Therapieresistente Schizophrenie

Zusammenfassung

Im Behandlungsmanagement der Schizophrenie kann in bis zu einem Drittel der Fälle eine pharmakologische Therapieresistenz (TRS) vorkommen. Sie hat eine multifaktorielle Genese und ist mit verschiedenen Risikofaktoren assoziiert. Nach Ausschluss einer Pseudotherapieresistenz erfolgt die Standardtherapie mit Clozapin als Mittel der Wahl; im Falle eines nicht ausreichenden Ansprechens auf Clozapin kommt die Elektrokonvulsionstherapie infrage.

Nomenklatur und Definition

Der Begriff der „therapieresistenten Schizophrenie“ (TRS) ist wahrscheinlich besser mit „schwierig behandelbarer Schizophrenie“ (engl. Difficult-to-treat Schizophrenia; DTS) zu ersetzen [1]. Dies ist insofern näher an der klinischen Realität, da es sich bei der Therapieresistenz um ein definitorisches Konstrukt handelt, welches nicht nur zu eng gefasst (bezogen auf Pharmakotherapie), sondern durch die Zeit selbst modifiziert und geschärft worden ist, während das Phänomen der „schwierig behandelbaren Schizophrenie“ (DTS), welches bereits in den 1950er-Jahren nach Einführung von Chlorpromazin erstmals beschrieben wurde, über die Zeit konstant geblieben ist [2]. Weiterhin führt die Verwendung des Begriffs oft zu der Annahme bei Behandlerinnen und Behandlern sowie den betroffenen Personen, dass nun „nichts mehr gemacht werden kann“. Dieses Aufgeben ist jedoch, wie in diesem Artikel dargestellt, nicht zielführend, da auch in dem Stadium der DTS verschiedene Behandlungsoptionen möglich sind. Im Folgenden wird jedoch der Einfachheit halber der Begriff „therapieresistent“ oder TRS verwendet.

Im Jahr 2017 hat eine internationale Konsensusgruppe, die sog. Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group, State-of-the-Art-Kriterien für die pharmakotherapieresistente Schizophrenie definiert [3].

Diese Definition beinhaltet folgende Aspekte:

• Medikamentöse Therapieresistenz wird standardisiert und operationalisiert definiert (mindestens moderater Schweregrad und weniger als 20 %ige Symptomverbesserung auf PANSS, BPRS, SANS oder SAPS, während 6-wöchiger Behandlungsphasen; s. u.) und erst dann festgestellt, wenn eine Pseudotherapieresistenz ausgeschlossen worden ist.

• Die Gesamtbehandlungsdauer mit einem Präparat beträgt mindestens 12 Wochen, wovon jeweils mindestens 6 Wochen auf die Behandlung mit 2 unterschiedlichen Antipsychotika entfallen.

• Die durchschnittliche Dosierung beträgt 600 mg Chlorpromazin-Äquivalente und es sind mindestens 80 % der empfohlenen Dosierung (Adhärenz) eingenommen worden.

• Eine Early-Onset-Therapieresistenz wird im ersten Jahr, eine Medium-Onset-Therapieresistenz in den Jahren 1–5 und eine Late-Onset-Therapieresistenz 5 Jahre nach Beginn der Behandlung definiert.

• Situationen, in denen Patienten auf eine mindestens 3-monatige Behandlung mit Clozapin mit Serumspiegeln im therapeutischen Referenzbereich nicht respondieren, werden als Ultra-Therapieresistenz bezeichnet.

• Die klinischen Endpunkte sind zum einen die Symptomschwere (Positivsymptome, Negativsymptome oder kognitive Symptome) und zum anderen das gemessene Funktionsniveau (z. B. gemessen mit SOFAS).

Diese multidimensionale Definition hat auch in die deutsche AWMF S3-Leitlinie Schizophrenie von 2019 übernommen [4].

Merke

Bei der Schizophrenie ist die Therapieresistenz im Gegensatz zu vielen anderen psychischen Erkrankungen als klinisches Phänomen in die Behandlungsalgorithmen integriert [3].

Häufigkeit und Verlauf

Eine aktuelle Metaanalyse prospektiver Kohortenstudien ergab, dass 25–33 % der Betroffenen mit Erstmanifestation einer Schizophrenie bereits frühzeitig therapieresistent waren oder im weiteren Erkrankungsverlauf therapieresistent wurden [5]. Die meisten Menschen mit Schizophrenie, die eine Therapieresistenz entwickeln, sind bereits bei Erkrankungsbeginn therapieresistent (70–84 %), während ein eher geringerer Anteil eine TRS nach einer Phase des initialen Ansprechens auf eine antipsychotische Pharmakotherapie entwickelt [6]. In der Studie „Aetiology and Ethnicity in Schizophrenia and Other Psychoses“ hat man Menschen mit Erstmanifestation einer psychotischen Störung 10 Jahre lang nachbeobachtet und die durchschnittliche Behandlungsdauer vor Auftreten einer „späten TRS“ betrug hier 5 Jahre [6].

Ätiologie

Mit TRS assoziierte soziodemografische und klinische Faktoren

Aus der Literatur ist bekannt, dass bestimmte Faktoren mit TRS assoziiert sind. So entwickeln z. B. signifikant mehr Männer als Frauen eine pharmakologische Therapieresistenz [5]. Darüber hinaus sind auch eine höhere Rate an Tabakrauchern, eine erhöhte Rate an Suizidalität sowie ein häufigerer Alkoholkonsum bzw. Konsum von Cannabis oder illegalen Substanzen bei Menschen mit einer TRS im Vergleich zu Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz belegt [7]. In einzelnen Studien sind auch weitere Assoziationen von Therapieresistenz mit Faktoren beschrieben, wie z. B. einer längeren Dauer einer nicht-behandelten Psychose [6], einem niedrigen prämorbiden sozialen Funktionsniveau [8], einer längeren Dauer der Indexepisode [8], einem jüngeren Alter bei Auftreten der Indexepisode sowie einem niedrigeren Bildungsniveau und Urbanizität [7].

Eine Übersicht über klinische Prädiktoren für therapieresistente Verläufe aus prospektiven Kohortenstudien von Menschen mit Erstmanifestation einer psychotischen Störung findet sich in der aktuellen systematischen Übersichtsarbeit von Smart et al., wobei sie robuste Evidenz hier vor allem für einen frühen Krankheitsbeginn und das männliche Geschlecht als Prädiktoren einer TRS zeigen konnten [9].

Neurobiologie

Die interindividuelle Heterogenität in den symptomatischen Response-Raten auf eine antipsychotische Therapie ist bei Menschen mit einer Schizophrenie nur unzureichend verstanden. Für die neurobiologischen Mechanismen, die der TRS zugrunde liegen, wurden bereits in der Vergangenheit diverse Hypothesen postuliert, darunter eine sog. Dopamin-Supersensitivität, hyperdopaminerge und normodopaminerge Subtypen, glutamaterge oder serotonerge Dysregulation, inflammatorische Prozesse sowie oxidativer Stress [10]. In einem übergeordneten Kontext gibt es im Wesentlichen in der Literatur 2 Hypothesen zur Ätiologie der TRS:

• Die „Kontinuumshypothese“ geht davon aus, dass den Symptomen sowohl bei Menschen mit Schizophrenie ohne TRS als auch bei Menschen mit TRS dieselben pathophysiologischen Prozesse zugrunde liegen, diese aber bei der TRS in stärkerem Maße auftreten und die Behandlung daher weniger effektiv ist.

• Hingegen geht die andere Hypothese, die als „kategorische Hypothese“ bezeichnet werden kann, davon aus, dass die TRS eine distinkte Pathophysiologie besitzt, welche bedingt, dass derzeitige pharmakologische Therapiestrategien unwirksam sind, da falsche Pathomechanismen adressiert werden [10].

Welche der beiden Hypothesen zutreffend ist, ist aktuell Gegenstand intensiver Forschungsdebatten [11].

Merke

Die neurobiologischen Mechanismen, die der TRS zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig geklärt.

Dopaminerges System

Einige vereinzelte Studien mit Positronen-Emissions-Tomografie (PET) zeigen, dass Menschen mit TRS im Vergleich zu Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz [12], [13] oder zu gesunden Kontrollprobanden [14] eine geringere striatale Dopaminsynthese aufweisen, während wiederum vereinzelt andere Studien keinen Unterschied zwischen Menschen mit TRS und Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz [15] oder zwischen Menschen mit TRS und gesunden Kontrollprobanden nachweisen konnten [16]. Die Gemeinsamkeit dieser PET-Studien bestehen darin, dass Menschen mit TRS im Vergleich zu Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz oder gesunden Kontrollprobanden keine erhöhte Kapazität zur Dopaminsynthese haben [16]. Insgesamt erklärt die Dopaminhypothese allein die Pathophysiologie, die der TRS zugrunde liegt, sicherlich nur unzureichend.

Die Dopamin-Supersensitivität ist eine weitere neuropathologische Hypothese zur TRS und besagt, dass die Hochregulierung von D2-Rezeptoren (D2R) aufgrund einer anhaltenden Blockade von D2R die Neuronen für die endogene Dopaminfreisetzung sensibilisiert [16]. Diese Veränderungen führen dazu, dass immer höhere Antipsychotika-Dosierungen benötigt werden, um die gesteigerten D2R optimal zu besetzen und somit psychotische Symptome effektiv zu kontrollieren [10], [16]. Diese Hypothese wird durch Tiermodelle gestützt, bei denen eine anhaltende Blockade von D2R mit Antipsychotika die D2R-Dichte signifikant erhöhte [17]. Es gibt jedoch nur schwache klinische Hinweise, die das Modell der Dopamin-Supersensitivität im Kontext der Therapieresistenz stützen, insbesondere scheitert es z. B. bei der Erklärung von hochprävalenten klinischen Phänomenen wie der primären Therapieresistenz.

Glutamaterges System

In einer aktuellen Metaanalyse von Daten mittels 1H-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) waren bei der TRS im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden im Durchschnitt erhöhte Konzentrationen von Glutamat/Glutamin im dorsalen anterioren cingulären Kortex (ACC) zu beobachten (mittlere Effektstärke). Zudem zeigten sich auch bei Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz im dorsalen ACC niedrigere Konzentrationen von Glutamat/Glutamin (geringe Effektstärke) [16], [18]. Ähnliche Befunde traten bei Menschen mit einer Ultra-TRS, die nicht auf Clozapin respondierten, im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden auf. Auch hier ließen sich höhere Konzentrationen von Glutamat/Glutamin im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und im ACC nachweisen, während sich bei Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz keine entsprechend erhöhten Konzentrationen zeigten [16], [19]. Auch eine zuvor durchgeführte Megaanalyse individueller 1H-MRS Datensätze ergab, dass die Konzentrationen von Glutamat/Glutamin im mPFC und ACC bei Menschen mit Schizophrenie positiv mit dem Ausprägungsgrad der Symptomschwere assoziiert waren [20]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass höhere Konzentrationen von Glutamat/Glutamin im mPFC und ACC mit einer TRS einhergehen könnten. Die meisten Studien, in denen bisher eine glutamaterge Dysregulation bei Menschen mit TRS festgestellt wurde, basieren auf der 1H-MRS, welche als Limitation jedoch nicht zwischen extra- und intrazellulärem Glutamat unterscheiden kann [16]. Letztlich gibt es aber auch Hinweise aus genetischen und Post-mortem-Studien, dass glutamaterge Signalwege bei der TRS eine Rolle spielen könnten [11].

Merke

Obwohl die genauen Wirkmechanismen von Clozapin letztlich nicht entschlüsselt sind, könnte die überlegene Wirksamkeit von Clozapin bei der TRS durch eine Modulation des glutamatergen Systems mit bedingt sein [21].

Gehirnstruktur und Konnektivität bei TRS

In einer systematischen Übersichtsarbeit zu strukturellen Hirnbildgebungsdaten bei Menschen mit einer Schizophrenie von Mouchlianitis et al. fanden sich strukturell erhöhte Volumina der weißen Substanz sowie reduzierte Volumina der grauen Substanz, insbesondere frontal bei Menschen mit TRS verglichen mit Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz [22]. Verglichen mit gesunden Kontrollprobanden zeigten sich bei der TRS eine Reduktion der grauen Substanz auch in temporalen Regionen, ein reduzierter Metabolismus und eine verminderte Perfusion in frontalen Arealen, eine erhöhte Perfusion in den Basalganglien und eine Vergrößerung des posterioren Corpus callosum sowie eine Disruption von White Matter Tracts, v. a. im Corpus callosum [22]. In einer aktuellen Arbeit brachten Kochunov et al. ebenfalls regionale Defizitmuster in der weißen Substanz mit TRS in Verbindung [23]. Obwohl die TRS eine wichtige Quelle der Heterogenität bei Schizophrenie ist, gibt es bisher nur wenige Studien, die darauf abzielen, Menschen mit TRS im Hinblick auf Hirnstruktur und Konnektivität mit Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz zu vergleichen [16]. Infolgedessen hat man bisher keine konsistenten biologischen Korrelate der Therapieresistenz in Modalitäten der zerebralen Bildgebung gefunden.

Inflammatorische Prozesse und oxidativer Stress

Man nimmt an, dass frühzeitig einsetzende neuroinflammatorische Prozesse, gefolgt von einer chronischen Überaktivierung zur Entstehung von TRS beitragen können [24], [25]. Auch hier gibt es nur wenige und teils inkonsistente Studien, welche die TRS mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz untersucht haben [26], [27], jedoch zeigte sich z. B. in einer aktuellen Netzwerkmetaanalyse eine spezifische Therapieresistenz-Signatur von peripheren pro-inflammatorischen Zytokinen und assoziierten Proteinen, wenngleich der Proxy für TRS als solcher sehr breit definiert worden war [28]. Oxidativer Stress, gemessen anhand der Lipidperoxidation, war bei Menschen mit TRS im Vergleich zu Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz und gesunden Kontrollprobanden erhöht [10], [29]. Es ist vorstellbar, dass die mit oxidativem Stress verbundene neuronale Schädigung ebenfalls zur TRS beiträgt [10]. In einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie (n = 97) ließ sich zudem nachweisen, dass Menschen mit TRS eine signifikant andere Zusammensetzung des Mikrobioms aufwiesen verglichen mit gesunden Kontrollprobanden und Menschen mit Schizophrenie ohne Therapieresistenz. Dies war höchstwahrscheinlich auf eine Behandlung mit Clozapin bzw. auf Lifestyle-Faktoren zurückzuführen [30].

Genetik

Eine wachsende Zahl von Studien hat mithilfe moderner genetischer Ansätze (z. B. genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und polygene Risikoscores) genetische Varianten untersucht, die möglicherweise mit TRS assoziiert sind, während die polygene Natur von TRS noch nicht entschlüsselt ist [31]. Diese noch nicht entdeckte Komplexität der TRS-bezogenen Genvarianten kann man zum Teil auf die relativ kleinen Stichprobengrößen zurückführen, die in früheren Studien für TRS verwendet wurden. Eine Schizophrenie in der Familienanamnese wird wahrscheinlich mit der Entwicklung einer TRS in Verbindung gebracht [32], jedoch ließen sich in einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit keine einzelnen Risikogene identifizieren, die spezifisch mit TRS in Verbindung stehen [33]. Auch die seit Langem bestehende Hypothese, dass es sich bei der TRS um eine schwerere Form der Schizophrenie handelt, die auf eine hohe Belastung mit Schizophrenie-Risikoallelen zurückzuführen ist, wurde bereits untersucht, wobei sich hier inkonsistente Ergebnisse zeigten [32], [34]. Legge et al. [35] fanden kürzlich bei Menschen mit TRS im Vergleich zu Schizophrenie ohne TRS keinen Anstieg der Prävalenz von krankheitsassoziierten Kopienzahlvarianten (CNVs) oder von großen CNVs (> 500 kb oder > 1 Mb), während wiederum andere Studien eine erhöhte Prävalenz von Schizophrenieassoziierten CNVs in TRS-Kohorten feststellten [36], [37].

Pardiñas et al. zeigten in einer aktuellen GWAS, dass die TRS zwar mit einem polygenen Signal assoziiert ist, jedoch war die durch Single-Nucleotid Polymorphismen (SNPs) erklärte Varianz moderat [31]. Es ist daher unwahrscheinlich, dass polygene Risikoscores für komplexe Erkrankungen bzw. Subtypen wie die TRS von klinischem Nutzen für die Prädiktion sind, obwohl sie natürlich einen Beitrag bei multifaktoriellen Prädiktionsmodellen leisten können [31].

Merke

Insgesamt zeigen sich studien- und modalitätenübergreifend inkonsistente Definitionen von TRS, was eine sinnvolle Interpretation der oft uneinheitlichen Befunde zusätzlich erschwert.

Early- vs. Late-Onset-Therapieresistenz

Nur wenige Studien haben die soziodemografischen und klinischen Faktoren untersucht, die zwischen frühem und spätem Beginn einer TRS unterscheiden [38]. Lally et al. [39] und Ajnakina et al. [40] berichten über die Ergebnisse einer Studie (n = 80), bei denen eine frühe oder späte Manifestation einer TRS festgestellt wurde, wobei letztere als Therapieresistenz nach initialer symptomatischer Remission von mindestens 6 Monaten definiert worden war. In diesem Kontext zeigten Männer eher eine Early-Onset TRS [39]. Es ergaben sich keine Gruppenunterschiede hinsichtlich der Dauer der unbehandelten Psychose, des Alters, der ethnischen Zugehörigkeit, des IQ, des Alkohol- oder Cannabiskonsums oder der Negativsymptomatik (unter Verwendung der Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS) [39]. Vergleicht man jedoch nur Early- und Late-Onset TRS, so zeigte sich, dass der Ausprägungsgrad der Positivsymptomatik in der Gruppe mit Early-Onset TRS höher war [40]. In einer Umfrage, in der Psychiaterinnen und Psychiater zu ihren Patienten mit TRS befragt wurden, berichten Correll et al., dass Menschen, die innerhalb der ersten 5 Jahre der Behandlung eine TRS entwickelten, bei Krankheitsbeginn jünger waren als diejenigen, die später eine TRS entwickelten [41].

Primäre und sekundäre Therapieresistenz

Einerseits zeigte eine longitudinale Beobachtungsstudie von Demjaha und Kollegen, dass 84 % der Menschen mit Erstmanifestation einer Schizophrenie bereits zu Beginn der Erkrankung therapieresistent waren, was bedeutet, dass sie nicht auf eine antipsychotische First-Line-Behandlung ansprachen (primäre Therapieresistenz) [6]. Andererseits stellte die Studie von Demjaha et al. auch das Phänomen einer Therapieresistenz fest, die sich erst im Verlauf der Erkrankung manifestierte. Dies wird durch metaanalytische Evidenz unterstützt, die eine Abnahme der symptomatischen Response bzw. Remission von der Erstmanifestation hin zum rezidivierenden Erkrankungsverlauf zeigt (sekundäre Therapieresistenz) [42].

Merke

Die Differenzierung in eine primäre vs. sekundäre Therapieresistenz ist in internationalen Konsensusempfehlungen enthalten [3], auch wenn die neurobiologischen Mechanismen weitgehend ungeklärt sind.

Pseudotherapieresistenz vs. pharmakologische Therapieresistenz

Etwa ein Drittel der als therapieresistent eingeschätzten Menschen mit einer Schizophrenie sind in Wirklichkeit non-adhärent [43]. Daher sollte die optimale Definition von Therapieresistenz den Hinweis beinhalten, dass mindestens eine erfolglose sichere kontinuierliche Behandlung (z. B. regelmäßige Spiegelkontrollen oder Depotpräparat) für mindestens 6 Wochen nach Erreichen des Steady State durchgeführt worden sein muss [3]. Zudem unterstreicht diese Beobachtung den Stellenwert des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) in der klinischen Praxis.

Die S3-Leitlinie Schizophrenie betont, dass vor der Diagnose einer medikamentösen Therapieresistenz eine Pseudotherapieresistenz ausgeschlossen werden sollte (Empfehlung 42 der AWMF S3-Leitlinie Schizophrenie) [4]. Dabei sind folgende Aspekte zu berücksichtigen:

• Prüfung der Adhärenz

• Screening und Anamnese hinsichtlich des Gebrauchs psychotroper Substanzen

• das Vorhandensein belastender Nebenwirkungen (z. B. EPS [44])

• somatische und psychiatrische Komorbiditäten (z. B. Trauma)

• Verabreichung einer klinisch wirksamen Dosis (inkl. Serumspiegelmessung und Interaktionsprüfung)

• Berücksichtigung von CYP-Interaktionen (z. B. Tabakkonsum [45]) und CYP-Polymorphismen (CYP1A2, 2D6, 3A4 Polymorphismen reduzieren Plasma-Wirkspiegel [46])

• Umweltfaktoren (z. B. Stress, High expressed Emotions [47]) [4]

PRAXISTIPP

Bei Non-Response ist auch immer die korrekte Diagnose zu überprüfen, da z. B. Symptome anderer Erkrankungen (z. B. Autismus, Traumafolgestörungen, emotionale Instabilität) denen der Schizophrenie ähneln können [48]. Zusätzlich empfiehlt die Leitlinie insbesondere bei „früher Therapieresistenz“ eine umfangreiche organische Differenzialdiagnostik [4].

Insgesamt ist festzuhalten, dass das Vorliegen von Pseudotherapieresistenz in der klinischen Versorgung von Menschen mit persistierenden Symptomen stets sorgfältig geprüft werden muss, bevor eine pharmakologische Therapieresistenz diagnostiziert werden kann. Es fehlen aktuell Daten, zu welchem prozentualen Anteil Menschen mit einer pharmakologischen Therapieresistenz de facto pseudotherapieresistent sind unter Berücksichtigung nicht nur von Non-Adhärenz (ca. 30 %), sondern sämtlicher Faktoren der Pseudotherapieresistenz. Die Autoren nehmen jedoch aufgrund klinischer Beobachtungen an, dass in der klinischen Praxis mehr als 50 % der Menschen, die als therapieresistent eingestuft worden sind, eine Pseudotherapieresistenz aufweisen.

Management der pharmakologischen Therapieresistenz

1988 zeigte eine aus heutiger Sicht revolutionäre randomisiert-kontrollierte Studie (RCT) von Kane und Kollegen die überlegene Wirksamkeit des Antipsychotikums Clozapin im Vergleich zu Chlorpromazin bei Menschen mit Schizophrenie, die auf mindestens 3 vorherige antipsychotische Behandlungsversuche nicht adäquat angesprochen hatten. In dieser Studie bezog man nicht nur die klassischen Symptomdomänen der Schizophrenie, sondern auch das Funktionsniveau erstmals in die Definition der therapieresistenten Schizophrenie (TRS) ein [49], [50]. [ Abb. 1 ] zeigt den klinischen Behandlungsalgorithmus bei TRS gemäß der S3-Leitlinie Schizophrenie [50].

Abb. 1 Klinischer Behandlungsalgorithmus bei TRS gemäß S3-Leitlinie Schizophrenie (2019). EKT: Elektrokonvulsionstherapie; KKP: Klinischer Konsenspunkt; rTMS: repetitive transkranielle Magnetstimulation; SGA: Second-Generation Antipsychotikum; TDM: therapeutisches Drug-Monitoring.

In den letzten 30 Jahren wurden Studien zur TRS mit häufig nicht einheitlichen Kriterien operationalisiert, was zu inkonsistenten Definitionen in Leitlinien führte [50]. Diese Heterogenität findet sich insbesondere bezüglich Dosierung und Dauer der Pharmakotherapie sowie der einbezogenen Symptomdomänen (z. B. kognitive Dysfunktion) und patientenrelevanten Endpunkte (Lebensqualität, Funktionsniveau im Alltag) [50]. Die Konsequenz dieser heterogenen Definitionen von TRS in den Studien ist ein wesentlicher Grund, dass Metaanalysen unterschiedliche Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit der antipsychotischen Behandlung der TRS zogen [50]. Das bekannteste Beispiel ist, dass eine Netzwerk-Metaanalyse zu dem Schluss kam, dass Clozapin bei Therapieresistenz anderen Antipsychotika der 2. Generation (SGA) nicht überlegen war [51], im Widerspruch zu einer früheren Metaanalyse derselben Arbeitsgruppe, die eine überlegene Wirksamkeit von Clozapin im Vergleich zu anderen SGAs postulierte [50]. In dieser ersten Metaanalyse hatte man Studien zur Therapieresistenz a priori ausgeschlossen [52]. Dies ist daher besonders relevant, da Clozapin das einzige Medikament in unserem Fachgebiet ist, welches speziell für die Situation der Therapieresistenz zugelassen ist [50].

Vorsicht

Zum Teil widersprüchliche Ergebnisse von Metaanalysen bezüglich der Pharmakotherapie beruhen hauptsächlich in der uneinheitlichen Definition der Therapieresistenz oder dem Ausschluss therapieresistenter Patienten.

Der Einsatz von Clozapin hat in den letzten 10–15 Jahren weltweit zugenommen, trotzdem wird Clozapin gemessen an der Prävalenz der TRS in vielen Ländern zu wenig eingesetzt, wobei die Zahlen von 0–6 Fällen von Clozapin pro 100 000 Menschen mit Schizophrenie in Japan (wahrscheinlich aufgrund der 2009 erfolgten Zulassung von Clozapin und die erforderliche stationäre Aufnahme der Behandlung) bis hin zu 116,3 Fällen pro 100 000 Menschen in Neuseeland bzw. 189,2 Fällen pro 100 000 Menschen in Finnland reichen [53], [54]. Ursachen für den in Relation zur Prävalenz der TRS zu seltenen Einsatz von Clozapin in der klinischen Praxis sind Barrieren bei Patientinnen und Patienten sowie bei Behandlerinnen und Behandlern, aber auch administrative Hindernisse [55].

Die ersten 3 Jahre nach der Diagnose einer Schizophrenie sind ein entscheidendes Zeitfenster für eine Clozapinbehandlung [54]. Danach nehmen die Response-Raten erheblich ab [56], weshalb aktuell der klinische Mehrwert eines frühzeitigen Einsatzes von Clozapin (second-line) intensiv beforscht wird [57], [58]. Mit jedem Antipsychotikum, das anstatt einer indizierten Clozapin-Behandlung eingesetzt wird, sinkt gemäß Datenlage aus Registerstudien die Clozapin-Response-Rate um ca. 10 % [54], [59]. Trotz dieser Erkenntnisse verzögert sich die indizierte Clozapin-Behandlung bei Patienten mit TRS in der Regel um durchschnittlich 48 Monate [54], [59].

Merke

Nach der Diagnose einer Schizophrenie gibt es ein Zeitfenster von etwa 3 Jahren für den Beginn einer Clozapin-Behandlung mit guten Response-Raten.

Clozapin

Clozapin ist das effektivste und auch einzige für die Indikation der Therapieresistenz zugelassene Antipsychotikum [50]. Es wird durchgehend in den Leitlinien für diese Indikation empfohlen. Clozapin hat bei der TRS nachgewiesene überlegene Effekte in der Reduktion der Positivsymptome, Suizidalität, aber auch der Hospitalisationsraten verglichen mit anderen Antipsychotika [50], [60]. Aufgrund der sehr seltenen Komplikationen der Agranulozytose (ca. 1 %) [61] und der Myokarditis (1–8 %) [62], [63], ist es ein Reservemedikament, welches im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abwägung bei der Therapieresistenz zum Einsatz kommt. Der Abfall der absoluten Neutrophilenzahl unter 500/μl im Sinne einer Agranulozytose tritt gehäuft in den ersten beiden Clozapin-Behandlungsjahren auf [64] und ist mit einer Fallsterblichkeit von ca. 2,1 % assoziiert [61]. 2015 hat die Federal Drug Agency (FDA) den Schwellenwert für ein abruptes Absetzen einer Clozapin-Behandlung bei der absoluten Neutrophilenzahl von 1500/μl (wie in Deutschland) auf 1000/μl gesenkt und die Schwellenwerte der Leukozyten aus dem Überwachungsalgorithmus entfernt [65]. Damit ist in den USA die Überwachung liberaler als in Deutschland.

RE-EXPOSITION

Bei schwerer Neutropenie darf keine Re-Exposition mit Clozapin gemäß der Fachinformation erfolgen [66]. In einigen klinischen Fällen ist jedoch eine Re-Exposition indiziert und wird an einigen Zentren auch durchgeführt. Sie kann bei einer moderaten Neutropenie nach entsprechender Aufklärung, engmaschigen Blutbildkontrollen und sehr langsamer Dosissteigerung im Sinne eines individuellen Heilversuchs erwogen werden.

In der klinischen Praxis nimmt die Bedeutung der Clozapin-induzierten Myokarditis zu. Wir nehmen an, dass die Dunkelziffer der Myokarditis hoch ist und man diskutieren muss, ob dieses Risiko nicht sogar deutlich höher als das Risiko der Agranulozytose ist. Australische Daten berichten von 8 % Myokarditis-Fällen unter Behandlung mit Clozapin [63]. Es gibt Vorgaben zur Überwachung des Auftretens einer Myokarditis in der Fachinformation, sodass hier meist nach einem Protokoll von Ronaldson et al. gearbeitet wird [50], [67].

Wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung einer Clozapin-assoziierten Myokarditis sind unter anderem:

• eine zeitgleiche Behandlung mit Valproinsäure,

• ein vorheriger Infekt oder

• eine Impfung mit einem mRNA-Impfstoff.

Vorsicht

Besonders hoch scheint das Risiko bei einer schnellen Auftitrierung zu sein [68].

Eine Re-Exposition kann bei Clozapin-assoziierter Myokarditis in seltenen Einzelfällen unter engmaschiger Kontrolle und langsamer Aufdosierung als Off-label-Ansatz versucht werden. Bei einer Clozapin-assoziierten Kardiomyopathie ist keine Re-Exposition möglich [50].

Trotz des kardiometabolisch ungünstigen Profils muss der Befund aus großen Kohortenstudien genannt werden, dass Clozapin mit einem reduzierten Risiko für das Absetzen von kardiometabolischer Medikation relativ zu anderen Antipsychotika einhergeht [69] und hinsichtlich Rezidivprophylaxe die beste Effektivität in Real-World-Settings besitzt [70], [71]. Der Summeneffekt könnte auch die reduzierten Mortalitätsraten (allcause und specific-cause) unter Clozapinbehandlung unterstützen [50], [72].

Die Empfehlungen des Erreichens von 350 ng/ml sind auf eine US-amerikanische Studie von Perry et al. (n = 29) aus dem Jahr 1991 zurückzuführen [50]. In dieser Studie respondierten 64 % der therapieresistenten Patienten mit Clozapin-Plasmakonzentrationen über 350 ng/ml nach 4 Wochen Behandlung mit 400 mg Clozapin im Vergleich zu 22 % mit Konzentrationen unter 350 ng/ml [73]. In aktuellen Metaanalysen hat sich der hohe Stellenwert des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) zur Optimierung des Therapieansprechens bestätigt [74], [75]. Aktuelle Publikationen der TRRIP Working Group empfehlen eine Clozapin-Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen mit Clozapin, um ein Therapieansprechen evaluieren zu können [76]. Es zeigt sich, dass bei der Behandlung mit Clozapin mehr Geduld als bei anderen Antipsychotika aufgewendet werden muss – hier wird ein adäquater Behandlungsversuch mit 8–12 Wochen mit entsprechenden Plasmaspiegeln durch die TRRIP-Gruppe festgelegt. In diesen Arbeiten schätzt man die Clozapin-Response-Raten mit ca. 40 % [77], wobei die Nicht-Responder dann als ultra-therapieresistent bzw. Clozapin-resistent definiert werden [3], [50].

Elektrokonvulsionstherapie (EKT)

Die EKT ist weiterhin die wesentliche biologische Intervention im Falle eines nicht ausreichenden Ansprechens auf Clozapin. Die AWMF S3-Leitlinie Schizophrenie empfiehlt die EKT als Augmentation bei Therapieresistenz [4]. Entscheidend ist jedoch, dass diese Empfehlung auf den Endpunkt der allgemeinen Zustandsverbesserung festzulegen ist. Die Behandlung von z. B. isoliertem persistierenden Stimmenhören mittels EKT wird anhand der vorhandenen Daten nicht empfohlen.

PRAXISTIPP

Während es für die Behandlung der Depression Hinweise in diese Richtung gibt, wird die Applikation der EKT als alleiniges Therapieverfahren (ohne Medikation) bei der Schizophrenie nicht empfohlen [78].

Den hohen klinischen Stellenwert der EKT unterstreichen die Ergebnisse einer Metaanalyse von RCTs. Hier war die Augmentation mit EKT einer antipsychotischen Monotherapie hinsichtlich symptomatischer Verbesserung bei der therapieresistenten Schizophrenie mit einer moderaten Effektstärke signifikant überlegen (Standardised Mean Difference (SMD) = –0,67 (p < 0,00001) mit rasch einsetzenden Effekten nach 1–2 Wochen (SMD = –0,58 (p < ,00001) [50], [79].

Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)

Die AWMF S3-Leitlinie empfiehlt zur Behandlung von persistierenden akustischen Halluzinationen eine niederfrequente rTMS mit 1 Hz, appliziert über dem linken Temporallappen mit einem Empfehlungsgrad B im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplan als Augmentation [4]. Die Empfehlungen einer großen multizentrischen randomisierten Studie aus Deutschland hierzu stehen noch aus [80].

PRAXISTIPP

Bei der Anwendung von Clozapin ist es wichtig, die Dosis-Wirkungsbeziehung zu berücksichtigen.

Bei guter Verträglichkeit sollte der definierte Mindestschwellenwert der Clozapin-Plasmakonzentration von 350 ng/ml erreicht werden, was sich auch in der AWMF-S3-Leitlinie Schizophrenie mit einem Empfehlungsgrad B wiederfindet [4]. Höhere Spiegel, v. a. über 1000 ng/ml sind mit einer deutlichen Zunahme an Clozapin-spezifischen Nebenwirkungen assoziiert – bis hin zu einem erhöhten Risiko des Auftretens von zerebralen Krampfanfällen [50].

Bei der schizophrenen Negativsymptomatik war die einzige multizentrische randomisiert kontrollierte Studie negativ [81], weshalb in der S3-Leitlinie trotz positiver Befunde in den Metaanalysen hier keine klare Empfehlung zur Therapie mit hochfrequenter rTMS mit 10/20 Hz, appliziert über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) ausgesprochen wurde (Grad O/KKP) [50]. Als individueller Heilversuch ist die Anwendung jedoch möglich.

Psychosoziale Interventionen/Psychotherapie

Generell ist zu betonen, dass die leitliniengerechte Behandlung der Schizophrenie die Anwendung von Antipsychotika kombiniert mit einer kognitiven Verhaltenstherapie und anderen Therapieverfahren (z. B. Meta-Kognitives Training, soziales Kompetenztraining, Familieninterventionen, Psychoedukation) im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplans empfiehlt [4]. Der Fokus liegt dabei auf verschiedenen Ebenen, wie z. B. der individuellen Vulnerabilität, Probleme in der Informationsverarbeitung oder Umweltstressoren.

Merke

Auch für die therapieresistente Schizophrenie gilt, dass eine kontinuierliche Psychotherapie und andere psychosoziale Therapien erfolgen sollen.

In einer aktuellen Netzwerkmetaanalyse konnten Salahuddin et al. zeigen, dass kognitive Verhaltenstherapie für Psychosen (CBTp) die Symptomlast spezifisch von Menschen mit TRS verringern kann. Andere psychologische und psychosoziale Interventionen zeigten vielversprechende Hinweise für eine Wirksamkeit, bedürfen jedoch noch weiterer Untersuchungen [82].

Management der Ultra-Therapieresistenz

Auch wenn verlässliche Zahlen im großen Stil nicht vorliegen, nehmen wir an, dass bis zu 60 % der Menschen mit Therapieresistenz nicht adäquat auf eine Behandlung mit Clozapin respondieren und dann als ultra-therapieresistent bezeichnet werden. Für diese klinische Situation zeigen Metaanalysen nur eine geringe Evidenz für antipsychotische Add-on-Strategien [83]. Ein paar Hinweise sind verfügbar, die auf einen therapeutischen Benefit von Clozapin und Aripiprazol vs. Clozapin-Monotherapie in Real-World-Studien hinsichtlich der Reduktion der Hospitalisationsraten hinweisen [84]. Die beste Evidenz gibt es wie zuvor dargestellt für eine Augmentation mit EKT bei Ultra-Therapieresistenz [85], wobei eine aktuelle doppelblinde, sham-kontrollierte Studie negative Ergebnisse zeigte [86].

Die rTMS über dem linken temporoparietalen Kortex als Add-on-Option für Patient:innen mit Clozapin-resistenter Positivsymptomatik wurde in einer Metaanalyse basierend auf individuellen Patientendatensätzen untersucht. Hier zeigte sich kein signifikanter Benefit der Intervention, aber eine Number needed to treat (NNT) von 9 zugunsten der Intervention [87]. Zu beachten ist, dass es für Clozapin-resistente Positivsymptome auch sham-kontrollierte Negativstudien (niedrigfrequente rTMS am linken TPC) gibt [88]. Die Augmentation mittels hochfrequenter rTMS in dieser Situation bleibt somit weiter im Bereich der individuellen Heilversuche.

MANAGEMENT-TIPPS

Die Tipps sind zitiert aus [91].

Clozapin-induzierte Agranulozytose (CIA)

• keine Dosisabhängigkeit

• Auftretensgipfel zwischen der 6. und 16. Behandlungswoche

• Häufigkeit 1:100
  → Blutbildkontrollen nach Fachinformation (18 Wochen wöchentlich, dann alle 4 Wochen)

Clozapin-induzierte Myokarditis (CIM)

• abhängig von der Geschwindigkeit der Auftitrierung

• in der Regel in den ersten 4 (bis 8) Behandlungswochen

• Häufigkeit 1–8 % (hohe Dunkelziffer)
  → Myokarditis-Screening

  • vor Beginn mit Clozapin: CRP, Troponin I oder T und EK;

  • in den ersten 28 Tagen: mindestens jeden 2. Tag Blutdruck, Puls, Temperatur, Atemfrequenz;

  • wöchentlich (Tage 7, 14, 21, 28): CRP, Troponin I oder T

• Eine vorsichtige Re-Exposition bei CIA ist möglich. Die Re-Exposition bei CIM muss mit äußerster Zurückhaltung evaluiert werden. Bei einer Clozapin-induzierten Kardiomyopathie ist eine Re-Exposition nicht möglich.

Gemäß einer Konsensusempfehlung der TRRIP Working Group wurden neben den Stimulationsverfahren zur Behandlung von persistierenden Positivsymptomen auch pharmakologische Kombinations- und Augmentationsstrategien empfohlen (z. B. Amisulprid und Aripiprazol oral sowohl bei persistierenden Positiv- als auch Negativsymptomen) [76].

Die Augmentation mit Antidepressiva (v. a. SSRIs) für Clozapin-resistente Negativsymptome sowie mit Stimmungsstabilisieren für Clozapin-resistentes aggressives Verhalten waren ebenfalls Teil der TRRIP-Empfehlungen [50], [76]. In der Praxis ist eine Augmentation mit z. B. einem SSRI oder Mirtazapin unter Würdigung der Interaktionen und Nebenwirkungen zur Verbesserung der Negativsymptome möglich. Dies ist im Einklang mit der Empfehlung 41 aus der S3-Leitlinie Schizophrenie, wonach bei unzureichendem Ansprechen auf eine antipsychotische Monotherapie Patienten mit prädominantem Negativsyndrom eine Add-on-Behandlung mit Antidepressiva angeboten werden kann (Empfehlungsgrad B) [4].

Obwohl Metaanalysen und die klinische Erfahrung auf einen therapeutischen Benefit von kognitiver Verhaltenstherapie zur Symptomlinderung Clozapin-resistenter Positivsymptome hinweisen [89], war der größte verfügbare RCT von Morrison et al. negativ [90].

Fazit für die Praxis

Trotz der enorm hohen Prävalenz, der erheblichen Beeinträchtigungen der Betroffenen und der hohen sozioökonomischen Kosten wird die TRS bzw. DTS unzureichend beforscht, und die Pathophysiologie der TRS ist bisher kaum verstanden, sodass nicht klar ist, ob es sich bei der TRS um eine distinkte pathophysiologische Entität innerhalb der Schizophrenien handelt oder nicht. Letztlich ist anzunehmen, dass ein beträchtlicher Anteil der als therapieresistent bezeichneten Patientinnen und Patienten de facto non-adhärent sind, daher ist bei persistierenden Symptomen trotz adäquater (antipsychotischer) Therapie immer eine Pseudotherapieresistenz auszuschließen. Der Begriff der Difficultto-treat Schizophrenia (DTS), analog wie z. B. bei depressiven Störungen bereits etabliert, ist der klinischen Realität näher, insbesondere da Phänomene wie die partielle symptomatische Response mit dem Begriff einer „Resistenz“ nur unzureichend abgebildet werden. Ein besseres klinisches und pathophysiologisches Verständnis dieser interindividuell heterogenen Population von Menschen mit persistierenden Symptomen auf unterschiedlichen Symptomebenen ist elementar, um in Zukunft frühzeitig intervenieren zu können (z. B. mit psychosozialen und psychotherapeutischen Interventionen oder als Second-Line-Therapie mit Clozapin). Eine Harmonisierung operationalisierter Kriterien und Definitionen von TRS bzw. DTS in der klinischen Forschung ist im Kontext einer dringend erforderlichen weiteren Evidenzgenerierung essenziell. Konkret gibt es in der klinischen Versorgung von Menschen mit TRS bzw. DTS überhaupt keinen Grund für einen therapeutischen Nihilismus, da z. B. bei anhaltender Positivsymptomatik trotz adäquater Clozapin-Therapie durchaus wirksame Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (z. B. EKT, antipsychotische Kombinationsbehandlung).

KERNAUSSAGEN

• Die pharmakologische Therapieresistenz ist ein hoch prävalentes Phänomen in der klinischen Praxis und ist multidimensional definiert.

• Man unterscheidet eine primäre Therapieresistenz von einer sekundären Therapieresistenz.

• Multiple Faktoren von Pseudotherapieresistenz (v. a. Non-Adhärenz) sind unbedingt auszuschließen, bevor eine Therapieresistenz diagnostiziert werden kann.

• Clozapin ist das effektivste und auch einzige für die Indikation der Therapieresistenz zugelassene Antipsychotikum.

• Situationen, in denen Patient:innen auf eine mindestens 3-monatige Behandlung mit Clozapin mit Serumspiegeln im therapeutischen Referenzbereich nicht ansprechen, werden als Ultra-Therapieresistenz bezeichnet.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Univ. Prof. Dr. med. Elias Wagner, Augsburg.

Univ. Prof. Dr. med. Elias Wagner

Prof. Dr. med. Elias Wagner ist seit September 2023 Sektionsleiter und W2-Professor für Evidenzbasierte Psychiatrie und Psychotherapie an der Universität Augsburg und Oberarzt am BKH Augsburg. Davor war er oberärztlich an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der LMU München tätig.

Univ. Prof. Dr. med. Alkomiet Hasan

Prof. Dr. med. Alkomiet Hasan leitet die Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik der Universität Augsburg. Er ist Lehrstuhlinhaber für Psychiatrie und Psychotherapie an der Universität Augsburg, Direktor des BKH Augsburg und Vorstand Krankenversorgung der Bezirksklinischen Schwaben. Seine klinisch-wissenschaftliche Aus- und Weiterbildung erfolgte in Göttingen, London und München – seit 2020 ist er in Augsburg tätig.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: Ja, von einer anderen Institution (Pharma- oder Medizintechnikfirma usw.); Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: Ja, von einer anderen Institution (Pharma- oder Medizintechnikfirma usw.); Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein

Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen

Elias Wagner war Mitglied in Advisory Boards von Recordati, Teva und Boehringer Ingelheim. Alkomiet Hasan erhielt Vortragshonorate von AbbVie, Advanz, Janssen, Otsuka, Rovi, Recordati und Lundbeck. Er war Mitglied in Advisory Boards für Boehringer Ingelheim, Janssen, Otsuka, Rovi, Recordati und Lundbeck. Einladungen zu Kongressen oder anderen Aktivitäten wurden nicht angenommen. Er ist Herausgeber der AWMF S3-Leitlinie Schizophrenie, Angestellter des Freistaats Bayern und der Bezirkskliniken Schwaben.

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Publication History

Article published online:
19 February 2026