Update Mammakarzinom 2024 Teil 3 – Patientinnen mit fortgeschrittenen Stadien des Mammakarzinoms

Zusammenfassung

Mit den CDK4/6-Inhibitoren, den neuen PI3K/AKT-Kinase-Inhibitoren, den selektiven Östrogenrezeptor-Degradern (SERDs), den Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, den Immuntherapien und den PARP-Inhibitoren wurde die Therapielandschaft von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den letzten Jahren deutlich zum Positiven verändert. CDK4/6-Inhibitoren, Trastuzumab-Deruxtecan und Sacituzumab-Govitecan haben zudem alle einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil gegenüber konventioneller Chemotherapie nachgewiesen. Weitere Substanzen zeigen ebenfalls vielversprechende Daten, die hoffen lassen, dass in naher Zukunft weitere Analysen mit einem Gesamtüberlebensvorteil vorliegen. Die Geschwindigkeit der Studiendurchführung hat deutlich zugenommen, sodass die Kongresse zusammen mit den Fachzeitschriften eine stetige Quelle neuer Informationen bieten. Diese Übersichtsarbeit fasst die jüngsten Veröffentlichungen und Kongresspräsentationen über die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenen Stadien einer Mammakarzinomerkrankung zusammen.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Mammakarzinom im fortgeschrittenen Stadium - klinische Studien - Prognose

Tumorgenetik – neue, bestätigende Daten zu Olaparib- und PALB2-Mutationen

Im Falle einer Keimbahnmutation in BRCA1/2 (gBRCA1/2) sind die PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) oder hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen (HRpos/HER2neg) Mammakarzinom zugelassen [1], [2], [3], [4]. Auch wenn in den Zulassungsstudien kein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden [5], sind der Zugewinn an progressionsfreien Überleben (PFS) und die deutlich bessere Lebensqualität [1], [6] gegenüber Chemotherapie die Rationale für diese alternative Therapieoption in der jeweiligen Therapiesituation [7].

Bei diesen Erfolgen stellt sich natürlich die Frage, inwieweit eine Wirksamkeit auch bei Defekten in anderen Genen der homologen Rekombination oder bei einer somatischen BRCA1/2-Mutation gegeben ist. Dieser Frage ging die TBCRC048-Studie nach [8]. Von insgesamt 11 Patientinnen mit einer Keimbahn-PALB2-Mutation zeigten 9 (82%) ein objektives Ansprechen [8]. Bei den Patientinnen mit einer somatischen BRCA1/2-Mutation wurde in 50% der Fälle ein objektives Ansprechen beobachtet (8 von 16 Patientinnen) [8].

Die Patientinnenzahl für diese beiden Gruppen (gPALB2- und sBRCA1/2-Mutationen) ist nun erhöht worden [9]. Es konnten 24 Patientinnen mit einer gPALB2-Mutation rekrutiert werden, von denen 18 (75%) ein objektives Ansprechen nachwiesen [9]. Das mediane PFS lag bei 9,6 Monaten (90%-Konfidenzintervall (KI): 8,3 – 12,4).

In Bezug auf Patientinnen mit einer sBRCA1/2-Mutation konnten insgesamt 30 Patientinnen rekrutiert werden. Von diesen Patientinnen wiesen 11 (36%) ein objektives Ansprechen auf. Das mediane PFS lag bei 7,2 Monaten (90%-KI: 3,9 – 13,6).

Es ist anzumerken, dass der Großteil der Patientinnen in der Erweiterungskohorte hormonrezeptorpositive Karzinome aufwies (77% und 79%). Bei den Patientinnen mit sBRCA1/2-mutierten Tumoren ist in der Gesamtheit aus beiden Rekrutierugsphasen (n = 65) eine Subgruppenanalyse durchgeführt worden. Hier zeigte sich ein höheres Gesamtansprechen (ORR) bei TNBC (ORR: 70%) verglichen mit HRpos/HER2neg (ORR: 36%). Ebenso konnte mit 71% ein besseres Ansprechen in der ersten Therapielinie beobachtet werden, verglichen mit 24% bei Patientinnen in weiter fortgeschrittenen Therapielinien [9].

Somit haben sich die Ergebnisse der ersten Untersuchung [8] bestätigt. Bei Patientinnen mit einer gPALB2-Mutation scheint generell eine hohe Antitumoraktivität vorzuliegen. Somit ist Olaparib eine valide Therapiemöglichkeit im Falle fehlender alternativen Optionen. Dieses wird bei Patientinnen mit TNBC in der Praxis eher der Fall sein als bei Patientinnen mit einer HRpos/HER2neg Erkrankung, weil sich hier eine Reihe von Therapien mit einem Gesamtüberlebensvorteil (Ribociclib, Abemaciclib, Trastuzumab-Deruxtecan, Sacituzumab-Govitecan und ggf. Capivasertib) etabliert haben und eine entsprechende Olaparib-Therapie deswegen eher in späteren Therapielinien in Erwägung gezogen werden wird. Eine PALB2-Mutation ist aber insgesamt selten (ca. 1,1% aller metastasierten Mammakarzinompatientinnen) [10]. Die Mutationsfrequenz bei Patientinnen mit TNBC beträgt 1,2%, 0,9% in Luminal A-like und 3,2% in Luminal B-like Mammakarzinomen [10].

Effektivität und Lebensqualität als Eckpfeiler der Behandlung von Patientinnen mit HRpos/HER2neg Mammakarzinom

Weitere Daten zu „Treatment beyond progression“ nach CDK4/6-Inhibitoren

CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einer endokrinen Therapie sind der Standard in der Behandlung von Patientinnen in der ersten Therapielinie des fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Mammakarzinoms. Mit dem Gesamtüberlebensvorteil der Ribociclib-Studien (MONALEESA-2, -3 und -7) mit einem signifikanten Überlebensvorteil [11], [12], [13] und dem klaren Trend zu einem Gesamtüberlebensvorteil der MONARCH 3-Studie mit Abemaciclib (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben [OS]: 0,804; 95%-KI; 0,637 – 1,015; p = 0,066) [14] erhält der größte Teil der Patientinnen in dieser Situation einen CDK4/6-Inhibitor [15], [16]. Es stellt sich allerdings oftmal die Frage, welche Therapie nach einem CDK4/6-Inhibitor gegeben werden sollte. In der klinischen Praxis wird ein Teil der Patientinnen mit Everolimus und endokriner Therapie behandelt, obwohl Effektivitätsdaten dieser Therapiesequenz insbesondere nach Vortherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor begrenzt sind [17]. Aus randomisierten Studien wurde diese Therapiesituation sowohl in der EMERALD-Studie [18] mit Elacestrant als auch in der CAPitello-291-Studie mit Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant [19] untersucht. Auch in der Solar-1-Studie war eine kleine Gruppe von Patientinnen vorhanden, die nach einer Vortherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor in die Studie eingeschlossen und mit Alpelisib behandelt worden waren [20] ([Abb. 1]). Für Patientinnen, die einen Aromatasehemmer in Kombination mit einem CDK4/6-Inihibitor in der ersten Therapielinie bekommen haben, wird zusätzlich die Option diskutiert, die CDK4/6-Inhibitortherapie bei einem Progress beizubehalten und den endokrinen Kombinationspartner zu wechseln (therapy beyond progression). Jedoch, wegen bisher uneinheitlicher Ergebnisse und kleiner Patientinnenzahlen, konnte sich das Konsensus-Panel der ABC7-Konferenz nicht durchringen, eine Empfehlung für dieses Vorgehen auszusprechen [21], [22], [23]. Nun ist in diesem Zusammenhang die postMONARCH-Studie vorgestellt worden [24]. [Tab. 1] gibt einen Überblick über die Studien in dieser Therapiesituation: MAINTAIN, PALMIRA, PACE und postMONARCH [24], [25], [26], [27].

Abb. 1 Studienergebnisse für endokrine Therapieoptionen nach Erstlinientherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor (Abb. basiert auf Daten aus: [18], [19], [20], [24]) (ABC: fortgeschrittener Brustkrebs; mPFS: medianes progressionsfreies Überleben; HR: Hazard Ratio; CDK4/6i: CDK4/6-Inhibitor; BICR PFS: progressionsfreies Überleben bei Blinded independent central Review; ET: endokrine Therapie; ITT: Intention-to-treat).

Tab. 1 Übersicht der CDK4/6i-Studien in der „Treatment beyond progression“-Situation (Daten aus: [24], [25], [26], [27]) (CDK4/6i: CDK 4/6-Inhibitor; ET: endokrine Therapie).

	postMONARCH	MAINTAIN	PALMIRA	PACE
Phase	3	2	2	2
Anzahl Patientinnen	368	132	198	220
Vorbehandlung mit Chemotherapie	0%	9%	0%	16%
Vorbehandlung mit Palbociclib	60%	85%	100%	91%
Vorbehandlung mit Ribociclib	33%	12%	0%	4,5%
Vorbehandlung mit Abemaciclib	8%	2%	0%	4,1%
Second-Line-Therapie	100%	65%	100%	77%
> Second-Line-Therapie	0%	18,5%	0%	17%
CDK4/6i auf Probe	Abemaciclib	Ribociclib	Palbociclib	Palbociclib
ET auf Probe	Fulvestrant	Fulvestrant oder Exemestan	Letrozol oder Fulvestrant	Fulvestrant

In die postMONARCH-Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die in der ersten fortgeschrittenen Therapielinie weitgehend mit Palbociclib oder Ribociclib und einem Aromatasehemmer behandelt worden waren. Randomisiert wurden die 368 Patientinnen in einen Arm mit Fulvestrant-Monotherapie oder mit einer Therapie mit Fulvestrant und Abemaciclib. Die Kombinationstherapie führte zu einem statistisch signifikant längeren medianen PFS (6,0 Monate vs. 5,3 Monate, Hazard Ratio = 0,73; 95%-KI: 0,57 – 0,95) [24]. Dieser Effekt war konsistent für die Subgruppenanalysen. Ansatzweise konnte gesehen werden, dass die Therapie bei Patientinnen ohne viszerale Metastasen eine bessere Hazard Ratio zu haben schien (Hazard Ratio = 0,53; 95%-KI: 0,34 – 0,83), verglichen mit Patientinnen, die viszerale Metastasen aufwiesen (Hazard Ratio = 0,87; 95%-KI: 0,64 – 1,17). Der Test für Interaktion hatte einen p-Wert von 0,07 [24]. Auch das Vorhandensein von ESR1-Mutationen oder PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen hatte keinen Einfluss auf eine unterschiedliche Wirksamkeit [24].

Die postMONARCH-Studie könnte somit der „Therapy beyond progression“-Option neuen Aufwind geben, da die Therapie verglichen mit anderen zielgerichteten Optionen wie Everolimus, Alpelisib, Capivasertib ggf. ein günstigeres Nebenwirkungsprofil hat.

Interessanterweise war die Studie ursprünglich so aufgesetzt worden, dass auch Patientinnen nach einer Vortherapie mit CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Situation in die postMONARCH eingeschlossen werden durften [24]. Diese Patientinnen hätten eine wertvolle Information über das Verhalten von Patientinnen gegeben, die nach einer adjuvanten Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor metastasieren. Bislang existieren keine Daten, die ein Standardvorgehen für diese Patientinnen in der ersten metastasierten Therapielinie suggerieren würden. Leider sind in die postMONARCH-Studie nur 2 Patientinnen in dieser Situation eingeschleust worden.

Neue Kombinationstherapien in der ersten HRpos/HER2neg Therapielinie – neue Daten zur PIK3CA-Inhibition

Obwohl CDK4/6-Inhibitoren in der ersten Therapielinie Standard sind und das OS verlängern, wird der Großteil der Patientinnen im Median nach ca. 2 Jahren progredient und noch immer an dem Mammakarzinom versterben. Zusätzlich werden in den nächsten Jahren mehr und mehr Patientinnen in der adjuvanten Situation mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt. Bei einer Metastasierung sind wenig Studiendaten vorhanden, und die postMONARCH-Studie hat keine Daten in der Situation geliefert. Die Kenntnis von primären und sekundären Resistenzmechanismen einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie und Optionen, die Effektivität zu erhöhen, sollten deswegen eine hohe wissenschaftliche Priorität haben.

In Deutschland ist mit der CAPTOR-Studie ein fokussiertes Forschungsprogramm vorhanden, das auf die Entdeckung und Validierung von Biomarkern, welche die Effektivität und Resistenz von Ribociclib vorhersagen, fokussiert [28] ([Abb. 2]). Große Patientinnenzahlen werden notwendig sein, um stabile Muster zu entdecken, welche die Effektivität von Ribociclib beschreiben können. Aus der PALOMA-3-Studie gab es erste Hinweise [29], [30]. An Proben von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) wurden genomische Veränderungen vor der Therapie und bei Progress verglichen. Mutationen in den Genen ESR1 und PIK3CA traten am Therapieende häufiger auf als am Anfang [30]. Auch aus der MONARCH-2-Studie gibt es ähnliche Untersuchungen. Jedoch hatten die untersuchten ESR1- und PIK3CA-Mutationen keinen Einfluss auf die Prognose [31]. Entsprechende, sehr umfangreiche Analysen wurden anhand der Ribociclib-Studien, (MONALEESA-2, -3 und -7) mit mehr als 1700 Patientinnen durchgeführt [32]. Von 550 untersuchten Genen lag am häufigsten eine PIK3CA-Mutation vor (33%).

Abb. 2 Studiendesign der CAPTOR BC-Studie und geplante molekulare Analysen. (ET: endokrine Therapie; FFPE: Formalin-fixiertes Paraffin-eingebettetes Gewebe; PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; SNP: Single Nucleotide Polymorphism; ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA).(Quelle: Schneeweiss A, Brucker SY, Huebner H et al. CDK4/6-Inhibition: Sequenztherapien und die Suche nach den besten Biomarkern – ein Überblick über die aktuellen Programme. Geburtshilfe Frauenheilkd 2024; 84: 443 – 458. doi:10.1055/a-2286-6066. © 2024. The author[s]. License: CC BY-NC-ND 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/]. No changes were made.)

Vor diesem Hintergrund ist die INAVO120-Studie von besonderem Interesse. In die INAVO120-Studie wurden Patientinnen eingeschleust, die in der ersten fortgeschrittenen Therapielinie behandelt wurden, jedoch aufgrund einer Progression unter Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten endokrinen Therapie Zeichen einer gewissen endokrinen Resistenz aufwiesen. Zusätzlich war eine Mutation im PIK3CA-Gen gefordert. Die 325 Patientinnen wurden zu einer Therapie mit Palbociclib + Fulvestrant oder zu einer Therapie mit Palbocilcib + Fulvestrant + Inavolisib randomisiert [33]. Das PFS im Vergleichsarm mit 7,3 Monaten deutet auf eine endokrin resistente Population hin. Durch die Hinzunahme von Inavolisib konnte das mediane PFS auf 15 Monate verlängert werden (Hazard Ratio = 0,43; 95%-KI: 0,32 – 0,59; p < 0,0001) [33]. Auch wenn das OS formell (noch) keinen statistisch signifikanten Unterschied gezeigt hat, war der Unterschied mit einer Hazard Ratio von 0,64 (95%-KI: 0,43 – 0,97; p = 0,0338) vielversprechend. Es ist anzumerken, dass für eine statistische Signifikanz ein p-Wert von 0,0098 hätte erreicht werden müssen. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen der Dreifachkombination, verglichen mit dem Vergleichsarm, waren Stomatitis (51,2% vs. 26,5%), Hyperglykämie (58,6% vs. 8,6%), Diarrhö (48,1% vs. 16,0%), Übelkeit (27,8% vs. 16,7%) und Ausschlag (25,3% vs. 17,3%) [33]. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) waren eher selten. So hatten 5,6% der Patientinnen eine Grad-3/4-Stomatitis und 5,6% der Patientinnen eine Grad-3/4-Hyperglykämie [33]. Verglichen mit 0,6% im Vergleichsarm mussten 6,2% der Patientinnen eine Therapie mit Inavolisib wegen Nebenwirkungen abbrechen.

Vor dem Hintergrund der zusätzlichen Nebenwirkungen ist ein genauerer Blick auf das Therapiemanagement und die Lebensqualität sinnvoll. Diese Daten wurden ebenfalls kürzlich vorgestellt [34]. Neben einem der Standardfragebogen für Lebensqualität, dem EORTC-QLQ-C30, wurden weitere „patient reported outcomes“, wie der Zeit bis zur Schmerzzunahme (mittels BPI-SF-Fragebogen), und ein „overall bother“-Fragebogen benutzt, der auf einer Fünfer-Skala abfragte, wie sehr die Patientinnen von der Therapie beeinträchtigt wurden.

In Bezug auf den EORTC-QLQ-C30 ziegten sich keine Unterschiede im Gesamtscore, dem Physical Functioning Score und dem Role Functioning Score [34]. In Bezug auf den „overall bother“-Fragebogen waren ca. 50% der Patientinnen nicht beeinträchtigt von der Palbociclib + Fulvestrant-Therapie, während das nur auf ca. 25% der Patientinnen mit zusätzlicher Inavolisib-Therapie zutraf. Im Verlauf zeigte sich aber ein deutlicher numerischer Unterschied bis hin zur Verschlechterung einer Schmerzsymptomatik. Während dies bei der Zweifachkombination im Median nach 18 Monaten auftrat, war es mit Inavolisib nach ca. 31 Monaten der Fall [34].

Bei sehr vielversprechender Effektivität bleibt eine formelle statistische Signifikanz im Bezug auf das OS noch abzuwarten; jedoch scheint für die endokrin resistente Population der INAVO120-Studie die Hinzunahme von Inavolisib eine deutliche Verlängerung des PFS zu bewirken. Es bleibt abzuwarten, wie in der Real World die in dieser Studie handhabbar zu scheinenden Nebenwirkungen einen Einfluss auf die klinische Praxis haben.

Neue Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) und neue ADC-Kombinationstherapien

Kaum ein klinisches Entwicklungsfeld ist momentan so aktiv wie die Erforschung der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen der ADCs. Mit Trastuzumab-Deruxtecan und Sacituzumab-Govitecan sind bereits 2 ADCs zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen. Trastuzumab-Deruxtecan kann bei HER2-positiven und HER2-negativen Tumoren mit einer niedrigen HER2-Expression (HER2 low) eingesetzt werden, während Sacituzumab-Govitecan bei Patientinnen mit TNBC oder HRpos/HER2neg Brustkrebs in den jeweiligen Indikationen eingesetzt werden kann.

Etablierung von Trastuzumab-Deruxtecan bei HER2 low und HER2 ultralow HRpos/HER2neg Patientinnen nach endokrinen Vortherapien – DESTINY-Breast06

Eine der Erkenntnisse der letzten Jahre aus dem Gebiet der ADC-Forschung ist, dass viele der Substanzen eine breite Wirksamkeit haben. Zum Beispiel wurde Trastuzumab-Deruxtecan, das gegen HER2 gerichtet ist, zunächst bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammarkarzinom getestet. Die Daten der DESTINY-Breast01 und der DESTINY-Breast03 unterstreichen die hohe Wirksamkeit in dieser Tumorentität [35], [36]. In der Studie DESTINY-Breast04 wurde dann an HER2-negativen Patientinnen mit einer niedrigen HER2-Expression – definiert als ICH 1+ und 2+ ohne ERBB2-Genamplifikation (sowohl HRpos/HER2neg als auch TNBC) – eine klinisch relevante Wirksamkeit auch in einer Population gezeigt, in der HER2 nicht den Treiber der Erkrankung darstellt [37]. Bei HRpos/HER2neg Patientinnen mit HER2 low-Expression und mindestens einer endokrinen Vortherapie sowie einer Chemotherapie konnte das OS um ca. 6 Monate im Median verlängert werden [37]. Nun wurden die Daten der DESTINY-Breast06-Studie vorgestellt [38]. In diese Studie konnten Patientinnen mit 2 endokrinen Vortherapien eingeschlossen werden, wenn der Tumor eine HER2 low- oder eine HER2 ultralow-Expression aufwies. Während HER2 low-Expression definiert ist als eine inkomplette immunhistochemische HER-Membranfärbung, die schwach ist, aber in mehr als 10% der Tumorzellen nachweisbar ist, bedeutet HER2 ultralow, dass die Membranfärbung inkomplett und schwach ist, und in 10% oder weniger der Tumorzellen auftritt [39], [40] ([Abb. 3]). Zusätzlich zu den HER2 low-Expressern unter den HRpos/HER2neg Patientinnen, die ca. 60 – 65% dieser Patientinnen ausmachen, kommen mit den HER2 ultralow-exprimierenden Tumoren noch einmal 20 – 25% der HRpos/HER2neg Patientinnen hinzu [38].

Abb. 3 Spektrum der HER2-Expression zur Einordnung von HER2 low und HER2 ultralow. (ISH: In-situ-Hybridisierung)(Quelle: Venetis K, Crimini E, Sajjadi E et al. HER2 Low, Ultra-low, and Novel Complementary Biomarkers: Expanding the Spectrum of HER2 Positivity in Breast Cancer. Front Mol Biosci 2022; 9: 834 651. doi:10.3389/fmolb.2022.834651. © 2022 Venetis, Crimini, Sajjadi, Corti, Guerini-Rocco, Viale, Curigliano, Criscitiello and Fusco. Licensed under Creative Commons Attribution License [CC BY] [https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/]. The image has been adapted.)

Patientinnen konnten in die DESTINY-Breast06-Studie eingeschlossen werden, wenn deren Karzinome eine HER2 low- oder ultralow-Expression aufwiesen, klinisch HRpos/HER2neg waren, und keine vorherige Chemotherapie, aber mindestens 2 endokrine Therapielinien in der metastasierten Situation erhalten hatten. Alternativ konnte eine endokrine Resistenz durch eine Metastasierung innerhalb von 24 Monaten nach Beginn einer adjuvanten endokrinen Therapie definiert sein. Die Patientinnen wurden 1 : 1 zu einer Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan oder einer Therapie mit Capecitabin, Nab-Paclitacel oder Paclitaxel (Chemotherapie nach Wahl der Ärztin bzw. des Arztes; TPC) randomisiert. Das PFS in der HER2 low-Population war der primäre Endpunkt. Für die 866 randomisierten Patientinnen lag eine mediane Nachbeobachtung von 18,2 Monaten vor. In der HER2 low-Population konnte das mediane PFS von 5,1 Monaten im TPC-Arm auf 13,2 Monate im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm verlängert werden (Hazard Ratio = 0,62; 0,51 – 0,74; p < 0,0001 [38]. Das mediane PFS in der HER2 ultralow-Population war numerisch von 4,9 Monaten auf ebenfalls 13,2 Monate verlängert (Hazard Ratio = 0,78; 95%-KI: 0,50 – 1,21). Die OS-Daten wurden mit der gegebenen Bobachtungsdauer als noch nicht reif angesehen. Die Hazard Ratio für das OS in der HER2 low-Gruppe lag bei 0,83 (95%-KI: 0,66 – 1,05) [38]. In der Studie wurden erneut Todesfälle nach interstitieller Pneumonitis (interstitial lung disease) beobachtet (n = 3; 0,7%). Deswegen sollte der Fokus bei der Behandlung von Patientinnen mit Trastuzumab-Deruxtecan weiterhin auf regelmäßigen CT-Kontrollen und entprechenden Maßnahmen bei respiratorischen Symptomen liegen. Ansonsten wurde ein ähnliches Nebenwirkungsprofil gesehen wie bei den weiteren DESTINY-Breast-Studien [38].

Nach Zulassung liegen somit Daten zu einer effektiveren Therapie in der dritten Therapielinie nach 2 endokrinen Vortherapien, im Vergleich zu einer Chemotherapie, vor. Dies sollte vermehrt zu Therapiesequenzen führen, die endokrine Therapieoptionen in den ersten 2 Linien nutzen und eine Nutzung von Trastuzumab-Deruxtecan als erste chemotherapiehaltige Option in die dritte Therapielinie bringen. Gegebenenfalls könnte somit der häufige Gebrauch von reinen Chemotherapien in der zweiten Therapielinie [16] sinken. Ob sich dies bestätigt, müsste in künftigen Real-World-Untersuchungen gezeigt werden.

Moderate Wirksamkeit mit dem Anti-Nectin-4-ADC Enrotumab Vedotin

Mit Trastuzumab-Deruxtecan wurde nicht nur gezeigt, dass ein breites Spektrum von HER2-Expression auf eine Wirksamkeit dieses Antikörper-Wirkstoff-Konjugate hinweist. In den DESTINY-PanTumor-Studien [41], [42] wurde ebenfalls gezeigt, dass eine Wirksamkeit auch in einigen anderen Tumorentitäten vorliegt. Somit existiert eine hervorragende Rationale, ADCs, die bei anderen Karzinomen wirken, ebenfalls beim Mammakarzinom zu testen. [Tab. 2] vermittelt einen Überblick der zurzeit von der FDA zugelassenen ADCs. Zu einem dieser ADCs, Enfortumab-Vedotin, sind nun Daten für das HRpos/HER2neg Mammakarzinom und das TNBC aus der EV-202-Studie vorhanden [43]. Enfortumab-Vedotin besteht aus einem Anti-Nectin-4-Antikörper und die Payload ist das Monomethyl Auristatin E. Dieser ADC ist bei vorbehandeltem, metastasierten Urothelkarzinom bereits zugelassen.

Tab. 2 Mindestens in den USA zugelassene ADC mit Payload, Antikörper-Wirkstoff-Ratio, Tumortyp und Target.

Name	Target	Linker	Payload	Krebsart	Wirkstoff-Antikörper-Ratio	erste Zulassung FDA/USA für ersten Tumortyp
Trastuzumab-Emtansin (T-DM1)	HER2	Non-Cleavable	Maytansin (DM1)	HER2 pos Mammakarzinom	3,5	22.02.2013
Enfortumab-Vedotin (EV)	Nectin-4	Cleavable	Monomethyl-Auristatin E (MMAE)	Urothelkarzinom	4	18.12.2019
Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd)	HER2	Cleavable	Deruxtecan	HER2 pos und HER2 low expressing Mammakarzinom, HER2 pos Ösophaguskarzinom; HER2 mutiertes NSC Lungenkarzinom	8	20.12.2019
Sacituzumab-Govitecan (SG)	TROP-2	Cleavable	SN-38	triple-negatives Mammakarzinom, Urothelkarzinom	7,6	22.04.2020
Tisotumab-Vedotin	Tissue factor	Cleavable	Monomethyl-Auristatin E (MMAE)	Zervixkarzinom	4	20.09.2021
Mirvetuximab-Soravtansin	FR	Cleavable	DM4	Ovarialkarzinom	3 bis 4	14.09.2022

In die Phase-II-Mammakarzinomstudie konnten Patientinnen eingeschlossen werden, die entweder HRpos/HER2neg waren und endokrine Vortherapien mit oder ohne CDK4/6-Inhibitoren hatten, oder Patientinnen mit TNBC, für die bei PD-L1-Expression eine Vortherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren gefordert war. 45 HRpos/HER2neg- und 42 TNBC-Patientinnen wurden eingeschleust. Die Effektivität zeigte sich moderat. In der HRpos/HER2neg Gruppe lag das Ansprechen bei 15,6% und das mediane PFS bei 5,4 Monaten (95%-KI: 3,4 – 5,7). Bei den TNBC-Patientinnen lag das Ansprechen bei 19,0% und das mediane PFS bei 3,5 Monaten (95%-KI: 2,1 – 4,6) [43]. Fatigue, Pruritus, makulopapulärer Ausschlag und Übelkeit waren mit jeweils ca. 40% (alle Grade) die häufigsten Nebenwirkungen. Damit waren die beschriebenen Nebenwirkungen ähnlich zu anderen Studien.

Diese moderate Wirksamkeit bei gegebenen Nebenwirkungen lässt es fraglich erscheinen, wie dieser ADC beim Mammakarzinom in die Therapielandschaft integriert werden kann. Obwohl Nectin-4 in den Proben hoch exprimiert war [43], bedeutete dieses nicht gleichzeitig die hohe Wirksamkeit, die von Trastuzumab-Deruxtecan und Sacituzumab-Govitecan bekannt ist.

Kombination von ADCs mit Immuntherapien

In jüngster Zeit werden große Studienprogramme vorbereitet, welche die Kombination von aktuellen ADCs in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren untersuchen. Aus der BEGONIA Phase-I/II-Studie gibt es mit wenigen TNBC-Patientinnen bereits beeindruckende Daten zur Kombination von Trastuzumab-Deruxtecan oder Datopotamab-Deruxtecan mit Durvalumab. In der Multi-Arm-Studie BEGONIA sind kleine TNBC-Patientinnen-Kohorten mit den folgenden Behandlungen untersucht worden:

• Arm 1: Durvalumab + Paclitaxel

• Arm 2: Durvalumab + Paclitaxel + Capivasertib

• Arm 5: Durvalumab + Oleclumab + Paclitaxel

• Arm 6: Durvalumab + Trastuzumab-Deruxtecan (bei HER2 low-Expression)

• Arm 7: Durvalumab + Datopotamab-Deruxtecan (unabhängig vom PD-L1-Status)

• Arm 8: Durvalumab + Datopotamba-Deruxtecan (bei positivem PD-L1-Status)

In Arm 7 zeigte sich bei 62 Patientinnen eine Ansprechrate von 79% (95%-KI: 67 – 88) [44], und in Arm 6 zeigten 26 von 46 Patientinnen ein Tumoransprechen (57%; 95%-KI: 41 – 71) [44]. Somit ist eine gute Rationale für die weitere Verfolgung dieser Kombinationstherapien vorhanden.

Mit Pembrolizumab und Sacituzumab sind 2 etablierte Substanzen in die neulich berichtete SACI-IO-Studie eingegangen [45]. Unter der Hypothese, dass eine Immuntherapie Sacituzumab-Govitecan bei der Behandlung von Patientinnen mit HRpos/HER2neg Mammakarzinom unterstützen könnte, ist die SACI-IO-Studie durchgeführt worden.

In die SACI-IO-Studie konnten Patientinnen eingebracht werden, wenn sie ein HRpos/HER2neg, fortgeschrittenes Mammakarzinom und mindestens eine endokrine Vortherapie, oder einen Progress unter adjuvanter Therapie innerhalb von 12 Monaten hatten. Bis zu einer Vorchemotherapie war erlaubt, war jedoch keine Voraussetzung für die Studie. Der PD-L1-Status spielte keine Rolle bei den Ein- und Ausschlusskriterien.

Die 104 Patientinnen wurden 1 : 1 randomisiert zu einer Therapie mit Sacituzumab-Govitecan im Standardarm und Sacituzumab-Govitecan + Pembrolizumab im experimentellen Arm. Das PFS war das primäre Studienziel. Das mediane PFS konnte von 6,22 Monaten im Sacituzumab-Govitecan-Arm auf 8,12 Monate im Sacituzumab-Govitecan + Pembrolizumab-Arm verlängert werden. Der Unterschied war jedoch mit einer Hazard Ratio von 0,81 (95%-KI: 0,51 – 1,28; p = 0,37) nicht signifikant. Auch beim Gesamtüberleben gab es mit 18,0 Monate medianes OS Gesamtüberleben im Sacituzumab-Govitecan-Arm und 18,5 im Sacituzumab-Govitecan + Pembrolizumab-Arm (Hazard Ratio = 0,65; 0,33 – 1,28; p = 0,21) keinen Unterschied [45]. In den Subgruppen nach PD-L1-Status konnten keine weiteren Trends entdeckt werden, wenn auch in der PD-L1-positiven Gruppe (CPS > 0) mit einer Hazard Ratio von 0,62 (95%-KI: 0,29 – 1,36) numerisch eher ein Hinweis auf eine Wirksamkeit zu sehen war als in der CPS = 0-Gruppe mit einer Hazard Ratio von 1,06 (95%-KI: 0,59 – 1,90).

Inwieweit die weitere Entwicklung in dem Therapie-Setting Sinn ergibt, müsste durch zusätzliche Ergebnisse unterstützt werden. Gegebenenfalls müsste zuerst eine Patientinnenpopulation identifiziert werden, in der eine höhere Effektivität der Kombinationstherapie nachweisbar ist.

Kombinationstherapien mit Trastuzumab-Deruxtecan in der ersten HER2-positiven, fortgeschrittenen Therapielinie

Um erste Einblicke in die Wirksamkeit und Nebenwirkungen verschiedener neuer Therapieoptionen mit Trastuzumab-Deruxtecan in der ersten Therapielinie, für unbehandelte Patientinnen, mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom zu gewinnen, wurde die DESTINY-Breast07-Studie designed [46]. Folgende Kombinationstherapien und dem Vergleichsarm T-DXd Monotherapie wurde geplant:

• Trastuzumab-Deruxtecan Monotherapie

• Trastuzumab-Deruxtecan + Durvalumab

• Trastuzumab-Deruxtecan + Pertuzumab

• Trastuzumab-Deruxtecan + Paclitaxel

• Trastuzumab-Deruxtecan + Durvalumab + Paclitaxel

• Trastuzumab-Deruxtecan + Tucatinib

• Trastuzumab-Deruxtecan Monotherapie bei Patientinnen mit Hirnmetastasen (alle anderen Arme setzen die Absenz von Hirnmetasatasen voraus)

Kürzlich sind nun die ersten Daten in der ersten HER2-positiven Therapielinie für Trastuzumab-Deruxtecan vorgestellt worden. Bislang ist die Kombination aus Taxan + Pertuzumab + Trastuzumab gemäß der CLEOPATRA-Studie [47], [48] der Therapiestandard [7], [21], [22], [49]. In der CLEOPATRA-Studie wurde das mediane, PFS von 12,4 Monaten mit Trastuzumab und Docetaxel auf 18,7 Monaten durch die Hinzunahme von Pertuzumab gesteigert [50]. Ebenfalls konnte im Vergleich mit Trastuzumab das Gesamtüberleben von median 40,8 Monaten auf 57,1 Monate verlängert werden [50]. In der momentan noch andauernden, randomisierten DESTINY-Breast09-Studie wird diese Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan als Monotherapie, oder in Kombination mit Pertuzumab verglichen [51]. Ergebnisse aus der DESTINY-Breast09 liegen noch nicht vor, jedoch aus den deutlich keineren Patientinnen-Gruppen der DESTINY-Breast07 [52]. In den Trastuzumab-Deruxtecan-Monotherapie-Arm wurden 75 und in den Arm Trastuzumab-Deruxtecan + Peruzumab wurden 50 vorher unbehandelte Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom eingeschleust. Die Mehrzahl der Patientinnen war de novo metastasiert (ca. 60%), welche ungefähr der natürlichen Verteilung bei dieser Tumorentität entspricht [53]. Die rekurrenten Fälle wurden in 52 – 65% der Fälle mit Trastuzumab vorbehandelt und in 10 – 14,8% auch mit Pertuzumab [52]. Die mediane Beobachtungszeit für den Trastuzumab-Deruxtecan-Monotherapie-Arm lag bei 23,9 Monaten und beim Kombinationsarm bei 25,3 Monaten. In beiden Armen wurde das mediane PFS nicht erreicht. Im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm lag die PFS-Rate nach 12 Monaten bei 80,8% und im Kombinationsarm bei 89,4%. Im Vergleich liegt diese Rate in der CLEOPATRA-Studie bei ca. 67% (extrahiert aus [50] mittels [54]).

Diese Daten wecken deutliche Erwartungen im Hinblick auf die DESTINY-Breast09-Studie, in der diese beiden Therapien in einem randomisierten Design mit der momentanen Standardtherapie verglichen werden.

Lebensqualität mit Datopotamab-Deruxtecan – Erfahrungen aus der TROPION-Breast01-Studie

Die meisten ADCs haben – verglichen mit einer Standardtherapie – mehr und neue Nebenwirkungen, die meistens mit einem aufwendigeren Therapiemanagement verbunden sind. Dafür weisen sie eine höhere Effektivität auf. Nun wurde auch nachgewiesen, dass Progresse per se einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität haben [55]. Vor diesem Hintergrund könnte die Bewertung des Nutzens und des Risikos in Bezug auf die ADCs durchaus komplex sein. Noch nicht zugelassen, aber klinisch bereits getestet, ist z. B. das Datopotamab-Deruxtecan, welches ein ADC ist, der wie Sacituzumab-Govitecan gegen Trop2 gerichtet ist, jedoch das Payload Deruxtecan aufweist (so wie Trastuzumab-Deruxtecan). Im Vergleich zu einer Chemotherapie konnte in der TROPION-Breast01-Studie bereits eine Verbesserung des PFS nachgewiesen werden. In diese Phase-III-Studie wurden 732 Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom randomisiert. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen, die eine Progression unter einer endokrinen Therapie hatten und die keine Kandidatinnen für eine weitere endokrine Therapie waren. Zusätzlich mussten sie mit 1 – 2 Linien konventioneller Chemotherapie behandelt worden sein. Die Patientinnen wurden entweder mit einer Chemotherapie nach ärztlicher Wahl (Eribulin, Vinorelbin, Gemcitabin oder Capeticabin) oder mit Datopotamab-Deruxtecan behandelt. Primäre Endpunkte waren das PFS und das OS [56]. Das mediane PSF konnte in dieser stark vorbehandelten Population von 4,9 Monaten unter Standard-Chemotherapie auf 6,9 Monate mit Datopotamab-Deruxtecan verlängert werden (Hazard Ratio = 0,63; 95%-KI: 0,52 – 0,76; p < 0,0001) [56]. Die Rate an interstitiellen Pneumonitiden war mit 2 Fällen Grad 3/4 tendenziell niedriger als mit Trastuzumab-Deruxtecan. Neue Nebenwirkungen, die in der Frequenz bei den für das Mammakarzinom genutzten ADCs noch nicht gesehen wurden, waren Stomatitis und trockene Augen [56].

Wie oben beschrieben, ist vor dem Hintergrund einer guten Effektivität und teilweise individuellen Toxizitätsprofilen die detaillierte Betrachtung der Lebensqualität wichtig. Eine solche Auswertung ist nun vorgelegt worden [57]. Der Fokus der Lebensqualitätsanalyse lag auf dem Gesamtscore des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens und dem Schmerz- und Physical Functioning Subscore. Die Auswertung erfolgte als Zeit bis zur Lebensqualitätsverschlechterung und Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung (Bestätigung der anhaltenden Verschlechterung zu einem weiteren Zeitpunkt). [Tab. 3] gibt die Hazard Ratios für alle Analysen wieder. Nominell konnte bei allen Analysen eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden [57].

Tab. 3 Vergleich der Lebensqualität in 3 verschiedenen Aspekten des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens. Gezeigt ist die HR für die Zeit bis zur Verschlechterung mit Chemotherapie als Vergleichsarm. Dies bedeutet, dass Werte unter 1 das Datopotomab Deruxtecan favorisieren (Daten aus: [57]).

Art der Lebensqualitätsmessung	Hazard Ratio	95%-KI
Gesamt-Score	0,85	0,68 – 1,06
Gesamt-Score (bestätigt)	0,76	0,58 – 0,98
Schmerzen	0,85	0,68 – 1,07
Schmerzen (bestätigt)	0,72	0,55 – 0,94
Physical Functioning	0,77	0,61 – 0,99
Physical Functioning (bestätigt)	0,77	0,59 – 1,01

Diese Analysen zeigen, dass trotz eines potenziell anspruchsvollen Nebenwirkungsprofil eine bessere Lebensqualität erreicht werden kann. Um eine umfassendere Bewertung dieses ADCs vornehmen zu können, müssen noch die OS-Daten abgewartet werden, ebenso wie weitere Daten zur Frequenz und Schwere der interstitiellen Pneumonitiden.

Sacituzumab-Tirumotecan, ein neuer ADC mit Zukunftsaussichten

Mit den technischen Möglichkeiten drängen nach und nach ADCs in die klinische Beurteilung, die neue Payloads, oder neue Antikörper beinhalten. Einer dieser ADCs ist Sacituzumab-Tirumotecan, welcher gegen Trop2 gerichtet ist und ebenfalls einen Topoisomerase-I-Inhibitor als Payload hat. Das Medikament hatte in einigen vorherigen Studien gute Ergebnisse mit gutem Nebenwirkungsprofil aufgezeigt. Nun wurde es in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen TNBC getestet [58], der OptiTROP-Breast01-Studie. Eingeschlossen werden konnten TNBC-Patientinnen, mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die mindestens 2 vorherige Chemotherapien in der fortgeschrittenen Situation erhalten hatten. Die 263 eingeschlossenen Patientinnen wurden zu einer Therapie mit Chemotherapie nach ärztlicher Wahl (Eribulin, Vinorelbin, Gemcitabin oder Capecitabin) oder Sacituzumab-Tirumotecan randomisiert. Primäres Studienziel war das PFS und der Key Secondary Endpunkt war das OS.

Das PFS konnte von einer medianen PFS Zeit von 2,3 Monaten auf 5,7 Monate (Hazard Ratio = 0,31; 95%-KI: 0,22 – 0,45; p < 0,00001) deutlich verbessert. Dieser Effekt war unabhängig von der Höhe der Trop2-Expression. Auch das OS konnte mit einer Hazard Ratio von 0,53 deutlich verbessert werden (95%-KI: 0,36 – 0,78; p = 0,0005). Spezifische Nebenwirkungen waren, neben den hämatologischen Toxizitäten, Stomatitis, Ausschlag und Leberwerterhöhungen. Nur eine Patientin hatte eine interstitielle Pneumonitis Grad 2 und bei einer weiteren Patientin wurde von einem trockenen Auge berichtet. Somit ist mit dem Sacituzumab-Tirumotecan ein weiterer Anti-Trop 2 eingeführt worden, für den nachgewiesen ist, dass er bei fortgeschrittenen Therapielinien von Patientinnen mit TNBC sowohl das PFS als auch das OS verlängern kann.

Ausblick

Mit den neuen Inhibitoren des PI3K/Akt-Kinase-Signalwegs Capivasertib und Inavolisib scheinen 2 hochwirksame Substanzen eingeführt worden zu sein, die beide das Potenzial haben, einen Gesamtüberlebensvorteil zu erreichen. Finale Studienergebnisse hierzu müssen jedoch noch abgewartet werden. Beide Substanzen werden jedoch eine molekulare Testung des Tumors oder der ctDNA als Therapievoraussetzung haben, ebenso wie eine ESR1-Mutationstestung bei Elacestrant notwendig ist. Dies könnte im klinischen Alltag mit gewissen Herausforderungen einhergehen.

Die meisten Neuerungen bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom finden jedoch zurzeit in Zusammenhang mit den ADCs statt. Ein massives Studienaufkommen und immer neue Substanzen lasten die Kapazitäten der klinischen Forschung bei diesen Patientinnen in der internationalen Studiengemeinschaft aus. Nach den initialen Studien, die meistens eine ADC-Monotherapie getestet haben, gibt es nun mehr und mehr Ergebnisse aus Kombinationsstudien wie der DESTINY-Breast07 oder der BEGONIA-Studie. Erste größer angelegte Studien wie die SACI-IO-Studie sind bereits abgeschlossen und veröffentlicht. In dem Bereich werden sowohl in der fortgeschrittenen als auch in der (neo-)adjuvanten Situation in den nächsten Monaten eine neue Generation von Studien begonnen, die sich auf diese Kombinationstherapien, meistens in Kombination mit einer Immuntherapie, fokussieren. Es bleibt abzuwarten, wie diese beiden interessanten Substanzklassen klinisch interagieren.

Interessenkonflikt

B. A. received honoraria and travel grants from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Genomic Health, Gilead, GSK, Lilly, Medtronic, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Roche, Seagen, Stemline, Tesaro. M. B.-P. received honoraria for lectures and consulting from: Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, AstraZeneca, Eisai, Amgen, Samsung, Canon, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Medical, Syantra, resitu, Pierre Fabre, ExactSciences. Trial support from: EndoMag, Mammotome, MeritMedical, Sirius Medical, Gilead, Hologic, ExactSciences. Travel grants from: Eli Lilly, ExactSciences, Pierre Fabre, Pfizer, Daiichi Sankyo, Roche. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. 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J. E. has received honoraria/travel support from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Pierre Fabre, Teva, and Tesaro, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Seagen, Gilead, StemLine, ClinSol. R. B. has received honoraria from Amgen, AstraZeneca, BMS, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, Gilead, Gruenenthal, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Stemline and Research Support from Daiichi Sankyo. J. C. R. has received honoraria for scientific and medical advice, speaker honoraria, advisory board participation and/or travel grants/support from Pfizer, Eisai, MSD, Roche, Novartis, Gedeon Richter, Lilly, Pierre Fabre, Daiichi Sankyo, Clovis, Stemline, AstraZeneca, Seagen, Stemline, Exact Science, Medac GmbH, Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Endoskopie (AGE). M. H. received travel support from Novartis Pharma, Lilly Deutschland GmbH and AstraZeneca. C. G. received honoraria for lectures from Novartis Pharma and ClinSol GmbH & Co. KG. F.-A. T.: has received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Gilead, GSK, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Roche. All other authors have nothing to declare.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Gilead, Novartis, Pfizer, Roche, und MSD. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 20 November 2024

Accepted after revision: 07 December 2024

Article published online:
15 May 2025