Subscribe to RSS
Download PDF
DOI: 10.1055/a-2506-6325
Inflammation meets Lymphoproliferation: Seltene Differenzialdiagnose bei einem 16 Jahre alten Jungen und einem 15 Jahre alten Mädchen
Authors
Rezidivierendes Fieber ist ein häufiges und bedeutsames Symptom bei Kindern. Nach Ausschluss von infektiologischen Ursachen rücken Malignome und autoinflammatorische Erkrankungen als Differenzialdiagnosen in den Vordergrund. Der iMCD (idiopathischer multizentrischer Morbus Castleman) ist ein seltenes lymphoproliferatives Krankheitsbild, das mit Autoimmunität und -inflammation einhergehen kann. Als potenziell letal verlaufende Systemerkrankung stellt er auch in der Kinder-Rheumatologie eine wichtige Differenzialdiagnose bei Lymphoproliferation und konstitutionellen Symptomen dar. Die Diagnosestellung kann nur durch eine gute Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Pathologen erfolgen.
Kasuistik
Wir stellen den Fall eines 16-jährigen Patienten vor, der seit dem 4. Lebensjahr an rezidivierendem Fieber, Bauchschmerzen und konstitutionellen Symptomen leidet. Außerdem präsentieren wir den Fall einer 15-jährigen Patientin, die über 10 Monate hinweg unter Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit, Tremor und Arthritis der Hände litt.
Anamnese
16-jähriger Junge
Der Patient befand sich mit Zytopenie – bestehend aus Anämie und Thrombopenie – sowie rezidivierenden Fieberepisoden einhergehend mit Schmerzkrisen und einer ubiquitären Lymphadenopathie in unserer Behandlung. Da die Beschwerden bereits über mehrere Jahre bestanden, war eine ausführliche Diagnostik durchgeführt worden. Unter anderem waren eine generalisierte Lymphoproliferation, eine Hepatosplenomegalie, eine Maschendrahtfibrose der Leber sowie punktförmige Veränderungen im gesamten Skelett vorbekannt. Die Familie stammt aus Südosteuropa, die Familienanamnese ist unauffällig.
15-jähriges Mädchen
Zur Vorstellung bei uns berichtete die Patientin über seit 10 Monaten bestehende Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit der Beine sowie Gewichtsverlust und einem Tremor der Hände. Zudem beklagte sie Schmerzen und Bewegungseinschränkung der Handgelenke. Bis dahin hatten keine Vorerkrankungen bestanden. Die Patientin hat US-amerikanische Wurzeln, die Familienanamnese ist aufgrund einer Adoption der Patientin unbekannt.
Klinische und laborchemische Untersuchungen
16-jähriger Junge
Der Patient stellte sich immer wieder mit unklaren rezidivierenden Fieberepisoden und Schmerzkrisen vor. Die Schmerzen bestanden intermittierend im Oberbauch, teils aber auch im Rücken und zuletzt primär in den Oberschenkeln. Es bestand eine Hepatosplenomegalie sowie eine ubiquitäre Lymphadenopathie. Durchweg zeigte sich eine polyklonale benigne Lymphoproliferation mit kortikal gelagerten B-Zell-Follikeln (CD20) mit Keimzentren (Ki-67), dazwischen Immunoblasten (CD30) sowie Plasmazellen ohne Hinweis auf Malignität. Laborchemisch bestand eine Inflammation mit erhöhtem CRP und BSG. Außerdem bestanden eine mikrozytäre Anämie und Thrombopenie. Die Interferonsignatur wies eine moderate Typ-1-Interferon-Aktivierung auf. Eine HIV- oder HHV-8-Infektion konnte ausgeschlossen werden.
15-jähriges Mädchen
Bei Erstvorstellung imponierte die Jugendliche in einem leicht reduzierten Allgemeinzustand mit einem erythematösen Exanthem im Bereich des Stamms mit teils schuppigen gräulichen Plaques. Sie zeigte ein unsicheres Gangbild, Aufstehen aus der Hocke war nur unter großer Anstrengung zu bewältigen. Die Handgelenke und Fingergelenke waren geschwollen, der Faustschluss war nicht vollständig möglich. Die Beweglichkeit der Handgelenke war mit 0° in der Extension und 20° in der Flexion deutlich eingeschränkt. Laborchemisch zeigten sich eine milde Anämie, eine Thrombozytose sowie deutlich erhöhte Entzündungsparameter [ Tab. 1 ]). Die Lymphozytenphänotypisierung ergab eine milde T-Lymphopenie von 696 CD3 + -Zellen/μl (Norm: 800–3500/μl). Außerdem bestanden eine ausgeprägte Hypergammaglobulinämie (IgG: 3962 mg/dl; Norm: 720–1560 mg/dl) und eine mäßig erhöhte LDH. Die differenzialdiagnostische Erregersuche (Hepatitis B und C, EBV, CMV, VZV, HSV, HHV-6, HHV-8, Parvovirus B19, Toxoplasmen, Borrelien, Mycobacterium tuberculosis, Bartonella henselae, Brucella) erbrachte keinen Nachweis einer infektiösen Ursache der Beschwerden. Ein systemischer Lupus erythematodes sowie eine ANCA-assoziierte Vaskulitis erschienen durch die Abwesenheit von ANA und ANCA unwahrscheinlich.
Apparative Diagnostik
16-jähriger Junge
Der Patient erhielt durch verschiedene vorbehandelnde Kliniken und schließlich in unserer Einrichtung eine ausführliche, multidisziplinäre apparative, interventionelle, laborchemische und genetische Diagnostik einschließlich Whole Exome Sequencing (WES). Die apparative Diagnostik umfasste u. a. Ganzkörper-MRT-Untersuchungen ([ Abb. 1 ]) und Gastro-Koloskopien. Es erfolgten Lymphknotenexstirpationen, Knochenmarkpunktionen sowie eine Knochenbiopsie (bei Knochenödemen) zum Ausschluss von malignen Erkrankungen.
15-jähriges Mädchen
Sonografisch zeigten sich ovalär geformte Lymphknoten bizervikal supraklavikulär, infraklavikulär und axillär ([ Abb. 2 ]). Zur weiteren Diagnostik bei der ausgeprägten Symptomatik erfolgte eine Ganzkörper-MR-Untersuchung. Neben der bereits bekannten Lymphadenopathie konnten jedoch lediglich betonte innere Liquorräume festgestellt werden. Diese wurden am ehesten auf die extreme Gewichtsabnahme von anamnestisch 20 Kilogramm in 6 Monaten zurückgeführt.
Therapie und Verlauf
16-jähriger Junge
Bei persistierender Lymphoproliferation der Milz mit begleitenden Infarkten und zunehmender Zytopenie wurde schließlich eine Splenektomie durchgeführt. Die histologische Untersuchung der Milz führte zu der Diagnose des Patienten. Es präsentierte sich eine lymphofollikuläre Hyperplasie mit teils regressiven Keimzentren und einem vermehrten polyklonalen Plasmazellgehalt ([ Abb. 3 ]). In Kombination mit den klinischen und laborchemischen Kriterien konnte so die Diagnose eines idiopathischen multizentrischen Morbus Castleman (iMCD) gestellt werden.
15-jähriges Mädchen
Da eine maligne Erkrankung – insbesondere ein Lymphom – mittels nicht invasiver Diagnostik nicht sicher ausgeschlossen werden konnte, erfolgte eine Lymphknotenexstirpation. In der histopathologischen Untersuchung zeigte sich eine reaktive Lymphadenitis mit überwiegend sekundär lymphofollikulärer Hyperplasie mit interfollikulär bzw. perisinusoidal expandierten Immunoblasten (B-/T-zellig gemischt). Außerdem bestand eine herdförmige Keimzentrumsregression und vaskuläre Proliferation, sodass ein frühes Stadium eines idiopathischen multizentrischen Morbus Castleman diagnostiziert wurde.
Nach Diagnosestellung wurde hier in beiden Fällen – auch aufgrund der größeren Erfahrung bei Jugendlichen und der sJIA als Differenzialdiagnose – eine Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Tocilizumab initiiert. Tocilizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den humanen Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor gerichtet ist. Die Signaltransduktion wird so über den JAK/STAT-Signalweg und den MAP-Kinase-Signalweg gehemmt und damit die Akute-Phase-Reaktion inhibiert. In beiden Fällen konnte so eine rasche Verbesserung der Symptomatik sowie ein Abfall der laborchemischen Entzündungsparameter erreicht werden.
iMCD (idiopathischer multizentrischer Morbus Castleman)
Der iMCD (idiopathischer multizentrischer Morbus Castleman) ist ein seltenes lymphoproliferatives Krankheitsbild, das mit Autoimmunität und -inflammation einhergehen kann [1]. Als potenziell letal verlaufende Systemerkrankung stellt es auch in der Kinder-Rheumatologie eine wichtige Differenzialdiagnose bei Lymphoproliferation und konstitutionellen Symptomen dar. Die Diagnosestellung kann nur durch eine gute Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Pathologen erfolgen [2].
Es wird zwischen einem multizentrischen Morbus Castleman und einem unizentrischen Morbus Castleman unterschieden [3]. Die idiopathische Castleman-Erkrankung ist von der HHV-8-positiven Erkrankung abzugrenzen [2].
Der iMCD ist eine progrediente, systemisch und auch potenziell letal verlaufende Erkrankung [2]. Klinisch kennzeichnend ist ein schubförmiger Verlauf. Der Symptomkomplex kann unter anderem Hepatosplenomegalie, Anasarka, B-Symptomatik, Inflammation und Zytopenien umfassen [3]. Sekundär können durch die Inflammation auch persistierende Organschäden – u. a. der Nieren und Lunge – entstehen (Glomerulonephritiden, Amyloidose, Pneumonitis) [4]. Insgesamt erkranken männliche Patienten häufiger. Das mediane Erkrankungsalter liegt in der 5. bis 6. Lebensdekade [3]. Im Kindesalter liegt die Erkrankung noch seltener vor. Hier überwiegt der Anteil an unizentrischen Castleman-Erkrankungen [5].
Zur Diagnosestellung können die internationalen Konsensuskriterien (2018) herangezogen werden ([ Tab. 2 ]) [6]. Patienten müssen beide Hauptkriterien erfüllen sowie mindestens 2 der Nebenkriterien. Insgesamt muss mindestens ein Laborkriterium erfüllt sein. Zu den Ausschlusskriterien zählen: Infektionen wie z. B. HIV, EBV oder HHV-8, autoimmune oder autoinflammatorische Genese und maligne Erkrankungen.
|
Hauptkriterien |
Lymphknoten mit typischer Histologie |
|
|
Nebenkriterien |
Labor |
CRP/BSG erhöht |
|
Anämie |
||
|
Thrombopenie/Thrombozytose |
||
|
Hypalbuminämie |
||
|
Nierendysfunktion/Proteinurie |
||
|
polyklonale Hypergammaglobulinämie |
||
|
Klinik |
B-Symptomatik |
|
|
Splenomegalie/Hepatomegalie |
||
|
Ödeme, Aszites, Pleuraergüsse, Anasarka |
||
|
“eruptive” Hämangiomatosen |
||
|
lyphozytoide interstitielle Pneumonie |
||
Es besteht ein breites Spektrum an möglichen Differenzialdiagnosen aus autoimmunen, infektiösen und malignen Erkrankungen [1]. In [ Abb. 4 ] dargestellt ist eine Übersicht möglicher Differenzialdiagnosen adaptiert an pädiatrische/adoleszente Patienten.
Die Pathogenese des iMCD ist nicht vollständig verstanden. Die Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins IL-6 scheint eine zentrale Rolle zu spielen [3], [7]. Daher kommen therapeutisch Anti-IL-6-Antikörper – insbesondere Siltuximab – zum Einsatz [1], [8]. Nach Diagnosestellung wurde hier – auch aufgrund der größeren Erfahrung bei Jugendlichen und der sJIA als wichtigste Differenzialdiagnose – eine Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Tocilizumab initiiert. Tocilizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den humanen IL-6-Rezeptor gerichtet ist. Die Signaltransduktion wird so über den JAK/STAT-Signalweg und den MAP-Kinase Signalweg gehemmt und damit die Akute-Phase-Reaktion inhibiert. Steroide werden als Begleittherapie empfohlen [9].
In beiden dargestellten Fällen erfolgte ergänzend eine Therapie mit Steroiden. Hierunter besserte sich die Symptomatik und es zeigten sich rückläufige Inflammationsparameter (insbesondere BSG und Serumamyloid A). Durch die Therapie mit Tocilizumab konnte in beiden Fällen eine partielle Remission erreicht werden. Bei der 15-jährigen Patientin bestehen 5 Wochen nach Beginn der Therapie noch arthritische Beschwerden im Bereich der Handgelenke, bei sonst deutlich gebesserter Gesamtsymptomatik. Es konnte eine Gewichtszunahme von 18 kg erreicht werden. Da eine vollständige Remission zu diesem Zeitpunkt noch nicht zwingend zu erwarten ist, bleibt der weitere Verlauf abzuwarten. Der 16-jährige Patient wurde nach 9-monatiger Therapie mit Tocilizumab in die internistische Rheumatologie überwiesen. Zum Zeitpunkt der Transition klagte er weiterhin über Beinschmerzen. Im durchgeführten Ganzkörper-MRT zeigten sich persistierende Skelettsignalveränderungen im Rahmen der Grunderkrankung. Aufgrund des unzureichenden Ansprechens soll eine Therapieumstellung diskutiert werden.
Etwa die Hälfte der iMCD-Patienten zeigen kein ausreichendes Therapieansprechen auf eine IL-6-Blockade. In diesen Fällen sowie auch bei milden Verläufen des iMCD kann Rituximab eine Therapieoption bieten. Bei schweren Verläufen oder unzureichendem Therapieansprechen sollte dies mit einer immunmodulatorischen Therapie, wie z. B. Thalidomid, Cyclosporin A, Sirolimus, Anakinra oder Bortezomib, kombiniert werden. Eine Polychemotherapie (z. B. R-CHOP [Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon]) kann in schweren Fällen mit unzureichendem Therapieansprechen notwendig werden [9]. Einzelne Fallberichte beschreiben ein Ansprechen auf JAK-Inhibitoren (z. B. Ruxolitinib) bei Patienten mit resistenter Castleman-Erkrankung [10]. Bei ausbleibendem Ansprechen auf die IL-6-Blockade könnte dies im Fall des 16-jährigen Patienten ebenfalls eine therapeutische Option bieten.
Der iMCD ist ein seltenes lymphoproliferatives Krankheitsbild, das sich im Grenzbereich des autoinflammatorischen und autoimmunen Erkrankungsspektrums befindet. Aufgrund der unspezifischen Leitsymptome sind die Diagnose und Behandlung differenzialdiagnostisch herausfordernd. Malignome, Infektionen sowie die Still-Erkrankung und andere Autoimmunerkrankungen (z. B. ALPS und HLH) müssen bei Lymphoproliferation und konstitutionellen Symptomen bedacht werden. Da der iMCD als Systemerkrankung letal verlaufen kann, ist die frühzeitige Diagnosestellung – idealerweise mithilfe einer Entnahme eines vollständigen Lymphknotens – und Therapieeinleitung prognoseentscheidend. Eine enge Zusammenarbeit von Kinder-Rheumatologie und Pathologie ist hier Voraussetzung, da die Diagnose nur in Zusammenhang mit einer passenden Histologie gestellt werden kann.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Eine Genehmigung der Patienten und der Eltern zur Publikation der Fälle liegt vor.
Interessenkonflikt
Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
-
Literatur
- 1 Lang E, van Rhee F. Idiopathic multicentric Castleman disease: An update in diagnosis and treatment advances. Blood Rev 2024; 64: 101161
- 2 Schmalzing M, Sander O, Backhaus M. et al. Morbus Castleman in der rheumatologischen Praxis. Z Rheumatol 2023; 83 (4) 316-326
- 3 Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood 2020; 135 (16) 1353-1364
- 4 Mukherjee S, Kanhai K, Kauffman D. et al. Organ dysfunction, thrombotic events and malignancies in patients with idiopathic multicentric castleman disease: a population-level US health claims analysis. Leukemia 2022; 36: 2539-2543
- 5 Chisholm KM, Fleming MD. Histologic and Laboratory Characteristics of Symptomatic and Asymptomatic Castleman Disease in the Pediatric Population. Am J Clin Pathol 2020; 153 (6) 821-832
- 6 Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A. et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8–negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2017; 129 (12) 1646-1657
- 7 Yoshizaki K, Matsuda T, Nishimoto N. et al. Pathogenic Significance of Interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman’s Disease. Blood 1989; 74 (4) 1360-1367
- 8 Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K. et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood 2005; 106: 2627-2632
- 9 van Rhee F, Voorhess P, Dispenzieri A. et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2018; 132 (20) 2115-2124
- 10 Kakutani T, Nunokawa T, Chinen N, Tamai Y. Treatment-resistant idiopathic multicentric Castleman disease with thrombocytopenia, anasarca, fever, reticulin fibrosis, renal dysfunction, and organomegaly managed with Janus kinase inhibitors: A case report. Medicine (Baltimore) 2022; 101 (48) e32200
Korrespondenzadresse
Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Medizinische Fakultät
Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Klinische Immunologie
Publication History
Article published online:
01 December 2025
© 2025. Thieme. All rights reserved.
Georg Thieme Verlag KG
Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany
-
Literatur
- 1 Lang E, van Rhee F. Idiopathic multicentric Castleman disease: An update in diagnosis and treatment advances. Blood Rev 2024; 64: 101161
- 2 Schmalzing M, Sander O, Backhaus M. et al. Morbus Castleman in der rheumatologischen Praxis. Z Rheumatol 2023; 83 (4) 316-326
- 3 Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood 2020; 135 (16) 1353-1364
- 4 Mukherjee S, Kanhai K, Kauffman D. et al. Organ dysfunction, thrombotic events and malignancies in patients with idiopathic multicentric castleman disease: a population-level US health claims analysis. Leukemia 2022; 36: 2539-2543
- 5 Chisholm KM, Fleming MD. Histologic and Laboratory Characteristics of Symptomatic and Asymptomatic Castleman Disease in the Pediatric Population. Am J Clin Pathol 2020; 153 (6) 821-832
- 6 Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A. et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8–negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2017; 129 (12) 1646-1657
- 7 Yoshizaki K, Matsuda T, Nishimoto N. et al. Pathogenic Significance of Interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman’s Disease. Blood 1989; 74 (4) 1360-1367
- 8 Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K. et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood 2005; 106: 2627-2632
- 9 van Rhee F, Voorhess P, Dispenzieri A. et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2018; 132 (20) 2115-2124
- 10 Kakutani T, Nunokawa T, Chinen N, Tamai Y. Treatment-resistant idiopathic multicentric Castleman disease with thrombocytopenia, anasarca, fever, reticulin fibrosis, renal dysfunction, and organomegaly managed with Janus kinase inhibitors: A case report. Medicine (Baltimore) 2022; 101 (48) e32200
