Absetzen von Adalimumab bei juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis (ADJUST): eine multizentrische, doppel-maskierte, randomisierte kontrollierte Studie

Acharya NR, Ramanan AV, Coyne AB et al. Stopping of adalimumab in juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis (ADJUST): a multicenter, double-masked, randomised controlled trial. Lancet 2025 Jan 25; 405(10475): 303–313. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)02468-1

Adalimumab stellt eine wirksame Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis(JIA)-assoziierten Uveitis dar. Es gibt nur wenige Daten über die Auswirkungen des Absetzens von Adalimumab nach Erreichen der Krankheitskontrolle. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die Wirksamkeit und Sicherheit nach Beendigung der Behandlung mit Adalimumab bei Patienten mit JIA-assoziierter Uveitis auf den weiteren Krankheitsverlauf zu untersuchen.

Dazu wurde eine multizentrische, doppelt-verblindete, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie in 20 ophthalmologischen und rheumatologischen Kliniken in den USA, dem Vereinigten Königreich und Australien durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von >/= 2 Jahren mit JIA oder idiopathischer Uveitis, die seit mindestens einem Jahr eine inaktive Arthritis und Uveitis unter Adalimumab hatten. Eine Komedikation mit gleichbleibenden Dosen konventioneller DMARDs (für mindestens 90 Tage) und topischen Kortikosteroiden (mindestens 90 Tage ≤ 2 Tropfen Prednisolon 1 % oder Äquivalent pro Auge und Tag) waren möglich. Bei Änderung der Dosis erfolgte ein Ausschluss von der Studie. Wichtige Ausschlusskriterien waren eine akute anteriore Uveitis, eine intraokulare Operation in den letzten 90 Tagen oder eine geplante Operation in den nächsten 12 Monaten sowie eine Behandlung mit systemischen, intraokularen oder intraartikulären Kortikosteroiden in den letzten 12 Monaten. Studienbesuche wurden nach 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40 und 48 Wochen angesetzt und schlossen eine ophthalmologische Untersuchung ein.

Über ein webbasiertes System wurden die Probanden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Adalimumab oder Placebo zu erhalten, entweder bis zum Ende der Studie nach 48 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Therapieversagen, definiert durch ein Rezidiv der Uveitis oder Arthritis; alle Probanden wurden in die primäre Sicherheitsanalyse einbezogen. Bei Therapieversagen erfolgte eine Endblindung, und den Patienten wurde Adalimumab für die Dauer von 48 Wochen open-label angeboten.

Ergebnisse

Von März 2020 bis Februar 2024 wurden insgesamt 87 Patienten in die Studie eingeschlossen. Davon wurden 43 Patienten der Adalimumab-Gruppe und 44 der Placebo-Gruppe zugeordnet ([ Abb. 1 ]). Bis auf einen Patienten in jeder Gruppe war die Indikation für einen Behandlungsbeginn mit Adalimumab eine aktive Uveitis mit oder ohne aktive Arthritis. 27/43 Patienten in der Adalimumab-Gruppe und 24/44 Patienten in der Placebo-Gruppe erhielten zusätzlich MTX, entweder p. o. oder s. c. Andere konventionelle DMARDs als Begleittherapie waren Azathioprin, Leflunomid und MMF; 12/43 bzw. 13/44 Patienten in der Adalimumab- bzw. Placebo-Gruppe erhielten kein cDMARD.

Abb. 1 Übersicht Studiendesign mit einigen wesentlichen Patientencharakteristika und Outcome.

In jeder Gruppe schied im Verlauf ein Patient aus, die entsprechenden Daten wurden jedoch in die primären Analysen einbezogen. Bei 6/43 (14 %) Patienten in der Adalimumab-Gruppe und 30/44 (68 %) Patienten in der Placebo-Gruppe kam es zu einem Behandlungsabbruch aufgrund Therapieversagens (Hazard Ratio 8,7, 95 % CI 3,6–21,2; p < 0,0001). Damit ist bei Patienten, die Adalimumab absetzten, die Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens signifikant höher als bei Patienten, die Adalimumab fortführten. Eine Stratifizierung nach der Dauer der vorherigen Uveitiskontrolle deutet darauf hin, dass das Absetzen von Adalimumab bei Patienten mit 2 oder mehr Jahren vorheriger Kontrolle zu einem häufigeren Therapieversagen führte (HR 12,1, 95 % CI 4,1–35,2) im Vergleich zu Patienten mit weniger als 2 Jahren Kontrolle (3,6, 0,69–18,6). Der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,23). Die Einnahme konventioneller DMARDs schützte nicht vor einem Therapieversagen. Die meisten Behandlungsabbrüche waren auf ein Wiederauftreten der Uveitis zurückzuführen und traten in den ersten 24 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf. So betrug die mediane Zeit bis zum Therapieversagen in der Placebo-Gruppe 119 Tage (IQR 84–243).

Auch wenn die Rezidivquote in der Placebo-Gruppe hoch war, so ist dennoch zu beachten, dass immerhin ein Viertel der Patienten, die nach dem Zufallsprinzip der Placebo-Gruppe zugeteilt worden waren, die Remission über den Nachbeobachtungszeitraum von 48 Wochen aufrechterhalten werden konnte. Auch konnte bei allen Patienten, bei denen die Behandlung versagte, nach Wiederaufnahme der Adalimumab-Gaben erneut eine Remission erreicht werden. Zudem war bei Patienten < 12 Jahre die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs nach Absetzen von Adalimumab größer als bei Patienten über 12 Jahren. Allerdings war auch dieser Unterschied nicht signifikant.

Insgesamt traten 226 nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Adalimumab-Gruppe auf (7,5 Ereignisse pro Personenjahr, 95 % CI 6,5–8,5), und 115 in der Placebo-Gruppe (6,8 Ereignisse pro Personenjahr, 5,6–8,1) auf. Zudem wurden 4 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, alle in der Adalimumab-Gruppe.

Damit zeigt diese Studie, dass das Absetzen von Adalimumab bei Patienten mit zuvor kontrollierter JIA-assoziierter Uveitis zu höheren Raten des Wiederauftretens von Uveitis, Arthritis oder beidem führt. Bei allen Patienten, bei denen die Behandlung versagte, konnte die Entzündung jedoch bis zum Ende des 48-wöchigen Studienzeitraums nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Adalimumab wieder unter Kontrolle gebracht werden.

Diese Studie liefert sehr interessante Daten zum Absetzen der Biologika-Therapie bei Uveitis. Eine wesentliche Einschränkung der Aussagekraft und des Inputs in den klinischen Alltag besteht jedoch im Studiendesign, bei dem Adalimumab nach einem Jahr stabiler Erkrankung abgesetzt wird. Auch wenn es keine klinischen Studien zum Absetzen der Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis gibt, soll bei Patienten mit JIA-assoziierter Uveitis nach der Leitlinie des britischen NHS nach 18 Monaten ein Absetzversuch der Biologika-Therapie erfolgen, nach den ACR-Empfehlungen nach 2 Jahren. Ein längerer inaktiver Status der Uveitis vor Absetzen von Adalimumab wäre daher wünschenswert gewesen.

Prof. Dr. Almut Meyer-Bahlburg, Greifswald

 

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Publication History

Article published online:
29 August 2025