Immunpathogenese und Therapie der Primär Sklerosierenden Cholangitis

Zusammenfassung

Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine immunvermittelte Erkrankung der Gallenwege, für die bisher keine Prognose-verbessernden Therapien zur Verfügung stehen. Die PSC ist charakterisiert durch genetische Risikofaktoren, Veränderungen des Mikrobioms und eine pathologische Immunaktivierung, die zur Entwicklung einer biliären Fibrose führen. Cholangiozyten spielen dabei eine aktive Rolle für die Inflammationsprozesse, da sie direkt mit dem Mikrobiom und Immunzellen in Interaktion stehen. Die begleitende chronisch-entzündliche Darmerkrankung weist einen distinkten Phänotyp auf und bewirkt über Veränderungen der Darmbarriere und des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren eine wechselseitige Modulation intestinaler und hepatischer Krankheitsaktivität. Während die aktuell zur Verfügung stehenden medikamentösen und endoskopischen Therapieoptionen nur symptomatisch wirksam sind, befinden sich neue pharmakologische Therapien in klinischer Evaluation. In dem vorliegenden Review wollen wir einen Einblick in das aktuelle Verständnis der Pathogenese der PSC sowie neue therapeutische Entwicklungen geben.

Abstract

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is an immune-mediated disease of the biliary tract for which no prognosis-improving therapies are yet available. PSC is characterized by genetic risk factors, alterations in the microbiome and pathological immune activation leading to the development of biliary fibrosis. Cholangiocytes play an active role in the inflammatory processes, as they interact directly with the microbiome and immune cells. The concomitant chronic inflammatory bowel disease has a distinct phenotype and causes a reciprocal modulation of intestinal and hepatic disease activity via changes in the intestinal barrier and the enterohepatic circulation of bile acids. While the currently available drugs and endoscopic treatment options are only symptomatically effective, new pharmacologic therapies are under clinical evaluation. In this review, we aim to provide an insight into the current understanding of the pathogenesis of PSC and new therapeutic developments.

Schlüsselwörter

Leber - CED - Darm

Keywords

Liver - IBD - Intestine

Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine seltene, immunvermittelte Erkrankung der Gallenwege, deren Pathogenese bisher nur unzureichend verstanden ist ([Abb. 1]). Durch chronische Inflammation kommt es zu progredienten Stenosierungen der intra- und extrahepatischen Gallenwege [1]. Bei der Mehrheit der Personen mit PSC besteht begleitend eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED) [2]. Da es bisher keine Therapien gibt, die das Fortschreiten der Erkrankung effektiv verhindern, entwickeln die Betroffenen im Verlauf eine biliäre Leberzirrhose mit einem medianen transplantationsfreien Überleben von ca. 15–20 Jahren nach Diagnosestellung [3]. Das Risiko für eine Rekurrenz der PSC nach Lebertransplantation liegt bei etwa 25% [4]. Zudem haben Personen mit PSC ein stark erhöhtes Risiko, an kolorektalen Karzinomen und Cholangiokarzinomen zu erkranken [1]. Die PSC geht für die Betroffenen mit einer starken Einschränkung der Lebensqualität einher und ist mit relevanten sozioökonomischen Kosten assoziiert [5]. Ein verbessertes pathophysiologisches Verständnis der Erkrankung und die Entwicklung neuer Therapien ist daher von hoher Relevanz.

Abb. 1 Risikofaktoren und krankheitsmodulierende Faktoren der PSC.

Genetische Assoziationen der PSC

Erstgradig Verwandte von Personen mit PSC haben ein etwa zehnfach erhöhtes Risiko, selbst an PSC zu erkranken [6]. Die stärksten genetischen Assoziationen sind im HLA-Lokus beschreiben und weisen damit auf eine Rolle der Antigenpräsentation in der Pathogenese der PSC hin. Die stärksten Assoziationen liegen für HLA-B*08 und HLA-DRB1 vor [7] [8] [9]. Daneben sind weitere spezifische HLA-Klasse II Haplotypen mit einem erhöhten Risiko für PSC assoziiert [9] [10] [11] [12]. Non-HLA Risiko-Loci umfassen Gene, die eine Rolle bei der T-Zell-Differenzierung und Aktivierung spielen (IL2RA, IL2/Il21, CD28, CD226, FOXP1, BACH2, CARD9, UBASHA3A, CCDC88B, MMEL1/TNFRSF14, SH2B3 [9] [13] [14] [15] [16] [17]), die Apoptose regulieren (BCL2L11, TCF4, ETS2 [9] [16] [18]) oder die angeborene Immunantwort modulieren (CLEC16A, MST1, IRF5, GPR35 [9] [13] [16] [18] [19]). Weitere genetische Risiken betreffen FUT2, das einen Einfluss auf das biliäre Mikrobiom hat [17] [20] sowie den Gallensäure-Rezeptor TGR5 [21] [22]. Eine Sonderform stellt eine bislang nur in einer Familie beschriebene monogenetische Variante der PSC dar, welche durch eine Mutation von CD100 verursacht wird [23]. CD100 spielt eine Rolle in der Cholangiozyten/T-Zell-Interaktion und beeinflusst eine pathogene T_H17-Differenzierung [24].

In Zusammenhang mit den Risiko-HLA-Haplotypen konnte kürzlich eine deutlich expandierte Immunantwort gegen Antigene des Epstein-Barr-Virus (EBV) und damit eine Assoziation zwischen Infektiöser Mononukleose und PSC nachgewiesen werden [25]. Bereits für andere immunologische Erkrankungen wurden Assoziationen zu EBV beschrieben [26] [27].

Durch die starken genetischen Assoziationen im HLA-Lokus weist die PSC Merkmale einer Autoimmunerkrankung auf, auch wenn sich immunsuppressive Therapien in der Behandlung der PSC bisher nicht als wirksam erwiesen haben. Risikogene außerhalb des HLA-Lokus können zum Verständnis der Pathogenese der PSC beitragen.

Immunologische Mechanismen und die Rolle der Cholangiozyten in der Pathogenese der PSC

Das Immunsystem der Leber ist durch eine Vielzahl teils organspezifischer Immunzellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems charakterisiert. Die meisten Studien zur Immunpathogenese der PSC beruhen auf einer Analyse des peripheren Blutes, Leberbiopsien oder Explantaten. Die klinische Notwendigkeit zur Durchführung von ERCPs bietet darüber hinaus die Möglichkeit, Immunzell-Analysen direkt aus den Gallenwegen durchzuführen. In den vergangenen Jahren haben sich die technischen Möglichkeiten zur Einzelzellanalyse und hochauflösenden Gewebeanalyse stark weiterentwickelt und somit zu neuen Erkenntnissen zu den Pathomechanismen der PSC beigetragen. Gängige Methoden der Einzelzellanalysen umfassen dabei die RNA-Sequenzierung zur Transkriptomanalyse sowie die Kombination mit der Expressionsanalyse von Oberflächenproteinen mittels Barcode-kodierter Antikörper (CITE-seq). Die Analyse der Chromatin-Zugänglichkeit (ATAQ-seq) ermöglicht die Identifikation epigenetischer Regulationsmuster und somit Rückschlüsse auf die Stabilität phänotypischer Merkmale und lieferte im Kontext der PSC Informationen zur T_H17-Differenzierung intrahepatischer T-Zellen [28]. T-Zell-Rezeptor- und B-Zell-Rezeptor-Sequenzierung haben unter anderem Erkenntnisse zum Zusammenhang intestinaler und hepatischer Lymphozyten-Populationen beigetragen [29] [30]. Die Transkriptomanalyse mittels örtlicher Kodierung von Gewebeschnitten (spatial-transcriptomics) ermöglicht die Untersuchung parenchymaler und nicht-parenchymaler Zellen, liefert hiermit Rückschlüsse auf deren räumliche Interaktion und konnte unter anderem zur Charakterisierung des Phänotyps myeloider Zellen in der PSC beitragen [31].

Adaptive Immunantwort

Ein Merkmal des Immunphänotyps der PSC ist eine dysregulierte T_H17-Differenzierung. Gewebe-residente CD8+T-Zellen und T_H17-Zellen sind in den Gallenwegen bei Personen mit PSC angereichert und finden sich vermehrt periduktal in den fibrotischen Arealen bei fortgeschrittener PSC [32] [33]. Zudem besteht in der PSC eine epigenetische Regulation von hepatischen CD4-T-Zellen, die zur Entwicklung zu T_H17-Zellen prädisponiert [28]. Eine Verstärkung der T_H17-Immunantwort erfolgt bei der PSC durch Pathogen-Stimulation [34] [35] [36]. Für verschiedene genetische Mutationen ist ein Einfluss auf den Immunphänotyp bei Personen mit PSC beschrieben. So führt die genetische Risikovariante rs56258221C zu einer verminderten Proteinexpression von BACH2 und darüber zu einer verstärkten pro-inflammatorischen T_H17-Differenzierung und ein Polymorphismus im IL2RA Gen ist mit verminderten Frequenzen FOXP3⁺-regulatorischer T-Zellen assoziiert [37] [38]. Im murinen Modell wurde gezeigt, dass Gallensäuren, speziell Taurin-konjugierte CDCA, zu einer epigenetischen Modifikation von T_reg-Zellen hin zu einem T_H17-Phänotyp und Anstieg der Cholestaseparameter führen, was unter Behandlung mit einem IBAT (intestinal bile acid transporter)-Inhibitor oder S1PR_1,4,5 Modulator (Etrasimod) in frühen Stadien der Cholestase reversibel war [39]. IBAT-Inhibitoren befinden sich aktuell in klinischer Prüfung zur Behandlung der PSC und des cholestatischen Pruritus [40].

Während viele Studien zur T-Zell-Immunologie bei der PSC vorliegen, liegen vergleichsweise wenige Erkenntnisse zur Rolle der B-Zellen in der Pathogenese der PSC vor. Antikörper gegen Integrin-αVβ6 sind mit der Krankheitsaktivität der PSC assoziiert und werden als potenzieller diagnostischer Marker evaluiert [41] [42] [43]. Ebenso konnte für anti-GP2 IgA und PR3-ANCA eine Assoziation zur Krankheitsschwere der PSC und dem Risiko zur Entwicklung eines Cholangiokarzinoms nachgewiesen werden [44] [45] [46] [47].

Angeborene Immunantwort

Neutrophile Granulozyten gehören zu den prädominanten Immunzellpopulationen in den Gallenwegen von Personen mit PSC [33]. Neutrophile Granulozyten werden über IL8 rekrutiert und sind im Mausmodell mit einer Krankheitsprogression der PSC assoziiert [48]. Auch humane Daten haben IL8 als prognostischen Marker identifiziert und zeigen dass Neutrophilen- und Makrophagen-assoziierte Gene früh in der Fibroseentwicklung der PSC involviert sind [49] [50]. Neben leberspezifischen Kupffer-Zellen beherbergt die Leber aus Monozyten differenzierte Makrophagen. Makrophagen weisen in der PSC einen heterogenen, pro-fibrotischen Phänotyp auf und sind in den Narben um die Gallenwege angereichert [31] [51]. NK-Zellen sind Lymphozyten des angeborenen Immunsystems und liegen insbesondere in der Periphere der fibrotischen Areale [31]. Analysen aus dem peripheren Blut weisen auf eine gesteigerte funktionelle, zytotoxische Kapazität bei Personen mit PSC hin [52] [53].

Cholangiozyten/Immunzell-Interaktionen

Cholangiozyten sind die Epithelzellen der Gallenwege und spielen eine aktive Rolle bei Inflammationsprozessen der PSC ([Abb. 2]). Cholangiozyten produzieren Integrin αVβ6, das über den TGF-β Signalweg die Entwicklung einer biliären Fibrose vermittelt [54] [55] [56]. Zytotoxischer Stress kann zur Entwicklung eines Seneszenz-Phänotyps führen. Cholangiozyten-Seneszenz ist ein Merkmal der PSC und assoziiert mit Krankheitsschwere und Prognose [57] [58]. Die Proliferation von Cholangiozyten, antiapoptotische Signale, sowie Gallesekretion und die Bildung eines Bicarbonat-Schutzschirms werden über den Gallensäurerezeptor TGR5 moduliert [59] [60]. Personen mit PSC weisen eine verminderte Expression von TGR5 auf, was in vitro mittels NCA (Norucholsäure / norucholic acid – aktuell in klinischer Evaluation in einer Phase-III-Studie) reversibel ist [22].

Abb. 2 Cholangiozyten/Immunzell-Interaktionen. Prädominante Immunzellpopulationen in den Gallenwegen sind CD8-T-Zellen, T_H17-T-Zellen und neutrophile Granulozyten. Makrophagen sind in den periduktalen fibrotischen Arealen angerichtet. Cholangioyzen können über TLR Pathogene erkennen und beeinflussen über Zytokinproduktion die Immunzellrektuierung und Inflammation. Über klassische und nicht-klassische HLA-Moleküle können Cholangiozyten Antigene präsentieren. Inflammation führt zu einem veränderten Cholangioyten-Phänotyp (blau) und zu Seneszenz (grau).

Cholangiozyten interagieren indirekt über die Sekretion von Zytokinen und Chemokinen sowie in direktem Zell-Zell-Kontakt mit Immunzellen. Über die Expression von PRR (pattern recognition receptors) wie Toll-like Rezeptoren (TLRs) können Cholangiozyten direkt Pathogene erkennen [61]. Dies führt unter anderem über die Produktion von IL-8 zur Rekrutierung neutrophiler Granulozyten [61]. Cholangiozyten interagieren zudem mit verschiedenen Lymphozyten-Populationen. Die Inflammation führt bei der PSC zur Expression von HLA-Klasse-II-Molekülen auf Cholangiozyten [12] [62]. Über das nicht-klassische HLA-Molekül MR1 und über CD1d präsentieren Cholangiozyten zudem MAIT-Zellen und NKT-Zellen Antigene [63] [64].

Die Entwicklung der Organoid-Technik hat in den vergangenen Jahren neue Möglichkeiten eröffnet, die Biologie des Gallengangssystems, Veränderungen des Phänotyps der Cholangiozyten wie auch Zell-Zell-Interaktionen zu erforschen und bietet eine Plattform für die Evaluation neuer pharmakologischer Zielstrukturen [12] [65] [66] [67]. Experimentelle Ansätze reichen dabei bis hin zur Reparatur von Gallenwegen mittels in vitro expandierter Cholangiozyten-Organoide [68].

PSC-CED – Wechselwirkungen zwischen Leber und Darm

Bei etwa 70% der Personen mit PSC liegt eine begleitende chronisch-entzündliche Darmerkrankung vor, wobei die Manifestation CED der PSC vorangeht, oder auch erst später im Krankheitsverlauf auftreten kann [69]. Alle Personen mit PSC sollten daher bei Erstdiagnose der PSC eine Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien zum Screening auf eine CED erhalten [1]. Auch in Abwesenheit klinischer Diagnosekriterien einer CED bestehen bei Personen mit PSC molekulare Merkmale einer intestinalen Inflammation [70]. Klinisch geht die PSC-assoziierte CED häufig mit einem milden Krankheitsverlauf einher und entspricht einer prädominant rechtsseitigen Colitis mit einer Mitbeteiligung des terminalen Ileums (sogenannte „backwash ileitis“) und einer Aussparung des Rektums. [71] [72] [73]. Dabei ist die entzündliche Aktivität im C. ascendens mit einem erhöhten Risiko für rechtsseitige Kolonkarzinome verbunden [72] [74]. Typische Charakteristika eines Morbus Crohn (MC) liegen nur selten vor [75] [76]. Trotz gemeinsamer genetische Risikofaktoren für PSC und CED unterscheidet sich die PSC-assoziierte CED von der Colitis ulcerosa (CU) und dem MC auf genetischer Ebene [13]. Jenseits des genetischen Risikos sind die Gründe für das gemeinsame Vorkommen von PSC und CED bisher noch unvollständig verstanden [77]. Es besteht jedoch eine wechselseitige Beeinflussung der Krankheitsaktivität zwischen PSC und CED ([Abb. 3]). Eine Störung der intestinalen Barrierefunktion durch intestinale Inflammation führt zu einer vermehrten Translokation bakterieller Metabolite [78] [79]. Eine intestinale Dysbiose ist dabei mit einer verstärkten hepatischen Inflammation assoziiert [80]. Die immunologische Verbindung zwischen Darm und Leber zeigt sich in geteilten B-Zell- und T-Zell-Clonotypen und besteht über die Rekrutierung von Immunzellen aus dem Darm, beispielsweise über das Chemokin CCL25 [29] [30] [81] [82]. Dieses initial für die PSC beschriebene Phänomen ist jedoch nicht krankheitsspezifisch und kann ebenso im Kontext anderer chronischer Lebererkrankungen nachgewiesen werden [83]. Experimentelle Daten zeigen, dass das intestinale Mikrobiom bei PSC zu einer Induktion von T_H17-Zellen und dadurch vermittelten hepatischen Inflammation führt [36]. Eine weitere Verbindung zwischen Leber und Darm stellt der enterohepatische Kreislauf von Gallensäuren dar. Personen mit PSC weisen ein verändertes Gallensäure-Profil auf, das mit dem Erkrankungsstadium assoziiert ist [84] [85]. Hohe Gallensäurespiegel sind dabei mit einer Suppression der hepatischen Gallensäuresynthese assoziiert [86]. Die Gallensäuresynthese wird über den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) moduliert, der unter anderem im Ileum exprimiert wird. Experimentelle Daten aus dem Mausmodell zeigen, dass sowohl das intestinale Mikrobiom über eine Reduktion des FXR-Signaling wie auch die intestinale Inflammation Einfluss auf den Gallensäuremetabolismus haben, wobei eine Colitis über eine Reduktion der Gallensäuresynthese die Schwere einer cholestastischen Lebererkrankung vermindert [87] [88]. Darüber hinaus moduliert das Vorliegen einer PSC über eine Veränderung des Mikrobioms und eine Expansion FoxP3+-regulatorischer T-Zellen die Krankheitsaktivität der CED und ist mit milderen CED-Verläufen assoziiert [89] [90].

Abb. 3 Wechselseitige Beeinflussung von PSC und CED.

In mehreren klinischen Studien wurde der Einfluss der intestinalen Inflammation auf die Progression der PSC untersucht. Dennoch bleibt die Datenlage zum Effekt einer Kolektomie auf das Progressionsrisiko einer PSC kontrovers [71]. Vorläufige Daten legen nahe, dass eine Ileostomie einen protektiven Effekt auf den Verlauf der Lebererkrankung ausüben könnte. Auch zum Einfluss der intestinalen Inflammation auf das Risiko für eine Rekurrenz der PSC nach Lebertransplantation ist die Datenlage uneinheitlich [4] [71] [91] [92].

Immunsuppressive Therapie der PSC-assoziierten CED

Die Therapie der PSC-assoziierten CED erfolgt je nach Manifestation analog zu der Therapie der CU oder des MC. Hierbei haben sich in retrospektiven Analysen anti-TNF, Vedolizumab und Azathioprin als sicher in der Anwendung bei Personen mit PSC-assoziierter CED gezeigt, auch wenn unter Vedolizumab ein gelegentlicher Anstieg der AP verzeichnet werden konnte [93] [94] [95] [96] [97] [98]. Bezüglich neuer CED-Therapien wie IL23-Inhibitoren und selektiven JAK–Inhibitoren liegen noch keine Analysen zum Einsatz bei PSC-assoziierter CED vor. In einer retrospektiven Studie zum pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib ergab sich neben einer guten Wirksamkeit auf die Aktivität der Colitis eine Reduktion der AP bei denjenigen, die länger Tofacitinib einnahmen [99]. Diese Ergebnisse sind jedoch durch das retrospektive Studiendesign und die geringe Zahl der Patienten eingeschränkt. Weitere Studien zum Einsatz von JAK-Inhibitoren bei PSC-assoziierter CED insbesondere in Hinblick auf den Progress der PSC wie auch das Malignomrisiko sind notwendig. Eine Pilot-Studie zum Einsatz Gluten-freier Ernährung in der Therapie der PSC-CED konnte mit einer achtwöchigen Intervention eine Reduktion proinflammatorischer Zytokine in der intestinalen Mucosa sowie von Thrombospondin-2 und -4 als Markern hepatischer Fibrose zeigen [100]. Weitere Studien werden benötigt, um den langfristigen Effekt Gluten-freier Ernährung und anderer Ernährungsinterventionen auf die PSC-CED und den Verlauf der PSC zu evaluieren.

Rolle des Mikrobioms in der Pathogenese der PSC

Das menschliche Mikrobiom wird durch externe Einflussfaktoren wie beispielsweise die Ernährung moduliert und hat einen Einfluss auf intra- und extraintestinale inflammatorische Erkrankungen [101] [102] [103] [104] [105] [106]. Unabhängig vom Vorliegen einer CED weisen Personen mit PSC Veränderungen des intestinalen Mikrobioms auf [107] [108] [109] [110]. Dieses wird durch eine verminderte α-Diversität wie auch durch eine Prädominanz spezifischer Bakteriengattungen wie Enterokokken, Lactobazillen und Fusobakterien charakterisiert und weist ein vermehrtes Vorkommen von Candida-Spezies und Trichogladium griseum auf [107] [111] [112] [113]. Das intestinale Mikrobiom hat Auswirkungen auf den Stoffwechsel mit verminderten Konzentrationen von Vitamin B6-Metaboliten und verzweigt-kettigen Aminosäuren [111]. Die Veränderungen des Mikrobioms beschränken sich bei der PSC jedoch nicht auf das intestinale Mikrobiom. So liegt in der Gallenflüssigkeit ein Mikrobiom vor, das distinkt vom duodenalen Mikrobiom ist und bei der PSC eine verminderte Spezies-Diversität wie auch ein vermehrtes Vorkommen von Enterococcus faecalis aufweist [114]. Eine Besiedlung der Gallenwege mit Enterococcus spp. und Candida spp. ist mit einem schlechteren klinischen Verlauf der PSC assoziiert [115] [116] [117]. Während diese Assoziation unabhängig in verschiedenen klinischen Kohorten beobachtet werden konnte, fehlen aktuell noch Erkenntnisse über die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen einer Gallenwegskolonisierung mit spezifischen mikrobiellen Spezies und dem Krankheitsverlauf der PSC. Unabhängig von diesen Erkenntnissen wurden antimikrobielle Therapien mit oralem Vancomycin und Metronidazol für die Behandlung der PSC evaluiert und sind mit positiven laborchemischen Effekten assoziiert [118] [119] [120]. Bisher gibt es jedoch keine Evidenz, die einen längerfristigen Einsatz antibiotischer Therapie bei Individuen mit PSC rechtfertigen würde [121] [122]. Experimentelle Arbeiten weisen auf Auswirkungen des Mikrobioms auf proinflammatorische und profibrotische Signalwege wie auch auf eine verstärkte T_H17-Immunantwort nach Pathogenstimulation hin [34] [123] [124] [125]. Dabei konnte ein Zusammenhang zwischen intestinaler Dysbiose, sowie spezifischen bakteriellen Metaboliten wie kurzkettigen Fettsäuren und hepatischer Inflammation nachgewiesen werden [80] [126] [127]. Als spezifischer Therapieansatz wird dabei unter anderem der Einsatz von Bakteriophagen im Tiermodell evaluiert [128].

Zusammenfassend weisen Personen mit PSC spezifische Veränderungen des Mikrobioms auf. Insbesondere der pathophysiologische Einfluss des Gallemikrobioms auf den Krankheitsprogress ist dabei unzureichend verstanden, kann aber für die Zukunft neue therapeutische Ansätze eröffnen.

Therapie der PSC

In der Therapie der PSC kann Ursodesoxycholsäure (UDCA) im Rahmen eines off-label-Einsatzes in einer Dosierung von 13–23 mg/kgKG verschrieben werden, was zu einem Rückgang der Cholestaseparameter führt [1] [129]. Darüber hinaus hat UDCA antiinflammatorische und antiapoptotische Eigenschaften [130]. Ein signifikanter Vorteil in Bezug auf das transplantationsfreie Überleben konnte jedoch nicht nachgewiesen werden [1]. Eine immunsuppressive Therapie wird nur zur Behandlung eines Varianten-Syndroms PSC/Autoimmune Hepatitis (bei Kindern auch als Autoimmun Sklerosierende Cholangitis, ASC bezeichnet) oder zur Behandlung einer begleitenden CED empfohlen [131].

Weitere medikamentöse Therapien werden aktuell in klinischen Studien evaluiert ([Tab. 1]). NCA (Norucholsäure) ist ein Derivat von UDCA und führt zu einer Bikarbonat-reichen, gesteigerten Gallesekretion [132]. Zudem steigert NCA in vitro die Expression des Gallensäurerezeptors TGR5, der neben der Gallesekretion auch die Proliferation der Cholangiozyten moduliert [22]. Im präklinischen Modell wurde für NCA ein antifibrotischer und antiinflammatorischer Effekt, sowie eine Modulation der T_H17-Differenzierung und eine Reduktion der hepatischen Inflammation über eine Modulation des CD8 T-Zell-Immunometabolismus nachgewiesen [133] [134] [135]. Nachdem die Phase-II-Studie eine Reduktion der Alkalischen Phosphatase bei einem guten Sicherheitsprofil nachgewiesen hatte [136], läuft aktuell eine Phase-III-Studie, deren Interimsanalyse 2025 auf dem EASL-Kongress präsentiert wurde [137]. Hierbei zeigte sich in Bezug auf den kombinierten Endpunkt (partielle Normalisierung der AP auf <1,5-fach der oberen Norm und keine Verschlechterung der Histologie – gemäß dem Staging nach Ludwig) ein signifikant besseres Ansprechen auf NCA gegenüber Placebo [137]. Die Zulassung von NCA wird aktuell in Europa beantragt.

Tab. 1 Substanzen in klinischer Prüfung bei PSC.

Substanz	Substanzklasse/Mechanismus	Phase	Studiennummer
PPAR peroxisome proliferator-activated receptor); IBAT intestinal bile acid transporter; CCL chemokine (C-C motif) ligand
Norucholsäure (NCA)	Choleretikum/antiinflammatorisch, antifibrotisch	III	NCT06886360 NCT03872921
Elafibranor	PPAR α/δ-Agonist	II	NCT05627362
Ritivixibat (A3907)	IBAT-Inhibitor	II	NCT05642468
Volixibat	IBAT-Inhibitor	II	NCT04663308
Simvastatin	PPAR-Agonist	III	NCT04133792
Sulfasalazin	antiinflammatorisch	II	NCT03561584
Hymecromon	Choleretikum/Spasmolytikum	II	NCT05295680
CM101	anti-CCL24	II	NCT04595825
Vancomycin	Antibiotikum	II	NCT05876182
ORBCEL-C	Mesenchymale Stromazellen	IIa	NCT02997878
HK-660S	antiinflammatorisch/ antifibrotisch	II	NCT06975150
LB-P8	Leuconostoc sp. (Präbiotikum)	II	NCT06699121

Cilofexor gehört zur Klasse der FXR-Agonisten und zeigte in der Phase-II-Studie eine dosisabhängige Reduktion der AP unabhängig von gleichzeitiger Einnahme von UDCA [138]. Die Phase-III-Studie wurde jedoch nach der Interimsanalyse wegen mangelnder Wirksamkeit beendet [139] [140]. Elafibranor ist ein dualer PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)-α/δ-Agonist, der für die Zweitlinientherapie der Primär Biliären Cholangitis (PBC) zugelassen ist. PPAR sind wichtige Regulatoren der Gallensäure-Synthese und des Gallensäure-Metabolismus. PPAR-Agonisten haben eine anticholestatische, antiinflammatorische und antifibrotische Wirkung [141]. Eine Phase-II-Studie zum Einsatz von Elafibranor in der Therapie der PSC konnte bei gutem Sicherheitsprofil eine Reduktion der AP sowie positive Effekte auf den Pruritus zeigen [142]. Zudem werden weitere antiinflammatorische, antifibrotische und choleretische Substanzen in klinischen Studien evaluiert ([Tab. 1]).

Endoskopische Therapie

Bei Personen mit PSC ist eine mindestens jährliche Überwachung des Krankheitsprogresses mittels Ultraschall und/oder MRT/MRCP empfohlen. Bei bildgebendem Vorliegen von Gallengangsstrikturen sollte deren klinische Relevanz – in Form von Cholestase oder bakterieller Cholangitis – evaluiert und relevante Strikturen mittels Ballondilatation interventionell therapiert werden [1] [143] [144]. Die Durchführung einer periinterventionellen antibiotischen Prophylaxe ist aufgrund des erhöhten Risikos einer bakteriellen Cholangitis bei jeder ERCP empfohlen [1] [145]. Malignitätssuspekte Stenosen sollten weitergehend mit Bürstenzytologie (+/- Fluoreszenz in situ Hybridisierung), Zangenbiopsie und eventuell Cholangioskopie abgeklärt werden [1].

Therapie des Pruritus

Cholestatischer Pruritus betrifft viele Personen mit PSC und kann zu einer starken Einschränkung der Lebensqualität führen [146] [147]. Bei einer Zunahme des Pruritus sollte das Vorliegen relevanter Strikturen evaluiert und bei entsprechendem Nachweis eine endoskopische Therapie eingeleitet werden [122]. Medikamentös ist als Erstlinientherapie Bezafibrat empfohlen, für das in einer Placebo-kontrollierten Studie bei PSC und PBC eine signifikante Symptomreduktion nachgewiesen werden konnte [148]. Alternativ ist eine Therapie mit Rifampicin empfohlen (150–300 mg/d), das aufgrund des Risikos einer medikamentös-induzierten Hepatitis unter laborchemischen Kontrollen angewendet werden sollte [122]. Darüber hinaus befinden sich IBAT-Inhibitoren in klinischer Evaluation mit ersten Daten, die eine Reduktion des cholestatischen Pruritus bei Personen mit PSC zeigen und darüber hinaus im präklinischen Modell zu einer Verbesserung der intrahepatischen T_reg-Antwort führten [39] [40].

Lebertransplantation

Bei Personen mit PSC können sich unterschiedliche Indikationen zu einer Lebertransplantation ergeben. Eine Betreuung an Zentren mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung der PSC ist daher empfohlen. Eine Evaluation zur Transplantation sollte – analog zu anderen Ätiologien – bei fortgeschrittener Leberzirrhose erfolgen [122]. Darüber hinaus stellen rezidivierende Cholangitiden, ein therapierefraktärer Ikterus, sowie Gallengangsdysplasien Indikationen zur Listung dar [122] [149]. Für die Listung zur Transplantation ist dabei die Zuerkennung eines matchMELD über so genannte SE-Kriterien (standard exceptions) möglich, um die Schwere der Erkrankung adäquat zu repräsentieren und damit den Zugang zur Transplantation zu erleichtern. Zudem kann in einzelnen Fällen, zum Beispiel bei rezidivierenden Cholangitiden oder anderweitig nicht therapierbarem Juckreiz ein Audit zur Klärung einer non-standard exception beantragt werden. Daher ist eine frühzeitige Anbindung an ein Transplantationszentrum empfehlenswert. Auch eine Leberlebendspende sollte für Personen mit PSC erwogen werden [150] [151] [152].

Ausblick

Neue technische Entwicklungen in der immunologischen Forschung haben in den vergangenen Jahren tiefere Einblicke in die Pathogenese der PSC ermöglicht. Als Schwierigkeit bleibt jedoch bestehen, dass sich insbesondere die Erkenntnisse aus Gewebeanalysen häufig auf fortgeschrittene Krankheitsstadien beziehen und immunologische Marker für eine frühe Diagnose der PSC fehlen. Auch in Bezug auf den Einfluss des Mikrobioms sind weitere mechanistische Studien notwendig, um zwischen Assoziationen und pathogenen Treibern des Krankheitsprogresses differenzieren zu können. Der Bedarf an Therapien, die das Fortschreiten der PSC effektiv verhindern können, ist hoch. Die laufenden klinischen Studien lassen erwarten, dass es in den kommenden Jahren neue Zulassungen für die medikamentöse Therapie der PSC geben wird.

Interessenkonflikt

BFZ gibt an, dass kein Interessenskonflikt besteht. CS hat als Berater für Amgen, Moonlake, Chemomab und Pliant gearbeitet und Vortragshonorare von Falk Foundation erhalten. CS wird von der Helmut und Hannelore Greve Stiftung und der YAEL Stiftung unterstützt.

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Publication History

Received: 07 August 2025

Accepted after revision: 23 October 2025

Article published online:
26 January 2026