Langzeitbehandlung der therapierefraktären Myasthenia gravis mittels Immunadsorption

Zusammenfassung

Hintergrund und Fragestellung: Die Myasthenia gravis (MG) ist eine medikamentös gut behandelbare neurologische Autoimmunerkrankung mit einer Prävalenz von 60 – 150 pro einer Million. In der intensivmedizinischen Behandlung der myasthenen Krise ist der Einsatz der therapeutischen Apherese, d. h. Plasmaaustausch oder Immunadsorption zur Nutzung des raschen Therapieeffektes etabliert, während die Notwendigkeit in der Dauerbehandlung angezweifelt wird. Ziel dieser retrospektiven Kohorten-Studie war die Erfassung der regelmäßig mit Immunadsorption behandelten therapierefraktären Fälle in Deutschland, Charakterisierung der Indikationsstellung und Beurteilung der Wirksamkeit.

Patienten und Methodik: Es wurden insgesamt 14 Patienten in Deutschland identifiziert, die regelmäßig mit therapeutischer Apherese behandelt werden, 13 Patienten mit Verfahren der Immunadsorption (10× L-Tryptophan-Adsorption, 2× epitopspezifische Peptid-Adsorption, 1× Adsorption an polyklonale Schafantikörper auf Sepharose) und 1 Patient mit Plasmaaustausch. Die mittlere Krankheitsdauer bis zum Beginn der regelmäßigen Apheresebehandlung betrug 7,8 Jahre. Die medikamentöse Therapie war in allen Fällen ausgeschöpft.

Ergebnisse: Die durchschnittliche Dauer der erfassten Apheresebehandlung betrug 6,4 Jahre mit einem mittleren Behandlungsintervall von 1,1 Behandlungen pro Woche. Die Autoantikörper gegen das Acetylcholinrezeptor-Protein konnten in der Regel um 50 – 60 % pro Behandlung gesenkt werden. Unter Langzeitbehandlung wurde eine deutliche Reduktion der Krankenhausaufenthalte um insgesamt ca. 60 % erreicht, verbunden mit einer Reduktion der myasthenen Krisen um im Mittel 89 % pro Jahr. Die Verträglichkeit war sehr gut. Schwere Behandlungskomplikationen traten nicht auf.

Folgerung: Basierend auf diesen Daten sollte bei der Behandlung der seltenen therapierefraktären Myasthenia gravis der Einsatz der Immunadsorption integraler Bestandteil der verfügbaren Therapieoptionen zur Stabilisierung der neurologischen Rehabilitation sein. Diese Bewertung sollte auch von Kostenträgern als gegenwärtig bestverfügbare Evidenz patientengerecht gewürdigt werden.

Summary

Background and objective: Myasthenia gravis in the majority of patients is a well treatable neurological autoimmune disorder with a prevalence of 60 – 150 per million. For the treatment of myasthenic crisis in the intensive care unit the use of therapeutic apheresis, e. g. immunoadsorption or plasma exchange, is well established due to its rapid therapeutic effect, whereas the necessity in long term treatment is still questioned. Aim of this retrospective cohort-study was the assessment of patients with refractory myasthenia gravis in Germany treated by regular immunoadsorption, the characterization of previous therapies and the efficacy of long-term treatment.

Patient and methods: In total 14 patients (9 women, 5 men, mean age: 40.5 years) were identified in Germany using regular therapeutic apheresis. 13 were treated with different modes of immunoadsorption (10¥ l-tryptophan-adsorption, 2¥ epitope-specific adsorption, 1¥ polyclonal sheep antibody on sepharose) and 1 with plasma exchange. Mean duration of standard treatment of myasthenia gravis before initiation of regular apheresis was 7.8 years.

Results: Average duration of analyzed apheresis treatment was 6.4 years, with a mean treatment-interval of 1.1 per week. Mean reduction rate of autoantibodies against acetylcholin-receptor-protein was 50 – 60 % per session. After initiation of immunoadsorption the mean time of hospitalisation decreased significantly by app. 60 %. In particular the number of myasthenic crises could be reduced by 89 % per year. Tolerability of immunoadsorption was very good, no severe adverse events occurred.

Conclusion: In conclusion, for the treatment of the subgroup of myasthenia gravis patients becoming refractory to standard treatment immunoadsorption should be regarded as integral part of the therapeutic armamentarium to stabilize and optimize the state of neurologic rehabilitation. This evaluation should be also carefully considered by carriers of health care cost as currently best available evidence to decide on appropriate treatment regimens for these rare patients.

Schlüsselwörter

Acetylcholinrezeptor-Antikörper - Immunadsorption - Therapeutische Apherese - Therapierefraktäre Myasthenia gravis

Keywords

Acetylcholin-receptor-antibodies - immunoadsorption - therapeutic apheresis - refractory Myasthenia gravis

Literatur

• 1 Apheresestandard der deutschen Arbeitsgemeinschaft für klinische Nephrologie e. V. (www.nephrologie.de/172Apherese.htm), Mitteilung der deutschen Arbeitsgemeinschaft für klinische Nephrologie XXXI/2002. 2002: 103-138
• 2 Banyai S, Mayer N, Zeitlhofer J, Apsner R, Derfler K. IgG-Immunadsorption bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen. Abstract-Band: Symposium der Medizinischen Hochschule Hannover. 28.2.-1.3.97
• 3 Besinger U A, Tokyka K V, Hömberg M, Heininger K, Hohlfeld R, Fateh-Moghadam A. Myashenia gravis: Long Term correlation of binding and bungarotoxin blocking antibodies against acetylcholin receptors with changes in disease severity.  Neurology. 1983;  33 1316-1321
• 4 Besinger U A, Toyka K V, Heininger K. et al . Long term correlation of clinical course and acetylcholine receptor antibody in patients with myasthenia gravis.  Ann NY Acad Sci. 1981;  377 812-813
• 5 Bucka C, Köhler, W, Hertel G, Bennhold I, Schimrigk S, Lange R. Immunadsorption bei Myasthenia gravis.  Acta Neurol. 1993;  20 207-213
• 6 Chiu H -C, Vincent A, Newsom-Davis J, Hsieh K -H, Hungt T P. Myasthenia gravis: Population differences in disease expression and acetylcholine receptor antibody titers between chinese and caucasians.  Neurology. 1987;  37 1854-1857
• 7 Dengler R. Das Elektromyogramm bei Serienreizung. In: Elektromyographie-Atlas. Praktisches Vorgehen und sichere Befundbewertung. Thieme 1996: 124-129
• 8 Drachmann D B. Myasthenia gravis.  N Engl J Med. 1994;  330 1797-810
• 9 Fischer A, Borensztein P, Roussel C. The European rare diseases therapeutic initiative.  PLoS Medicine. 2005;  2 (9) 845-848
• 10 Grob D, Simpson D, Mitsumoto H. et al . Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorption of plasma.  Neurology. 1995;  45 338-344
• 11 Haas M, Mayr N, Zeitlhofer J, Goldammer A, Derfler K. Long-Term Treatment of Myasthenia gravis with Immunadsorption.  Journal of Clinical Apheresis. 2002;  17 84-87
• 12 Haupt W F, Rosenow F, van der Ven C, Birkmann C. Immunoadsorption in Guillain-Barre Syndrome and Myasthenia Gravis.  Therapeutic Apheresis. 2000;  4 (3) 195-197
• 13 Heidenreich F. Neue Entwicklungen in der Immunpathogenese neuromuskulärer Übertragungsstörungen.  Klein Neurophysiol. 2000;  31 144-147
• 14 Jaretzki A, Barohn R J, Ernstoff R M. et al . Myasthenia gravis recommendations for clinical research standards.  Neurology. 2000;  55 16-23
• 15 Kribben A, Lütkes P, Müller H. Kostenkalkulation für die Dialyse und andere Therapieverfahren der Nephrologie.  Das Krankenhaus. 2004;  5 356-363
• 16 Köhler W, Sieb J P. Myasthenia gravis. Bremen; Uni-med Verlag 2000
• 17 Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Neurologie, Myasthenia gravis, AWMF-Online, awmf.org. 
• 18 Liyanage Y, Hoch W, Beeson D, Vincent A. The agrin/muscle-specific kinase pathway: new targets for autoimune and genetic disorders at the neuromuscular junction.  Muscle Nerve. 2002;  25 4-16
• 19 Lübke E, Freiburg A, Skeie G O, Kolmerer B, Labeit S, Aarli J. Striational autoantibodies in myasthenia gravis patients recognize I-band titin epitopes.  J Neuroimmunol. 1999;  81 98-108
• 20 Marx A, Wilisch A, Schlutz A, Gattenlöhner S, Nenninger R, Müller-Hermelink H K. Pathogenesis of myasthenia gravis.  Virchow Arch. 1997;  430 355-364
• 21 Newson-Davis J, Wilson S G, Vincent A, Ward C D. Long-term effects of repeated plasma exchange in myasthenia gravis.  Lancet. 1979;  1 464-468
• 22 Oosterhuis H jgh, Debaets M H. Clinical aspects in Myasthenia gravis. Boca Raton; CRC Press 1993: 13-42
• 23 Phillips L H, Juel V C. Myasthenia gravis in the tenth decade.  Muscle Nerve. 1999;  22 1207-1298
• 24 Pinching A J, Peters D K, Newsom D. Remission of myasthenia gravis following plasma exchange.  Lancet. 1976;  II 1373-1376
• 25 Shibuya N. et al . Immunoadsorption therapy for myasthenia gravis.  J Neurol Neurosurg Psych. 1994;  57 578-581
• 26 Thomas C E, Mayer S A, Gungor Y. et al . Myastenic crisis: clinical features, motality, complications, and risk factors for prolonged intubation.  Neurology. 1997;  48 1253-1260
• 27 Van Weely S, Leufkens H GM. Priority medicines for Europe and the world-A public health approach to innovation; Orphan diseases. Geneva (Switzerland); World Health Organization 2004: 95-100
• 28 Vincent A, Drachmann D B. Myasthenia gravis.  Adv Neurol. 2002;  88 159-88