Significance of Increased Serum Gamma-Glutamyltransferase Activity during Long-Term Anticonvulsive Treatment. Clinical and Experimental Studies^1,2

Abstract

In epileptic children on anticonvulsive treatment for at least 4 weeks, the following laboratory tests were performed and compared to age matched controls: serum activity determinations of gamma-glutamyltransferase (GGT), alanine (GPT) and aspartate aminotransferases, leucin arylamidase (LAP), alkaline phosphatase (AP), glutamate dehydrogenase (GLDH), and cholinesterase (CHE), determinations of fibrinogen and clotting factors II, V, and VII, and of urinary D-glucaric acid excretion. Serum GGT activity was increased up to about 10 times above the upper limit of normal range (x¯ + 2s) in 83 of 103 children, AP was enhanced in 26, CHE in 21, GLDH in 20, and GPT in 14 children (p<.05). Except for AP, the frequency of other increased serum activities was raised according to the degree of GGT enhancement. Clotting factor V was moderately elevated in 21% of those children, who had enhanced GGT activities (p <.05), no further significant deviation of any of the clotting factors was observed. In 17 children so studied the serum GGT activity was closely correlated to the urinary excretion of D-glucaric acid, an indicator of microsomal enzyme activity (r= + 0.67, p <.01). In phenytoin treated rats, given 100 mg/kg and 300 mg/kg, respectively, daily for 17—25 days, a dose dependent enhancement of liver and serum GGT was measured. This occured predominantly in total liver and in liver microsomes, less marked in the soluble liver fraction and in serum. An elevation of microsomal cytochrome P—450 in the liver was also found. It is concluded, that isolated enhancement of serum GGT activity during anticonvulsive treatment is not indicative of liver damage, but rather, of a clinically insignificant elevation of microsomal enzymes. Increased blood levels of other so-called liver enzymes and of clotting factors may be suggestive of more complex alterations of liver metabolism, the pattern of the laboratory findings being indicative of a clinically latent disturbance of excretory functions of the hepatobiliary system rather than of hepatic parenchymal damage. Enhancement of serum AP activity is primarily due to a disturbance in calcium metabolism.

Zusammenfassung

Als Beitrag zur Klärung der klinischen Bedeutung erhöhter Serumaktivitäten der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) bei antikonvulsiv behandelten Epileptikern wurden bei 2—15 Jahre alten Kindern unter antikonvulsiver Langzeitbehandlung die folgenden klinisch-chemischen Parameter im Vergleich zu einer altersgleichen Kontrollgruppe bestimmt: Die Serumaktivitäten der Gamma-Glutamyltransferase, Alanin-(GPT) und Aspartat-Aminotransferase, Leucinarylamidase (LAP), alkalischen Phosphatase (AP), Glutamatdehydrogenase (GLDH) und Cholinesterase (CHE), die Serumspiegel von Fibrinogen und der Gerinnungsfaktoren II, V und VII, sowie der Ausscheidung von D-Zuckersäure im Urin. Bei mit Phenytoin gefütterten Ratten wurden die GGT-Aktivitäten parallel in Leber und Serum gemessen.

Die GGT-Aktivität war bei 83 von 103 untersuchten Kindern, bis maximal auf das 10fache der oberen Normgrenze, erhöht, die AP bei 26, CHE bei 21, GLDH bei 20 und GPT bei 14 Kindern (p < .05). Bei stark erhöhten GGT-Werten waren die Aktivitäten der übrigen gemessenen Enzyme mit Ausnahme der AP signifikant häufiger erhöht als bei normalen oder nur gering erhöten GGT-Aktivitäten. 21% der Kinder mit erhöhten GGT-Werten zeigten eine leichte Erhöhung des Faktors V, die übrigen Gerinnungsfaktoren wichen nicht signifikant von der Kontrollgruppe ab. Serumaktivität der GGT-und D-Zuckersäure-Ausscheidung im Urin waren signifikant miteinander korreliert (p < .01). Bei Ratten stiegen nach Phenytoinfütterung die GGT-Aktivitäten in Leber und Serum dosisabhängig an.

Aufgrund der Ergebnisse wird eine isolierte GGT-Erhöhung im Serum als Folge einer klinisch wahrscheinlich noch bedeutungslosen, unspezifischen Aktivitätssteigerung mikrosomaler Leberenzyme gewertet. Normabweichungen weiterer klinisch-chemischer Parameter der Leberfunktion bei zugleich stärker erhöhten GGT-Aktivitäten ergeben den Verdacht auf eine latente Exkretionsstörung des hepatobiliären Systems.

Keyword

Anticonvulsants - gamma-glutamyltransferase - enzyme induction - serum enzymes - D-glucaric acid