvulsiv wirkt und das Auftreten von Krampfanfällen sowie deren Generalisierung begünstigen kann [1]. Mit einer maximalen Acetylcholinesterasehemmung im Rattenhirn nach 5 Minuten flutet Physostigmin rasch an [16] [17] und zeigt auch nur eine Eliminationshalbwertzeit von 22 Minuten [1]. Die maximale Acetylcholinkonzentration wird im Rattenhirn aber erst nach etwa einer halben Stunde erreicht [16]. Das Erreichen der maximalen Wirkung scheint also später und die klinische Wirkdauer länger zu sein, als die Verteilungs- und Eliminationshalbwertzeit vermuten lassen.

Sicherheit

Aufgrund zweier Fallberichte mit Herz-Kreislauf-Stillstand nach Physostigmin-Gabe bei Patienten mit Vergiftung durch trizyklische Antidepressiva (TCA) Anfang der 1980er-Jahre [18] wurde Physostigmin lange Zeit nur zurückhaltend eingesetzt. Beide Patienten zeigten jedoch vor Physostigmin-Gabe einen Status epilepticus und breite QRS-Komplexe und hatten letale TCA-Dosierungen eingenommen. Daher erscheint der letale Verlauf mindestens ebenso gut, wenn nicht besser durch die Vergiftung erklärt. Dennoch wurde Physostigmin lange als unsicher betrachtet.

In jüngerer Zeit wurden einige Fallserien und ein narratives Review publiziert, die die Sicherheit von Physostigmin bei anticholinergem Syndrom, auch bei Vergiftung mit trizyklischen Antidepressiva, systematisch untersuchten [19] [20] [21] [22]. Häufige Nebenwirkungen waren Hypersalivation oder Schwitzen (in etwa 6–9% der Fälle), Übelkeit und Erbrechen (etwa 4% der Fälle), Krampfanfälle (etwa 0,6% der Fälle) und Bradyarrhythmien in 0,3% der Fälle. In einer Fallserie wurde zudem bei einem von 54 Patienten ein Asthmaanfall dokumentiert [23]. Die Herzfrequenz sinkt nach Physostigmin-Gabe (in Abhängigkeit von der Dosis) etwa um 15 Schläge/min [23].

Wichtig ist dabei zu beachten, dass in einigen Fallserien bei Patienten mit breiten QRS-Komplexen vor der Physostigmin-Gabe Natriumbikarbonat und bei Einnahme von die Krampfschwelle senkenden Toxinen zudem 1–2 mg Lorazepam intravenös gegeben wurde [19]. In allen Fällen wären die Krampfanfälle im Übrigen auch durch die zugrunde liegenden Toxine erklärbar gewesen und die cholinergen Nebenwirkungen (vermehrtes Speicheln oder Erbrechen) scheinen eher auf eine Physostigmin-Überdosierung oder zu rasche Gabe zurückführbar.

Die Sicherheitsbedenken beim Einsatz von Physostigmin sind also real, werden jedoch wahrscheinlich deutlich überschätzt. Es besteht ein klarer Konsens, dass bei breiten QRS-Komplexen, Krampfanfällen oder Bradykardien besondere Vorsicht und Monitorkontrolle erfolgen soll. Manche Autoren raten dann ganz vom Einsatz von Physostigmin ab oder empfehlen die Gabe von Natriumbikarbonat (bei breiten QRS-Komplexen) und/oder Lorazepam (bei breiten QRS-Komplexen oder erhöhtem Krampfrisiko) vor der Gabe von Physostigmin [1] [2] [20] [22].

Merke

Physostigmin sollte nur unter Monitorkontrolle gegeben werden. Besondere Vorsicht gilt bei erhöhtem Krampfrisiko, breiten QRS-Komplexen und Bradykardie.

Wirksamkeit

Bei 74–96% der Patienten mit ZAS kann innerhalb von Minuten nach Physostigmin-Gabe eine deutliche Verbesserung des Delirs beobachtet werden [7] [19] [22] [23] [24]. Komplett reversibel ist das Delir in 43–87% der Fälle [23] [24]. In den Studien, in denen die Wirkung mit Benzodiazepinen verglichen wurde, hatten diese nur eine Verbesserung von Agitation bzw. Delir in 24–36% der Fälle erbracht [22] [24]. Eine randomisiert-kontrollierte Studie verglich Physostigmin mit Lorazepam und fand direkt und 4 Stunden nach der Medikamentengabe eine Delirkontrolle bei 56% und 78% der Physostigmin-Patienten, aber bei keinem der mit Lorazepam behandelten Patienten [25].

Auch die Rate an Intensivaufenthalten [26] oder Intubationen [24] [26] [27] war bei Patienten, die mit Physostigmin behandelt wurden, deutlich niedriger.

Merke

Der Einsatz von Physostigmin beim ZAS kontrolliert das Delir erheblich besser als Benzodiazepine und ist mit einer niedrigeren Intubationsrate assoziiert.

Dosierung

In der Fachinformation [28] des auf dem deutschen Markt erhältlichen Produkts wird eine Dosierung von 0,04 mg/kg (oder auch 2 mg), die über 10–15 Minuten in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung gegeben werden soll, empfohlen, um Nebenwirkungen einer zu schnellen Gabe zu reduzieren.

Die Dosierung von Physostigmin zeigt in der Literatur eine deutliche Varianz und es besteht international kein Konsens oder eine klare Datenlage für das eine oder andere Schema. Historisch wird üblicherweise eine Initial-Dosis von 2 mg (0,04 mg/kg bei Kindern) langsam (0,5–1 mg/min) intravenös beim Erwachsenen eingesetzt [1] [19]. Eine erneute Gabe bei unzureichender Wirkung wird meist nach 5–10 Minuten empfohlen [22] [24].

Allerdings zeigen sich in diesen Studien auch erhöhte Raten von cholinergen Nebenwirkungen wie Erbrechen und Hypersalivation im Vergleich zu Studien, in denen initial niedrigere Physostigmin-Dosen verabreicht oder diese langsamer gegeben wurden. Zudem waren auch Dosierungen von 1 mg in Studien wirksam [20] [29]. In Zusammenschau mit der Kinetik werden daher in der neueren Literatur auch defensivere Dosierungsschemata von 0,5–1 mg (0,01–0,02 mg/kg bei Kindern) Initialdosis über 5–10 Minuten mit einer erneuten Gabe frühestens nach 15 Minuten empfohlen [1].

Merke

Eine zu rasche oder hochdosierte Gabe von Physostigmin scheint mit vermehrten Nebenwirkungen einherzugehen.

Wurde eine ausreichende Initialwirkung erzielt, können aufgrund der kürzeren Wirkdauer von Physostigmin im Vergleich zum Toxin im Verlauf weitere Gaben notwendig werden, die auch als kontinuierliche Gabe möglich sind [30]. Die Fachinformation empfiehlt bei nachlassender Wirkung die erneute Gabe von 1–4 mg alle 20 Minuten, eventuell auch als Dauerinfusion [28].

Dr. med. Christoph Hüser

Studium der Humanmedizin an der Universität zu Köln. 2016–2017 Informationszentrale gegen Vergiftungen Universitätsklinikum Bonn. Seit 2023 Facharzt für Innere Medizin und Nephrologie im Kernteam der Zentralen Notaufnahme der Uniklinik Köln. Betreibt die Website www.toxdocs.de.

Stefanie Bentele, MHBA

Studium der Humanmedizin an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fachärztin für Anästhesiologie, Zusatzbezeichnung Klinische Akut- und Notfallmedizin, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Palliativmedizin, Oberärztin in der Zentralen Notaufnahme des Universitätsklinikums Augsburg.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Article published online:
01 May 2025