Perinatale Neuroprotektion bei Frühgeburt

Zusammenfassung

Eine der wesentlichen Ursachen der perinatalen Morbidität und Mortalität ist die Frühgeburt. Die Rate an Hirnblutungen Grad III und IV bei Kindern mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g lag in Deutschland im Jahr 2022 bei 2,97% und die der periventrikulären Leukomalazie bei 1,07%. Neben diesen schweren Formen der Hirnschädigung, die sonografisch sichtbar sind, zeigen neuere MRT-Studien zum errechneten Termin der betroffenen Kinder auch diffuse Schädigungen der weißen und grauen Substanz, besonders auch der Basalganglien und des Zerebellums, als Zeichen von gestörter Hirnentwicklung und -funktion. Um diesen Kindern einen optimalen Start ins Leben zu bieten, ist es sehr entscheidend, sie von Anfang an in einem Perinatalzentrum LEVEL I zu betreuen. Darüber hinaus stehen uns eine Reihe perinatologischer Maßnahmen zur Verfügung, welche die neuronale Entwicklung von frühgeborenen Kindern entscheidend verbessern. Dazu gehören der Einsatz von antenatalen Kortikosteroiden, Magnesium, aber auch das späte Abnabeln. Die Hypothermiebehandlung eignet sich bei frühgeborenen Kindern, anders als bei reifgeborenen, nicht zur Neuroprotektion, wie jüngste Untersuchungen zeigen. Da auch Tage und Wochen nach dem primären Insult infolge persistierender Inflammation und mangelnder trophischer Stimulation sogenannte sekundäre und tertiäre Zellschäden entstehen können, ist es erforderlich, neben einer bestmöglichen Erstversorgung unreifer Kinder auch die anschließende Betreuung auf der Intensivstation im Sinne eines neuronal-positiv stimulierenden Umfeldes optimal zu gestalten. Eine besondere Bedeutung kommt dabei dem Stillen und der Muttermilchernährung zu.

Schlüsselwörter

Frühgeburt - peri-/intraventrikuläre Hirnblutung - Neuroprotektion - periventrikuläre Leukomalazie

Einleitung

Die Frühgeburt ist eine der wesentlichen Ursachen der perinatalen Morbidität und Mortalität, wobei etwa die Hälfte der perinatalen Mortalität auf Frühgeborene unter 1500 g zurückzuführen ist [1]. Obwohl die Inzidenz der Frühgeburt in Deutschland sukzessive von 8,87% im Jahre 2014 auf 7,87% in 2023 gefallen ist, ist die Sterblichkeit bei den extrem unreifen Kindern nach wie vor hoch [2]. Die überlebenden Kinder sind in erheblichem Maße von Hirnschäden betroffen, die überwiegend postnatal entstehen. Es gibt aber in Einzelfällen auch Hinweise für eine antenatale Genese. Die Schäden sind in der Regel multifaktoriell bedingt. Zu den Ursachen zählen die Hypoxie/Ischämie, die aszendierende Infektion, aber auch Alterationen des Herz-Kreislauf-Systems infolge invasiver Beatmung oder anderer invasiver Interventionen, die aufgrund der Unreife der Kinder indiziert sind ([Abb. 1]) [3] [4] [5] [6] [7]. Die Rate von Hirnblutungen Grad III und IV bei Kindern mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g lag im Jahr 2022 bei 2,97% und die der periventrikulären Leukomalazie bei 1,07% [2].

Abb. 1 Perinatale Hirnschäden bei frühgeborenen Kindern werden durch eine Reihe von Faktoren verursacht. Dazu zählen die Hypoxie/Ischämie, die aszendierende Infektion, aber auch Alterationen des Herz-Kreislauf-Systems infolge invasiver Beatmung oder anderer invasiver Interventionen, die aufgrund der Unreife der Kinder indiziert sind. Dies führt zum Zellverlust durch Astrogliose, Alteration der Oligodendrozyten-Entwicklung und folglich Beeinträchtigung der Markscheidenbildung. Interventionen, den Hirnschaden der betroffenen Kinder zu reduzieren, sind in jeder Phase, d. h. primär, sekundär oder tertiär, nach dem Insult denkbar [8]. Source: Molloy EJ, El-Dib M, Soul J et al. Neuroprotective therapies in the NICU in preterm infants: present and future (Neonatal Neurocritical Care Series). Pediatr Res 2024; 95: 1224–1236. DOI: 10.1038/s41390-023-02895-6. © The Author(s) 2023. Licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Adapted and translated.).

Neben diesen schweren, sonografisch sichtbaren Formen der Hirnschädigungen lassen sich bei den betroffenen Kindern mittels MRT zum errechneten Termin auch diffuse Schädigungen der weißen und grauen Substanz, besonders auch der Basalganglien und des Zerebellums, als Zeichen einer gestörten Hirnentwicklung und -funktion nachweisen [9]. Morphologisch liegen eine Astrogliose, eine unzureichende Ausreifung von Oligodendrozyten und damit eine gestörte Myelinisierung infolge einer persistierenden Inflammation und dem Mangel an Wachstumsfaktoren zugrunde [10] [11] [12] [13] [14]. Experimentelle Studien zeigen, dass diese Inflammation und die unzureichende trophische Stimulation dazu führen, dass auch nach dem primären Insult weitere Zellschäden über Tage und Wochen entstehen. Wir sprechen von einer primären, sekundären und sogar tertiären Phase des Insultes [8].

Obwohl die Prävalenz der infantilen Zerebralparese als Spätfolge einer schweren neuronalen Schädigung durch Fortschritte in der klinischen Versorgung in den letzten Jahren mit einer Prävalenz von 6,5–12% rückläufig ist, wird die Rate weiterer neurologischer Auffälligkeiten wie kognitive Beeinträchtigungen, Seh- und Hörstörungen, Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrischen Erkrankungen bei den sehr unreif geborenen Kindern auf 25–50% geschätzt [15] [16] [17] [18].

Mittlerweile stehen eine Reihe perinatologischer Maßnahmen zur Verfügung, um das neuronale Outcome der frühgeborenen Kinder entscheidend zu verbessern. Die vorliegende Übersichtsarbeit beleuchtet die derzeit möglichen neuroprotektiven Strategien, die vor allem darauf abzielen, dem primären Insult entgegenzuwirken. Neonatologische Interventionen, die auch noch Tage und Wochen nach Geburt das neuronale Outcome verbessern können, werden ebenfalls erörtert.

Literatursuche

Es erfolgte eine selektive Literatursuche bis Dezember 2024 in PubMed nach den Stichworten „neuroprotection“, „intra-/periventricular hemorrhage“, periventricular leucomalacia“, „preterm birth“, „preterm delivery“. Ausgangspunkt war unser letzter Review zu diesem Thema [19]. Für die vorliegende Arbeit relevante prospektiv-randomisierte Studien, Metaanalysen und Übersichtsarbeiten wurden ausgewählt. Querverweise zu weiteren wichtigen Arbeiten wurden berücksichtigt.

Neuroprotektive Strategien in der Primärphase

Morphologie der germinalen Matrix

Der überwiegende Teil der neonatalen Hirnblutungen nimmt seinen Ausgang von der germinalen Matrix [20]. Will man den Ansatz neuroprotektiver Strategien bei dieser Schädigungsform verstehen, muss man sich zunächst mit der besonderen Morphologie dieser Hirnregion befassen.

Im Gegensatz zu anderen Hirnregionen wie dem zerebralen Kortex oder der weißen Hirnsubstanz ist die germinale Matrix durch eine extrem starke Angiogenese gekennzeichnet. Die sehr rasche Endothelproliferation führt zu einer hohen Gefäßdichte. Die ausgeprägte Vaskularisation der germinalen Matrix ist bedingt durch den hohen Energiebedarf neuronaler und glialer Vorläuferzellen, die von hieraus in die verschiedensten Hirnregionen einwandern und dabei weiter ausreifen [21].

Die rasche Angiogenese in der germinalen Matrix geht mit einer unzureichenden Maturation der Blutgefäße einher. Perizyten sind essenzieller Bestandteil der Gefäßwand von Kapillaren, Venolen und Arteriolen ([Abb. 2]) [22]. Sie werden von der Basalmembran umschlossen und bedecken die Endothelzellen. Den Perizyten kommt eine entscheidende Rolle bei der Steuerung der Angiogenese zu. Sie stabilisieren die Struktur der Gefäße, halten die Blut-Hirn-Schranke aufrecht und kontrollieren die neurovaskuläre Einheit, d. h. Endothel, Astrozyten und Neurone [23] [24] [25] [26]. Werden sie durch angiogenetische Faktoren wie Platelet Derived Growth Factor-B (PDGF-B), Angiopoetin, Sphingosine-1-phosphate oder Transforming Growth Factor β (TGFβ) stimuliert, bauen sie die Basalmembran ab, induzieren die Bildung neuer Blutgefäße, stabilisieren wiederum deren Struktur durch die Synthese extrazellulärer Matrix und befördern die Ausreifung der entsprechenden Endothelzellen [27] [28].

Abb. 2 Schematische Darstellung der Blut-Hirn-Schranke im Querschnitt: Endothel mit Tight Junctions, Basalmembran, Perizyten, astrozytäre Endplatten [21]. GFAP = Glial Fibrillary Acidic Protein. Reprinted from Clinics in Perinatology, Volume 41, Issue 1, Praveen Ballabh, Pathogenesis and Prevention of Intraventricular Hemorrhage, 47–67, 2014, with permission from Elsevier. The Creative Commons license does not apply to this content. Any further use is subject to permission from Elsevier. [rerif]

Die Gefäßwände in der germinalen Matrix sind im Vergleich zu anderen Hirnregionen arm an Perizyten [29]. Sehr wahrscheinlich ist dies Folge niedriger TGFβ-Konzentrationen intrauterin und in den ersten Tagen nach Geburt. Der niedrige TGFβ-Spiegel stimuliert die endotheliale Proliferation, sodass eine starke Gefäßneubildung resultiert, die infolge eines Perizytenmangels durch instabile Gefäßwände gekennzeichnet ist [21].

Eine weitere wichtige Komponente, die zur Gefäßstabilität beiträgt, ist die Basalmembran ([Abb. 2]). Sie besteht aus Laminin, Kollagen, Fibronektin, Heparan-Sulfat Proteoglycan und Perlecan [30] [31] [32]. In Post-mortem-Untersuchungen an extrem Frühgeborenen konnte nachgewiesen werden, dass die Fibronektin-Konzentration in den Blutgefäßen der germinalen Matrix signifikant niedriger ist als in anderen Hirnregionen ([Abb. 2]) [33]. Ähnlich wie bei den Perizyten wird die Synthese der Basalmembran durch TGFβ stimuliert. Niedrige TGFβ-Spiegel gehen mit einer unreifen Basalmembran und damit instabilen Gefäßwand einher [21].

Das Endothel, die Basalmembran und die Perizyten werden ihrerseits von den Ausläufern der Astrozyten mit ihren Endplatten umschlossen ([Abb. 2]). Die Endplatten der Astrozyten sind als wesentlicher Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke aus intermediären Filamenten aufgebaut, deren hauptsächliche Komponente Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) ist [34]. Post-mortem-Studien an Frühgeborenen konnten auch hier zeigen, dass der GFAP-Gehalt der Astrozyten in der germinalen Matrix geringer ist als in anderen Hirnregionen und ebenso die Abdeckung der Gefäßwände mit Endplatten ([Abb. 3]) [35]. Auch dieser Befund trägt zur Instabilität des Gefäßnetzes in der germinalen Matrix bei [36] [37] [38].

Abb. 3 Die Gefäße der germinalen Matrix sind im Vergleich zu denen der weißen Hirnsubstanz durch einen Mangel an Fibronektin und eine geringere Ummantelung mit astrozytären Endplatten charakterisiert [21]. a Repräsentativer Gefrierschnitt durch die germinale Matrix und weiße Hirnsubstanz bei einem 24 SSW alten Frühgeborenen. Fibronektin stellt sich mittels Immunofluoreszenz rot dar und ist stark exprimiert in Gefäßen der weißen Hirnsubstanz, aber nicht in denen der germinalen Matrix (Pfeilspitzen), Maßstab: 20 µm. b Repräsentativer Gefrierschnitt durch die germinale Matrix und weiße Hirnsubstanz bei einem 24 SSW alten Frühgeborenen. Das Endothel stellt sich mittels Immunofluoreszenz rot dar und Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) in den Astrozyten grün. GFAP-positive astrozytäre Endplatten umschließen das äußere Endothel in den Gefäßen der weißen Hirnsubstanz sehr eng, jedoch kaum in der germinalen Matrix (Pfeilspitzen), Maßstab: 20 µm. Reprinted from Clinics in Perinatology, Volume 41, Issue 1, Praveen Ballabh, Pathogenesis and Prevention of Intraventricular Hemorrhage, 47–67, 2014, with permission from Elsevier. The Creative Commons license does not apply to this content. Any further use is subject to permission from Elsevier. [rerif]

Messungen des Hypoxia Inducible Factor-1α weisen darauf hin, dass die Sauerstoffkonzentration in der germinalen Matrix geringer ist als in der angrenzenden weißen Hirnsubstanz. Sehr wahrscheinlich ist dies durch den hohen Sauerstoffbedarf der dort angesiedelten neuronalen und glialen Vorläuferzellen bedingt. Die niedrige Sauerstoffkonzentration aktiviert die Freisetzung von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und Angiopoetin und inhibiert gleichzeitig TGFβ. Hierdurch wird die Angiogenese stimuliert. Es bilden sich unreife Gefäße, die fast ausschließlich aus Endothelzellen bestehen mit einem geringen Anteil an Perizyten, wenig Fibronektin in der Basalmembran und einer geringen Konzentration an GFAP in den Astrozyten [21].

In diesem Zusammenhang ist interessant, dass intraventrikuläre Hirnblutungen vorwiegend in den ersten 3 Lebenstagen auftreten, danach fällt die Inzidenz sehr rasch ab [20]. Dies ist sehr wahrscheinlich durch die zunehmende Oxygenierung der germinalen Matrix bedingt, die zu einem Abfall von VEGF, Angiopoetin sowie zu einem Anstieg von TGFβ führt und damit zu einer Inhibition der Angiogenese [21].

Antenatale Steroide (ANS)

Es ist bekannt und auch durch eine aktuelle Metaanalyse bestätigt, dass ANS die neonatale Mortalität (RR 0,78 [95%-KI] 0,70–0,87), das Respiratory Distress Syndrome (RDS) (RR 0,71 [95%-KI] 0,65–0,78) und die Rate an intraventrikulären Hirnblutungen (RR 0,58 [95%-KI] 0,45–0,75) senken [39].

Lange Zeit wurde vermutet, dass Glukokortikoide das neonatale Outcome ausschließlich durch eine Reduktion des RDS verbessern. Eine stabile respiratorische Situation reduziert die Notwendigkeit zahlreicher Interventionen am Neugeborenen, wie das Absaugen, Legen und Erneuern von Zugängen etc., die ihrerseits starke Fluktuationen des zerebralen Blutflusses triggern können. Da sehr unreife Frühgeborene kaum über eine zerebrale Autoregulation verfügen [40], entstehen starke Druckschwankungen in den sehr vulnerablen Gefäßen der germinalen Matrix. Intra- und periventrikuläre Hirnblutungen sind die Folge [20] [41].

Wie tierexperimentelle Untersuchungen und Post-mortem-Studien an humanen Feten gezeigt haben, wird durch die antenatale Gabe von Betamethason die Endothelproliferation supprimiert ([Abb. 4]). Gleichzeitig fördert diese Maßnahme die Stabilisierung der Gefäßwände mit Perizyten wie auch die GFAP-Konzentration in den Astrozyten. Gesteuert werden diese Veränderungen durch eine glukokortikoidinduzierte Inhibition von VEGF und eine vermehrte Freisetzung von TGFβ [29] [33] [42].

Abb. 4 Glukokortikoide supprimieren die Endothelproliferation [42]. a Trächtige Hasen erhielten 0,2 mg/kg Betamethason am 27. und 28. Gestationstag. Die Feten wurden am 29. Gestationstag (Termin: 32. Gestationstag) per Sectio entwickelt und deren Gehirne untersucht. Die oberen beiden Abbildungen zeigen repräsentative Gefrierschnitte durch die germinale Matrix. Das Endothel ist mit CD31-Antikörpern (rot) immunhistochemisch dargestellt, Ki-67 (grün) wurde als Proliferationsmarker eingesetzt. Eine Doppelfärbung (Endothelproliferation; Pfeilspitzen) ist nach Betamethason-Applikation nicht zu beobachten. Maßstab 20 µm. b Repräsentative Gefrierschnitte durch die germinale Matrix und weiße Hirnsubstanz bei 2 23 SSW alten Frühgeborenen ohne und mit Applikation von Betamethason. Das Endothel ist mit CD34-Antikörpern (rot) immunhistochemisch dargestellt, Ki-67 (grün) wurde als Proliferationsmarker eingesetzt. Eine Doppelfärbung (Endothelproliferation; Pfeilspitzen) ist nach Betamethason-Applikation sehr viel seltener zu beobachten. Maßstab 50 µm. Source: Govindaiah Vinukonda, Krishna Dummula, Sabrina Malik, Furong Hu, Carl I. Thompson, Anna Csiszar, Zoltan Ungvari, and Praveen Ballabh, Effect of Prenatal Glucocorticoids on Cerebral Vasculature of the Developing Brain, Stroke, 2010, Volume 41, Number 8, 1766–1773, DOI: 10.1161/strokeaha.110.588400, The American Heart Association, with permission from Wolters Kluwer Health Inc. The Creative Commons license does not apply to this content. Use of this material in any format is prohibited without written permission from the publisher, Wolters Kluwer Health, Inc. Please contact [e-mail] for further information. Wolters Kluwer Health, Inc., und die zugehörigen Gesellschaften übernehmen keine Verantwortung für die Richtigkeit der Übersetzung aus dem veröffentlichten englischen Original und haften nicht für eventuell auftretende Fehler. [rerif]

Leider liegen keine experimentellen Untersuchungen vor, wie lange dieser Effekt von Betamethason auf die Gefäßmorphologie anhält. Interessant ist hier aber eine aktuelle Beobachtungsstudie von Clyman et al., in der geprüft wurde, ob bei extrem unreifen Kindern < 28 SSW (N = 410) die Hirnblutungsrate wieder ansteigt, wenn sie mehr als 10 Tage nach einer antenatalen Gabe von Betamethason geboren wurden [43]. Darüber hinaus wurde untersucht, ob eine erneute ANS-Gabe 10 Tage nach der ersten Applikation einen möglichen Anstieg der Hirnblutungsrate zu verhindern vermag. Nach multivariabler Regression konnte gezeigt werden, dass die Rate an schweren Hirnblutungen bei Kindern, die 10 Tage nach ANS-Gabe geboren worden waren, signifikant erhöht war im Vergleich zu denjenigen, die nach 1–9 Tagen zur Welt kamen (OR [95%-KI]: 2,9 [1,1–7,2]). Von den 120 Kindern, die 10 oder mehr Tage nach der ersten Applikation von ANS geboren wurden, hatten 64 (53%) einen zweiten Zyklus Betamethason erhalten. Die Rate an schweren Hirnblutungen war bei diesen Kindern nicht höher als bei denjenigen, die 1–9 Tage nach der ersten ANS-Gabe zur Welt kamen, aber signifikant geringer als bei den Kindern, die nach 10 oder mehr Tage geboren wurden und keine zweite Applikation erhalten hatten (OR [95%-KI]: 0,1 [0,02–0,65]) [43]. Dies spricht für einen lediglich transienten Effekt von Glukokortikoiden auf die Gefäßstabilität in der germinalen Matrix.

Der Benefit der ANS-Gabe auf die Hirnblutungsrate ist vor allem bei Feten ≤ 30 SSW zu beobachten, bei älteren Feten verschwindet dieser Effekt [44]. Dies ist durch die zunehmende Rückbildung der germinalen Matrix mit fortschreitendem Gestationsalter bedingt. Ab 36 SSW ist diese Hirnstruktur kaum mehr nachweisbar [21].

Mit anderen Worten: Bei Unterlassen einer ANS-Gabe oberhalb von 30 SSW ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht mehr mit einem erhöhten Risiko für Hirnblutungen zu rechnen. Allerdings kann ein neuroprotektiver Effekt einer ANS-Gabe auf kleinere, sonografisch nicht fassbare Läsionen bei Feten oberhalb von 30 SSW nicht ausgeschlossen werden. Andererseits sind bei ANS-Applikation und Geburt jenseits von 37 SSW aber auch nachteilige Effekte für die weitere Entwicklung der Kinder beschrieben worden [45] [46]. Die Gabe oder der Verzicht auf eine ANS-Gabe bleibt also weiterhin eine schwierige Güterabwägung.

Magnesium

Die antenatale intravenöse Hochdosis-Applikation von Magnesiumsulfat zeigte bereits in Beobachtungsstudien aus den 1990er Jahren neuroprotektive Effekte bei frühgeborenen Kindern < 1500 g [47]. Diese Beobachtung wurde mittlerweile in zahlreichen prospektiv randomisierten Studien überprüft. Die neueste Metaanalyse aus 2024 schloss 6 Studien mit 5917 Patientinnen und 6759 Kindern < 34 SSW bei Randomisierung ein [48]. Die Studien erfolgten sämtlich in hochentwickelten Ländern (2 in USA, 2 in Australien und Neuseeland, Dänemark, Frankreich) zwischen 1995 und 2018. Das primäre Studienziel Zerebralparese (RR 0,71 [95%-KI] 0,57–0,89) und Tod oder Zerebralparese (RR 0,87 [95%-KI] 0,77–0,98) im korrigierten Alter von 2 Jahren wurde durch die antenatale Gabe von Magnesiumsulfat signifikant gesenkt. Magnesium hatte weder einen signifikanten Effekt auf die Mortalität im Alter von 2 Jahren, noch auf die weitere Entwicklung im Schulalter ([Tab. 1]) [48].

Tab. 1 Perinatale Neuroprotektion bei frühgeborenen Kindern < 34 + 0 SSW nach antenataler Magnesiumgabe.

	RR (95%-KI)	Anzahl Kinder (Anzahl RCT)	Evidenzgrad (GRADE)
Metaanalyse zum neuroprotektiven Effekt einer antenatalen Magnesiumgabe bei frühgeborenen Kindern < 34 + 0 SSW [48]. 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall; GRADE = Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; RCT = Randomised Controlled Trial; RR = relatives Risiko
Zerebralparese im Alter von 2 Jahren	0,71 (0,57–0,89)	6107 (N = 6)	hoch
Mortalität oder Zerebralparese im Alter von 2 Jahren	0,87 (0,77–0,98)	6481 (N = 6)	hoch
Mortalität im Alter von 2 Jahren	0,96 (0,82–1,13)	6759 (N = 6)	moderat
schwere neuronale Entwicklungsstörung im Schulalter	0,92 (0,53–1,62)	940 (N = 2)	sehr niedrig

Experimentell wurden zahlreiche Mechanismen untersucht, welche die neuroprotektive Wirkung von Magnesium vermitteln können. Während einer akuten zerebralen Ischämie werden präsynaptisch große Mengen an exzitatorischen Aminosäuren wie Glutamat, Succinat etc. freigesetzt. Diese Neurotransmitter aktivieren neuronale N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptoren, die Kalziumkanäle steuern. Infolgedessen strömen große Mengen von Kalziumionen durch diese Kanäle entlang eines extremen extra-/intrazellulären Konzentrationsgradienten in die Zelle. Ein übermäßiger Anstieg des intrazellulären Kalziumspiegels führt dann durch die Aktivierung von Proteasen, Lipasen und Endonukleasen zu Zellschäden [49]. Magnesiumionen regulieren die NMDA-Kanäle spannungsabhängig und schützen das Gehirn vor durch NMDA-Rezeptoren vermittelten Läsionen [50] [51]. Darüber hinaus unterdrückt Magnesium zerebrale Krampfanfälle und ist ein wirksamer Vasodilatator [52] [53]. Beide Effekte wirken neuroprotektiv. Zusätzlich verringert Magnesium die Freisetzung von Stickstoffmonoxid und reduziert dadurch die postischämische Produktion von Sauerstoffradikalen [54].

Darüber hinaus wird, wie experimentelle Untersuchungen gezeigt haben, durch die antenatale Gabe von Magnesium eine protektive Präkonditionierung im unreifen Gehirn induziert [55]. Wurde Magnesium 12 Stunden bis 6 Tage vor einem hypoxisch-ischämischen Insult appliziert, war der resultierende Hirnschaden signifikant geringer. Magnesium modulierte dabei die Synthese von mRNAs/miRNAs, die an der Funktion der Mitochondrien und am mitochondrialen Stoffwechsel beteiligt sind. Eine metabolomische Analyse (H+-NMR) zeigte, dass Magnesium den hypoxisch-ischämisch induzierten Anstieg des Succinatspiegels im Gehirn abschwächte und den Abbau von energiereichen Phosphaten reduzierte. Succinat ist ein exzitatorischer Neurotransmitter, der in hohen Konzentrationen neuronale Zellschäden verursacht. Weiterhin erhielt die Applikation von Magnesium die mitochondriale Atmung aufrecht, verringerte die Bildung von Sauerstoffradikalen und wirkte Entzündungsprozessen nach einem hypoxisch-ischämischen Insult entgegen [55].

Management der Abnabelung

Die Transition des fetalen Kreislaufs vom intrauterinen in den postnatalen Status ist eine sehr vulnerable Phase für das unreife Gehirn. Wie bereits erwähnt verfügt das extrem unreife Neugeborene kaum über eine zerebrale Autoregulation [40]. Starke Schwankungen des systemischen Blutdruckes werden somit ungehindert in das zerebrale Gefäßbett weitergeleitet und verursachen dort insbesondere in der germinalen Matrix intra- und periventrikuläre Hirnblutungen [20] [41].

Deshalb sollten bei der unmittelbaren Versorgung von extrem unreifen Neugeborenen, Interventionen vermieden werden, die derartige Schwankungen des systemischen Blutdruckes zur Folge haben können. Hierzu zählt vor allem das Ausstreichen der Nabelschnur in der Vorstellung, dem Neugeborenen damit ein sogenanntes „Extra-Blutvolumen“ zukommen zu lassen.

Im Jahr 2019 publizierten Katheria et al. eine Studie, in der ein 4-maliges Ausstreichen der Nabelschnur mit einem späten Abnabeln bei 540 Kindern mit einem Gestationsalter von 23 bis 31 SSW verglichen wurde [56]. Das primäre Studienziel Tod oder schwere Hirnblutung unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Ausstreichen: 29/236 [12%] vs. spätes Abnabeln: 20/238 [8%]) (Risk Difference 4% [95%-KI] −2%–9%; p = 0,16). Allerdings war die Rate an schweren Hirnblutungen in der Subgruppe der Frühgeborenen von 23–27 SSW nach Ausstreichen der Nabelschnur fast 4-mal so hoch im Vergleich zum späten Abnabeln (Ausstreichen: 20/93 [22%] vs. spätes Abnabeln: 5/89 [6%]) (Risk Difference 16% [95%-KI] 6%–26%; p = 0,002). Bei den älteren Kindern (28+0–31+6 SSW) waren diese Unterschiede nicht mehr zu beobachten ([Tab. 2]), wobei die statistische Aussagekraft zur Beantwortung dieser Fragestellung nicht ausreichend war [56].

Tab. 2 Rate an schweren Hirnblutungen bei frühgeborenen Kindern 23+0–31+6 SSW nach Ausstreichen der Nabelschnur im Vergleich zu spätem Abnabeln. Daten aus: [56].

Gestationsalter (SSW)	Ausstreichen der Nabelschnur	spätes Abnabeln	Risk Difference (%)	p-Wert	p-Wert für Interaktion
	schwere Hirnblutung Grad III–IV (N)
23+0–31+6	20/236 (8%)	8/238 (3%)	5 (1–9)	0,02
23+0–27+6	20/93 (22%)	5/89 (6%)	16 (6–26)	0,002	0,003
28+0–31+6	0/143 (0%)	3/149 (2%)	−2 (−4–1)	0,24

Auf diese Daten hat die Fachwelt rasch reagiert. Es wurden sogenannte „Birth Trolleys“ entwickelt, die auch bei extrem unreifen Kindern zum Zeitpunkt der Geburt ein spätes Abnabeln erlauben und gleichzeitig eine unmittelbare neonatologische Versorgung ermöglichen. Das späte Abnabeln ist bei frühgeborenen Kindern immer zu bevorzugen, da es einen physiologischen Übergang des Herz-Kreislauf-Systems von der intrauterinen in die postnatale Phase erlaubt [57] [58]. Entscheidend ist die „Vent first“-Strategie, d. h. dass die Abnabelung nicht erfolgt, solange die Atmung nicht eingesetzt hat [59].

Hypothermie

Der Einsatz einer milden Hypothermie von 33 °C Körperkerntemperatur über 72 Stunden bei asphyktischen reifgeborenen Kindern ist mittlerweile klinischer Standard. Zwischen 2005 und 2011 wurden 6 randomisierte Studien zur Thematik initiiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden 2013 in einer Metaanalyse zusammengefasst [60]. Eingeschlossen wurden 1344 Kinder. Das primäre Outcome, Tod oder schwere Behinderung im Alter von 18–22 Monaten, wurde um 25% reduziert (RR 0,75 [95%-KI] 0,68–0,83). Die Number needed to treat betrug 7 [60].

Unklar war, ob auch frühgeborene Kinder von dieser Intervention profitieren könnten. Es war nicht auszuschließen, dass typische Komplikationen frühgeborener Kinder, wie Hirnblutungen, nekrotisierende Enterokolitis oder Gerinnungsstörungen, durch eine milde Hypothermie exazerbiert werden könnten. Aus diesem Grunde initiierte das Eunice Kennedy Shriver NICHD eine prospektiv randomisierte Studie, die in den USA an 19 Perinatalzentren zwischen 2015 und 2022 168 frühgeborene Kinder einschloss [61]. Das Gestationsalter betrug 33+0–35+6 SSW. Rekrutiert wurden Kinder mit Zeichen einer neonatalen Enzephalopathie. Die Enzephalopathie wird mithilfe des Thompson Score klinisch diagnostiziert und ist ein Risikofaktor für die Entstehung eines hypoxisch-ischämischen Hirnschadens. Ausgeschlossen waren Kinder mit einem Gewicht < 1500 g, Fehlbildungen oder einer Körpertemperatur < 34 °C. Die Körperkerntemperatur wurde in der Interventionsgruppe auf 33,5 °C für 72 h abgesenkt [61].

Das primäre Studienziel Tod oder moderate/schwere Behinderung im Alter von 18–22 Monaten betraf 29 von 83 Kindern (35%) in der Interventionsgruppe und 20 von 69 Kindern (29%) im Kontrollarm (RR 1,11 [95%-KI] 0,74–2,00). Die Wahrscheinlichkeit, durch die Hypothermie Schaden zuzufügen, lag bei 74% ([Tab. 3]). Stratifiziert nach dem Gestationsalter war in jeder SSW die Inzidenz des primären Studienziels in der Hypothermiegruppe höher [61].

Tab. 3 Einsatz einer milden Hypothermie bei frühgeborenen Kindern 33+0–35+6 SSW mit neonataler Enzephalopathie.

	Hypothermie		Normothermie
	n/N	%	n/N	%	RR (95%-KI)	Wahrscheinlichkeit zu schaden
Rekrutiert wurden frühgeborene Kindern 33+0–35+6 SSW mit neonataler Enzephalopathie. Die Körperkerntemperatur wurde in der Interventionsgruppe auf 33,5 °C für 72 h abgesenkt. 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall; RR = relatives Risiko. Daten aus: [61]
Tod oder moderate oder schwere Behinderung	29/83	35	20/69	29	1,11 (0,74–2,00)	74%
Tod	18/83	22	9/69	13	1,38 (0,79–2,85)	87%
Überleben mit moderater oder schwerer Behinderung	11/83	13	11/69	16	0,86 (0,46–1,63)	32%

Die alleinige Mortalität betrug 22% in der Interventionsgruppe und 13% in der Kontrollgruppe (RR 1,38 [95%-KI] 0,79–2,85). Die Wahrscheinlichkeit, durch Hypothermie Schaden zu verursachen, belief sich auf 87% ([Tab. 3]). Keine Unterschiede waren in bekannten Nebenwirkungen der Hypothermie (kardiale Arrhythmie, persistierende metabolische Azidose, starke Blutung, Hautläsionen) zu beobachten. Allerdings wurde häufiger, wenn auch nicht signifikant eine Hyperglykämie nachgewiesen (23 vs. 12%) (RR 1,64 [95%-KI] 0,92–3,27) [61].

Eine milde Hypothermie senkt bei frühgeborenen Kindern also nicht die Mortalität bzw. die Rate an moderater/schwerer Behinderung im Alter von 18–22 Monaten. Ganz im Gegenteil verursacht diese Intervention bei Frühgeborenen zusätzliche Schäden [61]. Möglicherweise spielt dabei auch die hypothermieinduzierte Hyperglykämie eine Rolle. Untersuchungen zeigen, dass ein erhöhter Glukosespiegel hypoxisch-ischämische Hirnschäden zu exazerbieren vermag [62].

Neuroprotektive Strategien in der Sekundär- und Tertiärphase

Da auch Tage und Wochen nach dem primären Insult infolge persistierender Inflammation und mangelnder trophischer Stimulation sekundäre und tertiäre Zellschäden entstehen können ([Abb. 1]) [12] [63], ist es erforderlich, neben einer bestmöglichen Erstversorgung unreifer Kinder auch die anschließende Betreuung auf der Intensivstation optimal zu gestalten.

Klinische Maßnahmen

Ziel der Erstversorgung sehr unreifer Frühgeborener ist die Vermeidung hoher Fluktuationen des CO₂, des Blutdruckes und der Temperatur [64] [65] [66]. Invasive Beatmung sollte, wenn immer möglich, zunächst nicht eingesetzt werden. Dabei hat sich die Less Invasive Surfactant Administration-(LISA-)Methode sehr bewährt [67]. Weiterhin gilt es, eine Azidose zu vermeiden [68]. Der Kopf sollte in Mittellinienposition platziert [69] und schmerzhafte Interventionen sollten soweit wie möglich auf ein Minimum reduziert werden [70]. Der Elektrolythaushalt, insbesondere der Na+-Spiegel im Serum, sollte ausgeglichen sein [71].

Wie neueste Studien zeigen, senkt die Implementierung entsprechender SOPs, welche die oben genannten Maßnahmen berücksichtigen, die Rate an perinatalen Hirnschäden und verbessert auch langfristig die neurologische Entwicklung der Kinder [72] [73] [74] [75] [76]. Über die Akutversorgung hinaus helfen weitere Maßnahmen, die Neuroplastizität und psychomotorische Reifung der Kinder zu fördern und damit sehr wahrscheinlich dem sekundären und tertiären Zellschaden entgegenzuwirken [8]. Dazu gehört früher Hautkontakt im Sinne von Känguruhing [77] [78], Vermeidung von starken Licht- und Lärmreizen [79], positiv stimulierende Klänge [80], Verstärken der physiologischen Schlaf-Wach-Zyklen [81], familienzentrierte Betreuung [82], die elterliche Stimme – Ansprache der Kinder durch die Eltern [81] [83], positive Verstärkung der sozialen Interaktion [84]. Eine besondere Bedeutung kommt dabei dem Stillen und der Muttermilchernährung zu.

Stillen und Muttermilchernährung

Stillen ist die physiologische Ernährung des Neugeborenen und wird daher für alle Neugeborenen empfohlen. Es ist mit einer Vielzahl positiver Effekte auf die kurz- und langfristige Gesundheit assoziiert (Schutz vor Infektionen, Reduktion der Häufigkeit von Erkrankungen aus dem Formenkreis des metabolischen Syndroms) und geht mit einer besseren neurokognitiven Entwicklung des Kindes einher.

Für die Mütter frühgeborener Kinder stellen die Initiierung und das Aufrechterhalten der Laktation und der Übergang zum Stillen eine besondere Herausforderung dar, sodass Frühgeborene ein erhöhtes Risiko haben, nicht mit der Milch ihrer Mutter ernährt und im Verlauf gestillt zu werden.

Zahlreiche retrospektive Vergleichsstudien belegen jedoch, dass die Ernährung mit der Muttermilch der eigenen Mutter und das Stillen mit einem besseren neurologischen Outcome bei Frühgeborenen assoziiert sind [85] [86] [87] [88] [89]. Insbesondere konnte in einer gemeinsamen Auswertung zweier populationsbasierter französischer Studien [89] gezeigt werden, dass gestillte Kinder trotz eines schlechteren Gedeihens im Alter von 5 Jahren eine bessere kognitive Entwicklung zeigten.

Über die zugrunde liegenden Mechanismen ist viel diskutiert worden. Insbesondere wird immer wieder auf die Assoziation von Stillen und sozioökonomischem Status hingewiesen, der seinerseits auch das neurologische Outcome bestimmt. Der beobachtete Effekt des Stillens bleibt jedoch auch bei einer Adjustierung für sozioökonomische Faktoren erhalten.

Auch wenn Stillen in besonderer Weise mit einer positiven Zuwendung der Mutter zum Kind einhergeht, die vielleicht einen Teil der entwicklungsfördernden Wirkung erklären kann, so wurden doch in den letzten Jahren zahlreiche Substanzen in humaner Milch nachgewiesen, die einen Einfluss auf die Hirnentwicklung haben können, so z. B. Lactoferrin, verschiedene Wachstumsfaktoren, Zytokine [90], extrazelluläre Vesikel [91] [92] und sogar lebende Zellen, unter ihnen auch Stammzellen [93]. In der Tat konnten neben den Effekten von Muttermilchernährung und Stillen auf funktionelle Parameter wie IQ und motorische Leistungen auch morphologische Unterschiede in der Hirnarchitektur zwischen mit Muttermilch ernährten und mit Formula ernährten Kindern nachgewiesen werden [94] [95] [96], die der Wirkung dieser Komponenten zugeschrieben werden.

Darüber hinaus unterstützt die Ernährung mit Muttermilch die Entwicklung eines gesunden Mikrobioms, das zu einer optimalen Entwicklung beiträgt.

Bemerkenswerterweise ist Spendermilch einer Formulanahrung nicht überlegen, wenn sie zur Ergänzung einer Ernährung mit Muttermilch der eigenen Mutter eingesetzt wird [97]. Dies erklärt sich zum einen durch die Variabilität der Zusammensetzung der Muttermilch, die sich sowohl an das Gestationsalter des Kindes als auch im Verlauf der Laktation an die jeweiligen Bedürfnisse des eigenen Kindes zum jeweiligen Zeitpunkt anpasst [98], zum anderen wird Spendermilch zahlreichen Behandlungen wie z. B. Kühlung, Einfrieren oder Pasteurisierung ausgesetzt, welche die biologischen Eigenschaften der Milch verändern [99].

Nicht zuletzt hat auch die Art der Verabreichung der Muttermilch einen Einfluss auf die biologischen Effekte. Bei der physiologischen Form der Nahrungsaufnahme, dem Stillen an der Brust, kommt die Schleimhaut des gesamte Mund- und Nasen-Rachen-Raums mit Milch in Kontakt. Dies hat immunologische Effekte. Ebenso können Substanzen transnasal ins Gehirn gelangen. Daher wird empfohlen, das Sondieren von Muttermilch bei sehr und extrem unreifen Frühgeborenen mit einer Gabe von kleinen Mengen oral zu verbinden [100]. Erste Beobachtungen weisen auch darauf hin, dass die nasale Gabe von Muttermilch einen therapeutischen Effekt nach einer perinatalen Hirnschädigung haben könnte [101] [102] [103] [104].

Insgesamt kommt somit der Stillförderung in der Sekundär- und Tertiärphase eine essenzielle Bedeutung als neuroprotektive Maßnahme zu.

Experimentelle Ansätze

Experimentell wurden bereits einige inflammationshemmende Interventionen untersucht, um den sekundären und tertiären Zellschaden zu minimieren. So reduzierte die intrazerebroventrikuläre Injektion des TNF-Inhibitors Etanercept am Tag 3, 8 und 13 nach Nabelschnurokklusion den resultierenden Hirnschaden in der weißen Substanz bei unreifen Schaf-Feten signifikant. Damit einher ging eine verbesserte Ausreifung der Oligodendrozyten und ebenso eine gesteigerte Myelinisation [105].

Auch Erythropoetin, ein endogener Wachstumsfaktor mit antiinflammatorischen, antiexzitotoxischen und antiapoptotischen Eigenschaften, zeigte neuroprotektive Wirkungen. Leider sind aber die Ergebnisse der bisher durchgeführten 5 klinischen Studien uneinheitlich [106] [107] [108] [109] [110]. Vor allem in den beiden größten Studien konnte kein Effekt von Erythropoetin bei sehr unreifen Kindern (24–32 SSW) auf die neurologische Entwicklung im Alter von 2 Jahren gefunden werden [108] [110].

Ein weiterer Kandidat ist Melatonin. Dieses natürlich vorkommende Indolamin wird aus der Epiphyse freigesetzt und reguliert die zirkadiane Rhythmik [111]. Melatonin passiert die Plazenta und die Blut-Hirn-Schranke und ist ein bekanntes Antioxidans [111]. Experimentell konnte ein neuroprotektiver Effekt bei hypoxisch-ischämischen und inflammatorischen Hirnschäden beobachtet werden [112]. In einer prospektiv-randomisierten Studie an Frühgeborenen wurde nach Applikation von Melatonin in den ersten 21 Lebenstagen eine niedrigere Lipid-Peroxidation beschrieben [113]. Weitere Untersuchungen zur Dosierung und zum Timing der Applikation in präklinischen Studien sind geplant [114].

Diskutiert als Neuroprotektivum wird auch Coffein, das bei unreifen Kindern klinisch zur Atemstimulation eingesetzt wird [115]. Coffein ist ein Adenosinrezeptor-Antagonist, der auch antiinflammatorische Eigenschaften besitzt. In einem zerebralen Ischämie/Hypoxie-Modell an neonatalen Nagern verminderte diese Substanz den resultierenden Hirnschaden und verbesserte die Myelinisation und Ausreifungen der Oligodendrozyten [116] [117] [118] [119]. In einer prospektiv-randomisierten Studie hatten Kinder mit einem Geburtsgewicht < 1250 g, die aufgrund von Apnoen Coffein erhalten hatten, im Alter von 18–21 Monaten eine geringere Rate an Zerebralparesen (4,4% vs. 7,3%; aOR 0,58 [95%-KI] 0,39–0,87) und neurologischer Entwicklungsverzögerung (33,8 vs. 38,3%; aOR 0,81 [95%-KI] 0,66–0,99) [120].

Nach einem zerebralen perinatalen Insult können auch Tage und Wochen später noch sekundäre und tertiäre Zellschäden aufgrund unzureichender trophischer Stimulation beobachtet werden [12] [63]. In den letzten Jahren rückte damit der Einsatz pluripotenter Stammzellen in den Fokus. Diese aktivieren die Angiogenese, die Neurogenese, Synaptogenese und die neuronale Vernetzung. Eine Metaanalyse experimenteller Studien an neonatalen Nagern zeigt, dass durch den Einsatz neuronaler Stammzellen die Infarktgröße vermindert und die motorischen und kognitiven Funktionen signifikant verbessert werden können [121]. Leider gibt es bislang aber nur eine geringe Zahl klinischer Phase-I/II-Studien zu diesem Thema. Auch fokussieren diese hauptsächlich auf chronische Erkrankungen anstatt auf perinatale Insulte [122]. Eine Studie an frühgeborenen Kinder < 28 SSW, welche die Sicherheit und Machbarkeit nach Gabe von autologen mononukleären Stammzellen aus Nabelschnurblut untersucht, ist initiiert [123].

Fazit

Nach wie vor ist die zerebrale Morbidität vor allem bei sehr früh geborenen Kindern hoch. Sie definiert ganz wesentlich die Langzeitmorbidität dieser Kinder. Um diesen Kindern einen optimalen Start ins Leben zu bieten, ist es sehr entscheidend, sie von Anfang an in einem Perinatalzentrum LEVEL I zu betreuen. Darüber hinaus stehen uns eine Reihe perinatologischer Maßnahmen zur Verfügung, um die neuronale Entwicklung von frühgeborenen Kindern entscheidend zu verbessern. Dazu gehören der Einsatz von antenatalen Steroiden, Magnesiumsulfat, aber auch das späte Abnabeln. Da auch Tage und Wochen nach dem primären Insult infolge persistierender Inflammation und mangelnder trophischer Stimulation sogenannte sekundäre und tertiäre Zellschäden entstehen können, ist es erforderlich, neben einer bestmöglichen Erstversorgung unreifer Kinder auch die anschließende Betreuung auf der Intensivstation im Sinne eines neuronal-positiv stimulierenden Umfeldes optimal zu gestalten. Dazu gehört früher Hautkontakt im Sinne von Känguruhing, Vermeidung von starken Licht- und Lärmreizen, positiv stimulierende Klänge, Verstärken der physiologischen Schlaf-Wach-Zyklen, familienzentrierte Betreuung, die elterliche Stimme – Ansprache der Kinder durch die Eltern und positive Verstärkung der sozialen Interaktion. Eine besondere Bedeutung kommt dabei dem Stillen und der Muttermilchernährung zu.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Received: 23 January 2025

Accepted after revision: 12 March 2025

Article published online:
30 June 2025