Romosozumab im Versorgungsalltag: Eine retrospektive Analyse von Daten Deutscher Krankenkassen

Zusammenfassung

Hintergrund

Da bisher keine Daten zum tatsächlichen Einsatz von Romosozumab vorliegen, war das Ziel dieser Analyse, den Einsatz von Romosozumab im deutschen Versorgungsalltag zu beschreiben.

Methoden

Bei dieser Studie handelt es sich um eine retrospektive Analyse von Daten 19 deutscher Krankenkassen mit insgesamt 6,3 Mio. Versicherten. Eingeschlossen wurden alle Patientinnen, die mindestens eine Apothekenabgabe von Romosozumab (Index=1. Abgabe) im Zeitraum Q1 2020 bis Q4 2022 hatten und mindestens 730 Tage vor Index beobachtbar waren.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 138 Patientinnen in die Analyse eingeschlossen. Die meisten wurden in den Jahren 1950–1969 geboren. In den 545 Tage vor Index traten innerhalb der Kohorte 387 Frakturen auf. Im Zeitraum 730–0 Tage Prä-Index erhielten 42,0% mindestens eine Alendronat-Abgabe, bei 27,5% lag keine Vortherapie vor. Insgesamt 6,5% der Patientinnen hatten in der Prä-Index Phase einen Schlaganfall, allerdings keine einen Myokardinfarkt. Die Persistenz mit Romosozumab betrug im Median 355 Tage und die häufigste Folgetherapie war Denosumab (38,8%). 19,4% der Patientinnen erhielten nach Abschluß der Romosozumab-Therapie keine spezifische Osteoporose-Folgetherapie. Die höchste Frakturinzidenzdichte wurde für den Zeitraum 365–0 Tage vor Index (6,15 [95% KI: 5,49; 6,88]/1000 Patiententage [PT]), die niedrigste im Zeitraum 366–730 Tage nach Index (3,04 [95% KI: 2,22; 4,05]/1000 PT) beobachtet; im 1. Jahr nach Index lag die Frakturinzidenz bei 4,48 (95% KI: 3,83; 5,20)/1000 PT.

Schlußfolgerung

Grundsätzlich werden die Patientinnen entsprechend der Fachinformation zu Romosozumab behandelt, und die Persistenz unter Romosozumab ist mit 355 Tagen als hoch einzuschätzen. Des Weiteren zeigen die mit Romosozumab behandelten Patientinnen ein Imminent Fracture Risk.

Abstract

Background

Since no German real-world evidence for patients with romosozumab is available, the aim of this analysis was to describe the use of romosozumab in daily care in Germany.

Methods

This study was a retrospective analysis of data from 19 German health insurances covering 6.3 millionen individuals. All patients who received at least one dispense of romosozumab (Index=1. dispense) in the period Q1 2020 to Q4 2022 and were observable for at least 730 days prior to index were included.

Results

A total of 138 female patients were included in the analysis, most of them were born in the years 1950–1969. In the 545 days pre-index, 387 fractures occurred within the cohort. In the 730–0 days pre-index period, 42.0% received at least one alendronate prescription, but 27.5% received no prior osteoporosis therapy. A total of 6.5% of patients had a stroke in the pre-index phase, but none had a myocardial infarction. Persistence with romosozumab was in median 355 days and most common follow-up therapy was denosumab (38.8%). A total of 19.4% of patients did not receive any specific osteoporosis follow-up therapy after completion of romosozumab therapy. The highest fracture incidence density was observed in the period 365–0 days before index (6.15 [95% CI: 5.49; 6.88]/1000 patient days [PD]) and the lowest in the period 366–730 days after index (3.04 [95% CI: 2.22; 4.05]/1000 PD); during the first year after index fracture incidence was 4.48 (95% CI: 3.83; 5.20)/1000 PD.

Conclusion

In general, patients are treated according to the SmPC for romosozumab in Germany and the persistence under romosozumab can be considered high with 355 days. Additionally, patients treated with romosozumab indicate an imminent fracture risk.

Schlüsselwörter

frakturen - osteoanabolika - sequenztherapie - beobachtungsstudie - romosozumab

Keywords

Fractures - Osteoanabolics - Sequential therapy - Observational study - Romosozumab

Einleitung

In Deutschland liegt die Prävalenz der Osteoporose zwischen 4,4% und 10,0%, was einer Patientenanzahl zwischen 3,6. Mio. und 5,9 Mio. entspricht [1] [2] [3]. Zudem treten jährlich über 150 000 femorale Frakturen in Deutschland auf, welche bei 14,5% der Patientinnen und Patienten zu einer Verlegung in ein Pflegeheim führt [4] [5]. Vorangegangene Frakturen stellen außerdem einen Hauptrisikofaktor für Folgefrakturen dar [6] [7] [8]. So ist nach einer ersten klinischen Fraktur das Risiko für eine weitere Fraktur innerhalb eines Jahres um das 5-fache erhöht [7].

Bei Patientinnen und Patienten mit einem 3-Jahres-Frakturrisiko von 10% für eine femorale oder vertebrale Fraktur soll laut Leitlinie des DVO eine spezifische osteoanabol wirksame Substanz eingesetzt werden [9]. Auch ein Konsensuspapier einer ESCEO (The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) Arbeitsgruppe empfiehlt bei Patientinnen und Patienten mit einem sehr hohen Frakturrisiko zunächst eine osteoanabole Therapie gefolgt von einer antiresorptiven Therapie anzuwenden [10].

Als eine solche osteoanabole Substanz ist Romosozumab (humanisierter monoklonaler Antikörper, der Sklerostin bindet und hemmt) für die Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit deutlich erhöhtem Frakturrisiko zugelassen. Romosozumab soll dabei als Sequenztherapie bestehend aus 12 Monaten Romosozumab gefolgt von einer antiresorptiven Folgetherapie angewendet werden [11]. Im Rahmen des klinischen Studienprogramms konnte mit Romosozumab gefolgt von Alendronsäure gezeigt werden, dass dieses sowohl das Risiko für vertebrale, klinische als auch nicht-vertebrale Frakturen signifikant gegenüber einer Therapie mit Alendronsäure alleine reduziert. Des weiteren konnte die Studie auch zeigen, dass die Inzidenz für Hüftfrakturen unter Romosozumab um 38% niedriger war als unter Alendronsäure [12]. Anzumerken ist hier allerdings auch, dass unter Romosozumab mehr kardiovaskuläre Ereignisse auftraten als unter Alendronat [12]. Die Autoren der ARCH Studie diskutierten, dass die Funktion von Sklerostin im Gefäßsystem noch nicht ganz geklärt ist, aber vermutet wird, dass dieses als negativer Regulator der Gefäßverkalkung fungieren und die Hemmung von Sklerostin die Gefäßverkalkung fördern könnte [12]. In Bezug auf Sklerostin und kardiovaskuläre Ereignisse ist der Zusammenhang bisher noch nicht geklärt und es liegen widersprüchliche Publikationen vor [23] [25]. Hier erwähnt werden sollte aber auch, dass eine post-hoc Analyse der FRAME-Studie mit einer rein europäischen Population zeigte, dass neben positiven Effekten von Romosozumab bezogen auf Frakturreduktion und Knochendichteanstieg gegenüber Placebo, auch dass die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse zwischen Romosozumab und Placebo vergleichbar ist [13].

Zum jetzigen Zeitpunkt liegen keine Daten aus dem deutschen Versorgungskontext vor, welche den Einsatz von Romosozumab im Versorgungsalltag beschreiben. Von Interesse sind neben den Charakteristika der Patientinnen, insbesondere die Dauer der Romosozumab-Therapie und Folgetherapien. Des Weiteren liegen Analysen zur Wirksamkeit von Romosozumab lediglich aus dem klinischen Studienprogramm vor, so dass bisher keine Anhaltspunkte zum möglichen Effekt von Romosozumab auf das Frakturgeschehen im Versorgungsalltag aus Deutschland verfügbar sind.

Aus diesem Grund hatte die vorliegende Studie die folgenden Ziele: (I) mit Romosozumab behandelte Patientinnen in Deutschland zu charakterisieren, (II) die Dauer der Romosozumab-Behandlung und (III) die Art der osteoporotischen Folgetherapien zu beschreiben, sowie (IV) die Frakturinzidenz vor, während und nach der Behandlung mit Romosozumab explorativ zu analysieren.

Methoden

Studiendesign und Datenquelle

Bei dieser Studie handelte es sich um eine retrospektive Analyse von Krankenkassendaten aus Deutschland, basierend auf dem Datensatz der Gesellschaft für Wirtschaftlichkeit und Qualität bei Krankenkassen ServicePlus (GWQ). Beim Datensatz der GWQ handelt es sich um anonymisierte Daten von 19 Betriebs- und Innungskrankenkassen mit ~ 6,3 Mio. gesetzlich Versicherten aus den Jahren 2010 bis 2023. In diesen Abrechnungsdaten enthalten sind alle Diagnosen, Leistungen von niedergelassenen Ärzt*innen und aus Krankenhäusern sowie Arznei- und Heilmittelverordnungen [14]. Nicht in den Daten enthalten sind klinische Parameter wie bspw. Knochendichtewerte.

Eingeschlossen wurden alle Patientinnen, welche (i) mindestens eine Apothekenabgabe von Romosozumab (ATC-Code: M05BX06) erhalten haben, wobei der Tag der Abgabe den Index darstellt, (ii) eine Prä-Index Periode von mindestens 730 Tage aufwiesen, bei denen (iii) eindeutig Geschlecht sowie (iv) Geburtskohorte zugeordnet werden konnten und (v) in der Prä-Index Periode (730–0 Tage vor Index) durchgängig versichert waren. Das Index-Datum der Patientinnen konnte in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der ersten Verordnung zwischen Q1 2020 und Ende Q4 2022 liegen ([Abb. 1]). Der Zeitraum 730–0 Tage vor Index diente als Prä-Index Periode und die Patientinnen wurden maximal bis zu 730 Tage nach Index zum Tod, zum Ende des Versicherungsverhältnisses oder des Beobachtungszeitraums (Ende 2022) nachverfolgt. Aufgrund der Markteinführung von Romosozumab am Ende von Q1 2020 und der Datenbankreichtweite bis Ende Q4 2022 standen für die allerersten Patientinnen nur etwa 2,75 Jahre mögliche Beobachtungszeit zur Verfügung. Um zu einem definierten Beobachtungsende noch eine aussagekräftige Stichprobe analysieren zu können, wurde die Beobachtungszeit nach Index auf 730 Tage festgelegt sowie um einen vergleichbaren Zeitraum Prä-Index zu haben, dieser ebenfalls auf 730 Tage.

Abb. 1 Schematische Darstellung des Studiendesigns, der Outcomes und der untersuchten Zeiträume; CCI, Charlson Comorbidity Index.
Fig. 1 Schematic representation of the study design, outcomes and analyzed periods; CCI, Charlson Comorbidity Index.

Definition der untersuchten Outcomes

Über die gesamte Prä-Index Periode ([Abb. 1]) wurden die Komorbiditäten Myokardinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Hypertonie, Angina pectoris, akute/chronische, ischämische Herzkrankheiten, Herzinsuffizienz und osteoporotische Vortherapien basierend auf den in [Tab. 1] dargestellten ICD-10 bzw. ATC-Codes analysiert sowie der Charlson Comorbidity Index (CCI) berechnet.

Tab. 1 Verwendete ICD-10 und ATC-Codes.
Table. 1 ICD-10 and ATCS-Codes used.

Frakturen/Komorbiditäten	ICD-10 Code
Frakturen	S12.*, S22.*, S32.*, S42.*, S52.*, S62.*, S72.*, S82.*, T08*, M84.45, M84.48, M48.50
Myokardinfarkt	I21.*-I23.*
Schlaganfall	I60.*-I69.*
Diabetes	E10.*-E14.*
Hypertonie	I10.*-I15.*
Angina pectoris	I20.*
Akute/chronische, ischämische Herzkrankheiten	I24.*-I25.*
Herzinsuffizienz	I50.*
Osteoporotische Therapien	ATC-Codes
Bisphosphonate (Kombinationen)	M05BA*, M05BB*
Denosumab	M05BX04
Teriparatid	H05AA02
Selektive Estogenrezeptormodulatoren (SERMs)	G03XC*
Estrogene	G03C*

Für die Zeiträume 545 Tage sowie 365 Tage vor Index wurden inzidente Frakturen basierend auf den ICD-10-GM-Codes in [Tab. 1] erfasst. In der Beobachtungsperiode nach der 1. Verordnung von Romosozumab wurden die Frakturinzidenz gemäß den in [Tab. 1] genannten ICD-10 Codes für die Zeiträume 1–120, 121–365, 366–730, 1–365, 1–730 sowie 121–730 Tage nach Index analysiert ([Abb. 1]). Um eine neue von einer bestehenden Fraktur an derselben Stelle zu unterscheiden, wird die zweite Fraktur, wie durch den endstelligen ICD-10-GM-Code definiert, nur dann als Folgefraktur betrachtet, wenn diese mindestens 180 Tage (bei stationärer oder/und gesicherter ambulanter Diagnose) nach der bestehenden Fraktur aufgetreten ist [16]. Aufgrund dieser Definition wurden die Frakturen in der Prä-Index Periode erst ab dem 545 Tag vor Index betrachtet, um zu gewährleisten, dass keine bereits bestehenden Frakturen in die Analyse miteingeschlossen werden.

Des weiteren wurde die Anzahl der Romosozumab-Abgaben, die Persistenz unter Romosozumab und die verschreibenden Facharztgruppen betrachtet. Das Ende der Therapie mit Romosozumab wurde definiert als das Ausbleiben weiterer Romosozumab-Abgaben für mindestens 120 Tage. Dieser Zeitraum wurde so gewählt, da ein kürzerer Zeitraum die Persistenz ggf. unterschätzen und die Anzahl derer die Romosozumab erneut starten überschätzen würden. Denn es ist bekannt, dass inzidente Frakturen das Verhalten ändern und vorübergehend zu einer unregelmäßigeren Einnahme führen können, ohne dass es wirklich zu einem Abbruch der Therapie kommt, [15]. Des weiteren fiel ein großer Zeitraum der Analyse in die COVID-Pandemie, welche zu verlängerten Zeiträumen zwischen einzelnen Verordnungen geführt haben könnte.

Die Art der osteoporotischen Folgetherapie nach Beendigung der Therapie mit Romosozumab wurde entsprechend den in [Tab. 1] genannten ATC-Codes analysiert. Als Folgetherapie wurde eine spezifische Osteoporose-Therapie definiert, welche innerhalb von 180 Tagen nach Ende der Romosozumab-Therapie verordnet wurde [16].

Datenauswertung

Die Datenauswertung erfolgte rein deskriptiv und es wurde keine Inferenzstatistik angewendet. Es wurden absolute und prozentuale Häufigkeiten für kategoriale sowie Mittelwert (MW), Standardabweichung (SD) und Median für kontinuierliche Daten berechnet.

Die Persistenz als Zeit unter Romosozumab-Therapie ohne Therapieabbruch wurde mittels Kaplan-Meier-Methode analysiert. Dafür wurde als Therapiestart das Indexdatum und als Therapieende das Ausbleiben weiterer Romosozumab-Abgaben für mindestens 120 Tage definiert. Für die Berechnung der Persistenz wurde dann die Zeit zwischen dem Indexdatum und dem Datum der letzten Romosozumab-Abgabe plus der entsprechenden Packungsreichweite der letzten Abgabe genutzt. Patientinnen, welche am Ende der Datenbank noch kein Therapieende gemäß der vorgenannten Definition hatten oder verstarben, wurden zensiert.

Für die Analyse der Frakturinzidenz wurde für die beiden Prä-Index sowie sechs Zeiträume nach Index die Frakturinzidenzdichte pro 1000 Patiententage (PT) basierend auf der Anzahl der Frakturen im Zeitraum geteilt durch die beobachtete Patientenzeit (in Tage) der Versicherten im jeweiligen Zeitraum berechnet. Zusätzlich zur Frakturinzidenzdichte wurden die dazugehörigen 95% Konfidenzintervalle (95% KI) mittels Clopper-Pearson-Methode berechnet. Es wurde die Frakturinzidenzdichte berechnet, da diese die Patientenzeit berücksichtigt und es somit möglich ist, verschiedene Zeiträume miteinander zu vergleichen.

Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Programms „R“ Version 4.1.2 [17].

Ergebnisse

Charakteristika der eingeschlossenen Patientinnen

Insgesamt erhielten 138 Patientinnen (100,0% Frauen) mindestens eine Romosozumab-Abgabe im Analysezeitraum und erfüllten alle Einschlusskriterien ([Tab. 2]). Am häufigsten vertreten waren die Geburtskohorten 1950–1959 (42,8%) sowie 1960–1969 (23,2%). Die häufigste kardiovaskuläre Komorbidität in der Prä-Index Periode war die Hypertonie mit 44,2%. Insgesamt 6,5% der Patientinnen hatten in der Prä-Index Periode eine Kodierung für einen Schlaganfall, allerdings keine Patientin eine Kodierung für einen Myokardinfarkt. Bei 84,8% der Patientinnen war vor Index eine Osteoporose mit pathologischer Fraktur kodiert worden. Im Zeitraum von 545 Tage vor Index traten insgesamt 387 Frakturen auf, was im Durchschnitt 2,8 Frakturen pro Patientin entspricht und die Patientinnen zu einer Imminent Fracture Risk Population machen ([Tab. 2]). Mehr als 75% dieser Frakturen erhielt dabei eine ICD-10 Kodierung für eine Wirbelkörperfraktur.

Tab. 2 Charakteristika der Romosozumab-Patientinnen in Prä-Index Periode sowie zu Index.
Table 2 Characteristics of Romosozumab participants during pre-index period and at index.

Charakteristika	N=138
Weiblich – n (%)	138 (100,0%)
Geburtskohorte – n (%)
1930–1939	12 (8,7%)
1940–1949	30 (21,7%)
1950–1959	59 (42,8%)
1960–1969	32 (23,2%)
≥1970	<8
Kardiovaskuläre Komorbiditäten* – n (%)
Akute/chronische ischämische Herzkrankheiten	<8
Koronare Herzkrankheit	<8
Diabetes	10 (7,2%)
Herzinsuffizienz	<8
Hypertonie	51 (44,2%)
Niereninsuffizienz	10 (7,2%)
Schlaganfall	9 (6,5%)
Myokardinfarkt	0 (0,0%)
Charlson Comorbidity Index
Mittelwert (SD)	1,27 (1,30)
Median [Min., Max.]	1,00 [0,00, 6,00)]
Spezifische Osteoporose-Vortherapien* - n (%)
Bisphosphonate	58 (42,0%)
Bisphosphonate Kombinationen	<8
Östrogene	32 (23,2%)
Denosumab	29 (21,0%)
ERMs	<8
Teriparatid	<8
Keine Vortherapie	38 (27,5%)
Top 5 ICD-10 Codes* – n (%)
Z01: Sonst. spez. Untersuchungen und Abklärungen bei Personen ohne Beschwerden oder angegeben Diagnosen	136 (98,6%)
M81: Osteoporose ohne pathologische Fraktur	128 (92,8%)
M80: Osteoporose mit pathologischer Fraktur	117 (84,8%)
M54: Rückenschmerzen	108 (78,3%)
Z12: Spez. Verfahren zur Untersuchung auf Neubildungen	86 (62,3%)
Top 5 ATC Codes* – n (%)
N02: Analgetika	109 (89,9%)
M01: Antiphlogistika und Antirheumatika	102 (73,9%)
M05: Mittel zur Behandlung von Knochenkrankheiten	83 (60,1%)81 (58,7%)
A02: Mit bei Säure bedingten Erkrankungen	70 (50,7%)
J01: Antibiotika zur systemischen Anwendung
Frakturen im Zeitraum 545 Tage vor Index
Anzahl Frakturen gesamt	387
Durchschnittliche Anzahl Frakturen pro Patientin	2,8
Indexjahr
2020	16,7%
2021	36,2%
2022	47,1%

*im Zeitraum 730 Tage vor Index

Insgesamt 89,9% der Patientinnen erhielten in der Prä-Index Periode mindestens eine Verordnung eines Analgetikums (ATC Code N02), 73,9% eines Antiphlogistikums und Antirheumatikums (ATC Code M01) sowie 60,1% Mittel zur Behandlung von Knochenkrankheiten (ATC Code M05) ([Tab. 1]). Die häufigsten in der Prä-Index Periode eingesetzten Osteoporose-Therapien waren Bisphosphonate (42,0%), Östrogene (23,2%) sowie Denosumab (21,0%). 27,5% hatten in dem Zeitraum von 730 Tage vor Index keine Osteoporose-Vortherapie. Eine vollständige Darstellung der Charakteristika der analysierten Patientinnen ist in [Tab. 2] dargestellt.

Behandlungsschema mit Romosozumab

Sowohl die Index- als auch die Folgeverordnungen von Romosozumab erfolgten am häufigsten durch Fachärzt*innen der Orthopädie und Unfallchirurgie ([Abb. 2]). Bei 71 Patientinnen lag zum Zeitpunkt des Datenbankendes (Ende 2022) noch kein Ende der Romosozumab-Therapie vor, sodass diese Patientinnen in der Persistenzanalyse zum Zeitpunkt des Datenbankendes zensiert wurden. Die Kaplan-Meier Analyse zeigt, dass die mediane Persistenz der Patientinnen unter Romosozumab 355 (95% KI: 345; 367) Tage ([Abb. 3a]) betrug. Des weiteren zeigt die Kurve dabei auch, dass die meisten Patientinnen die Romosozumab-Behandlung zwischen 310 und 380 Tagen nach Index beendeten.

Abb. 2 Anteil der Romosozumab Index- und Folgeverordnungen nach Facharztgruppe; n gibt die Anzahl der Verordnungen an.
Fig. 2 Proportion of Romosozumab index- and follow-up prescription by specialty; n represents the number of prescriptions.

Abb. 3 a Persistenz der Patientinnen unter Romosozumab; Event=Therapieende, definiert als Ausbleiben weiterer Romosozumab-Abgaben für mind. 120 Tage; b Frakturinzidenzdichte in den Zeiträumen 545–0 Tage sowie 365–0 Tage Prä-Index, im ersten und zweiten Jahr nach Index sowie über zwei Jahre nach Index.
Fig. 3 a persistence of patients under Romosozumab; event=end of therapy, defined as absence of further Romosozumab administration for at least 120 days; b Fracture incidence density 545–0 day and 365–0 days pre-index, in the first and second year after index and over two years after index.

An die insgesamt 67 Patientinnen, welche ihre Romosozumab-Behandlung innerhalb des zur Verfügung stehenden Analysezeitraums beendeten (keine weitere Romosozumab-Abgabe für mind. 120 Tage), wurden im Durchschnitt 6,6 Packungen (SD 4,0; Median: 6,0) abgegeben. Von diesen Patientinnen, welche im verfügbaren Analysezeitraum die Behandlung beendeten, erhielten 26 Patientinnen (38,8%) Denosumab, 22 (32,8%) Bisphosphonate, 10 (14,9%) Östrogene und jeweils<8 Patientinnen Teriparatid, SERMs oder Bisphosphonat-Kombinationen nach Beendigung der Romosozumab-Behandlung. Insgesamt 13 (19,4%) Patientinnen erhielten keine spezifische Osteoporose-Folgetherapie innerhalb von 180 Tagen nach Beendigung der Romosozumab-Behandlung.

Frakturinzidenz

Die Frakturinzidenzdichte lag in der Prä-Index Periode für den Zeitraum 545–0 Tage vor Index bei 5,15 (95% KI: 4,65; 5,68) Frakturen pro 1000 (PT) sowie für den Zeitraum 365–0 Tage vor Index bei 6,15 (95% KI: 5,49; 6,88) Frakturen pro 1000 PT ([Abb. 3b], [Tab. 3]). Nach der ersten Romosozumab-Abgabe ist eine Abnahme der Frakturinzidenzdichte zu beobachten. Die niedrigsten Inzidenzdichten wurden für die Zeiträume 366–730 Tage (3,04 [95% KI: 2,22; 4,05] Frakturen pro 1000 PT), 1–120 Tage (3,70 [95% KI: 2,80; 4,79] Frakturen pro 1000 PT) und 1–730 Tage (4,07 [95% KI: 3,55; 4,65] Frakturen pro 1000 PT) nach Index beobachtet. Im ersten Jahr nach Index (1–365 Tage) lag die Inzidenzdichte bei 4,48 (95% KI: 3,83; 5,20) Frakturen pro 1000 PT. Im Zeitraum 1–365 Tage nach Index war die Frakturinzidenzdichte entsprechend um 13% bzw. 27%, im Zeitraum 366–730 Tage um 41% bzw. 51% sowie im Zeitraum 1–730 Tage nach Index um 21% bzw. 34% niedriger als in den beiden untersuchten Prä-Index Zeiträumen 545–0 bzw. 365–0 Tage vor Index.

Tab. 3 Frakturinzidenzdichte über verschiedene Zeiträume; Index definiert als Tag der ersten Romosozumab-Verordnung.
Table 3 Fracture incidence density over different time periods; index defined as day of first Romosozumab prescription.

Zeitraum	Personenzeit (Tage)	Frakturinzidenzdichte pro 1000 Personentage (95% KI)
545–0 Tage vor Index	75 210	5,15 (4,65; 5,68)
365–0 Tage vor Index	50 370	6,15 (5,49; 6,88)
1–120 Tage nach Index	15 411	3,70 (2,80; 4,79)
121–365 Tage nach Index	22 766	5,01 (4,13; 6,02)
1–365 Tage nach Index	38 177	4,48 (3,83; 5,20)
366–730 Tage nach Index	15 153	3,04 (2,22; 4,05)
121–730 Tage nach Index	37 919	4,22 (3,59; 4,93)
1–730 Tage nach Index	53 330	4,07 (3,55; 4,65)

Diskussion

Die Ergebnisse dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass die Mehrheit der Verordnungen von Romosozumab an Patientinnen den in der Fachinformation genannten Kriterien entspricht, bezogen auf das Vorliegen von Frakturen, Patientencharakteristika, der Romosozumab-Therapiedauer, der antiresorptiven Folgetherapie sowie der Komorbiditäten. Neun Patientinnen hatten eine ICD-10 Kodierung für einen Schlaganfall in der Prä-Index Periode, wohingegen keine Patientin einen Myokardinfarkt in der Prä-Index Periode hatte. Des weiteren zeigt die vorliegende Analyse eine Abnahme der Frakturinzidenzdichte im Verlauf der Beobachtungsperiode nach Beginn der Behandlung mit Romosozumab.

Ob die Patientinnen die Risikoschwelle für den Einsatz einer osteoanabolen Therapie gemäß DVO Leitlinie überschritten haben [9], lässt sich auf Basis der erhobenen Daten nicht abschließend klären, da einige Risikofaktoren nicht erhoben wurden und Faktoren wie Knochendichte oder BMI in Krankenkassendaten nicht enthalten sind. Da die mit Romosozumab behandelten Patientinnen aber im Mittel 2,8 Fakturen in der Prä-Index-Phase aufwiesen, welche zum größten Teil Wirbelkörperfrakturen waren, kann angenommen werden, dass diese ein Gesamtrisikoprofil aufweisen, welches eine osteoanabole Therapie gemäß Leitlinie anzeigt. Aufgrund des Auftretens von durchschnittlich 2,8 Frakturen pro Patientin in den 1,5 Jahren vor der ersten Romosozumab-Abgabe, zeigt die untersuchte Population aber ein Imminent Fracture Risk [9] [26] [27]. Das imminente Frakturrisiko besteht vor allem in den ersten zwei Jahren nach der vorangegangenen Fraktur [26] [27].

Gemäß Fachinformation kann Romosozumab bei postmenopausalen Patientinnen mit manifester Osteoporose, hohem Frakturrisiko und Nichtvorliegen von Kontraindikationen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte angewendet werden [9] [11]. Interessant ist sicherlich der Aspekt, dass nur 44,2% der Romosozumab Patientinnen eine Hypertonie aufwiesen, obwohl der Großteil der Patientinnen zum Zeitpunkt der Analyse bereits 60-Jahre oder älter war. Gemäß den Angaben der GEDA-Studie des Robert-Koch Instituts ist die Prävalenz der Hypertonie bei Frauen ab 65 Jahren bei 63,8% [18]. Nach Angaben der europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörde sollte Romosozumab nicht bei Patientinnen eingesetzt werden, welche einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vergangenheit hatten, da ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht [11] [24]. Auch wenn in der ARCH Studie mehr kardiovaskuläre Ereignisse unter Romosozumab als unter Alendronat auftraten, war die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse dagegen in einer europäischen Population der FRAME Studie zwischen Romosozumab und Placebo vergleichbar [12] [13]. Grundsätzlich könnten Daten aus dem Versorgungsalltag helfen die Thematik weiter zu untersuchen und zu bewerten.

Auffällig ist die hohe Anzahl von 387 Frakturen in der Prä-Index Periode, was wie bereits erwähnt etwa 2,8 Frakturen pro Patientin entspricht. In einer retrospektiven Krankenkassendatenanalyse mit anderen spezifischen Osteoporose-Therapien kamen die Patientinnen und Patienten in der 24-monatigen Prä-Index Periode vor der Initiierung von Denosumab (n=3495), oralen Bisphosphonaten (n=13 134) bzw. Teriparatid (n=43) auf 547, 2284 bzw. 24 Frakturen was etwa 0,16, 0,17 bzw. 0,56 Frakturen pro Patient*in entspricht [19]. Gemäß diesen Angaben und den Ergebnissen der vorliegenden Analyse kann angenommen werden, dass die mit Romosozumab behandelte Patientinnenpopulation schwerer von Osteoporose bzw. Frakturen betroffen ist als diejenigen anderer spezifischer Osteoporose-Therapien. Es muss allerdings beachtet werden, dass die Fallzahl in der vorliegenden Analyse zu klein ist, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. Ausserdem erschweren unterschiedliche Operationalisierungen zur Unterscheidung zwischen bestehenden Frakturen und neuen Frakturen in verschiedenen RWE-Studien die Vergleichbarkeit von Frakturinzidenzen zwischen diesen Studien. Bedenklich ist allerdings sicherlich, dass, obwohl eine Osteoporose bereits in der Prä-Index Periode diagnostiziert wurde, fast ein Drittel der Romosozumab-Patientinnen vor Index nicht mit einer Osteoporose-Vortherapie behandelt wurden ([Tab. 2]).

Grundsätzlich lässt sich aus den Ergebnissen der Frakturinzidenzdichte in der Prä-Index Periode, vor allem den 365 Tage vor Index ([Abb. 3b]), ableiten, dass ein Frakturereignis als Grund für die Therapieeinleitung mit Romosozumab verantwortlich ist. Die Daten zur Frakturinzidenzdichte zeigen auch, dass die Anzahl der Frakturen nach Initiierung der Romosozumab-Therapie abnimmt und im Zeitraum 366–730 Tage nach Index am geringsten ist ([Tab. 2], [Abb. 3b]). Dieses Ergebnis ist konsistent mit dem klinischen Studienprogramm von Romosozumab. So traten in den Studien ARCH und FRAME im ersten Jahr bei 4,0% bzw. 0,5% der Romosozumab-Patientinnen vertebrale Frakturen auf und im zweiten Jahr dann nur noch bei 2,2% bzw. 0,1% [12] [20]. Es sind allerdings weitere Analysen mit einer Größeren Anzahl an Patientinnen notwendig, um finale Schlussfolgerungen zum Effekt von Romosozumab auf Frakturen in der täglichen Praxis ziehen zu können.

Die mediane Persistenz unter Romosozumab betrug in der vorliegenden Analyse 355 Tage, was dem Vorgehen in den klinischen Studien sowie den Empfehlungen in der Fachinformation entspricht [11] [12] [20]. Allerdings erhielten von den Patientinnen, welche die Therapie mit Romosozumab im Analysezeitraum beendeten, insgesamt 19,4% keine Osteoporose-Folgetherapie innerhalb von 180 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Romosozumab, obwohl dies zwingend empfohlen wird [11]. So ist aus einer klinischen Phase 2 Studie bekannt, dass die durch Romosozumab gewonnene Knochendichte innerhalb von 12 Monaten wieder verloren geht, wenn nach Beendigung von Romosozumab keine spezifische Osteoporose-Folgetherapie erfolgte [21].

Neben bereits genannten Limitationen hat diese Analyse weitere Limitationen. Erstens ist die Anzahl der Patientinnen mit 138 als gering einzuschätzen, allerdings ausreichend, um erste Aussagen zum Einsatz von Romosozumab im Versorgungsalltag zu treffen. Zweitens ist der Beobachtungszeitraum einzelner Patientinnen wesentlich kürzer als 730 Tage nach Index. Drittens liegen in den Daten keine Angaben zur Knochendichte vor. Viertens kann aufgrund der Art der Daten nicht gewährleistet werden, dass alle asymptomatischen Wirbelkörperfrakturen erfasst wurden. Fünftens waren Frakturen als exploratives Outcome definiert. Sechstens wurde ein großer Teil der Patientinnen während der COVID-19 Pandemie behandelt, welche selbst einen Einfluss auf die Inzidenz von Frakturen gehabt haben kann. So zeigt eine Analyse von Krankenhausdaten, dass bei Personen unter 65 Jahren die Frakturinzidenz während der Jahre 2020/2021 niedriger war als im Zeitraum 2010–2019 wohingegen diese bei Personen im Alter von 65 Jahren oder älter vergleichbar blieb [22].

Schlussfolgerung

Bei dieser Studie handelt es sich um die erste retrospektive Krankenkassendaten-Analyse, welche mit Romosozumab behandelte Patientinnen in Deutschland untersuchte. Die Mehrheit der Patientinnen wird gemäß den Empfehlungen in der Fachinformation behandelt, bezogen auf das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie der Dauer der Romosozumab-Behandlung. Des Weiteren haben die Patientinnen ein Imminent Fracture Risk aufgrund der erst kurz vor Therapiestart erlittenen Frakturen. Ein Großteil der Patientinnen wurde im Anschluss adäquat medikamentös weitertherapiert. Für einen umfangreichen Therapieerfolg im Real World Setting sollte allerdings eine spezifische Osteoporose-Folgetherapie allen Patientinnen angeboten werden. Die Inzidenz neuer Frakturen nimmt nach Initiierung der Romosozumab-Therapie über den Beobachtungszeitraum von bis 730 Tage ab. Aufgrund der kurzen Beobachtungsdauer und geringen Anzahl an Patientinnen, wäre es sinnvoll, diese Analyse zu einem späteren Zeitpunkt zu wiederholen und die Wirksamkeit von Romosozumab mit einer anderen spezifischen Osteoporose-Therapie zu vergleichen.

Fundref Information

UCB — http://dx.doi.org/10.13039/100011110;

Amgen — http://dx.doi.org/10.13039/100002429

Interessenkonflikt

Hans Derk Pannen und Luis Möckel sind Mitarbeiter von UCB Pharma GmbH, Monheim am Rhein, Deutschland. Lea Grothenrath und Moritz Hadwiger haben für die Durchführung der Analyse ein Sponsoring von UCB erhalten.

Danksagung

Wir danken Grace Young und Will Cherry (beide Costello Medical, UK) für die Unterstützung im Rahmen des Publikationsprozesses.

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Publication History

Received: 11 October 2024

Accepted: 28 January 2025

Article published online:
27 March 2025