Therapie der renalen Anämie - Optimierung durch langwirksames Erythropoese stimulierendes Arzneimittel

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Patienten, die unter chronischer Niereninsuffizienz leiden, entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung meist schon früh eine Anämie. So weisen beim Eintritt in die Dialyse bereits mehr als 50 % der Patienten einen zu niedrigen Hb-Wert (Hb: Hämoglobin) auf [1]. Die wichtigste Ursache einer solchen renalen Anämie ist die verringerte Bildung von Erythropoetin, bedingt durch den Funktionsverlust der Niere. Dies hat für die Patienten häufig gravierende Konsequenzen: Neben dem Verlust an Vitalität und Lebensqualität, wirkt sich der Hb-Mangel auch nachteilig auf die Grunderkrankung aus, erhöht die Hospitalisierungsrate, verursacht kardiovaskuläre Schäden und steigert somit die Mortalität [2], [3], [4]. Es ist daher von großer Bedeutung, die renale Anämie möglichst effektiv zu behandeln, um entsprechende Folgeschäden zu vermeiden. In der Regel wird hierzu ein rekombinant hergestelltes Erythropoese stimulierendes Arzneimittel (ESA) eingesetzt, das den Erythropoetinrezeptor aktiviert und den Hb-Wert in den von den Guidelines definierten Zielbereich hebt und dort stabilisiert.

Große Hb-Variabilität und begrenzte Zielwerte als Herausforderung für das Therapiemanagement

Das Management einer ESA-Therapie kann in der Praxis mit Problemen verbunden sein, erläuterte Dr. Hans-Joachim Müller, Fulda: So ist der enge Zielbereich für den Hb-Wert, der von verschiedenen Leitlinien genannt wird, eine große therapeutische Herausforderung. Die aktuellen Richtlinien der KDOQI ("Kidney Disease Outcomes Quality Initiative") empfehlen beispielsweise eine stabile Einstellung der Patienten auf Hb-Konzentrationen zwischen 11 und 12 g/dl, wobei Werte über 13 g/dl vermieden werden sollten [5]. Auch in den europäischen EBPG-Leitlinien (EBPG: "European Best Practice Guidelines") wird ein Hb-Zielwert über 11 g/dl angestrebt, wobei ein Hb-Wert über 14 g/dl vermieden werden soll. Liegt zusätzlich eine schwere kardiovaskuläre Erkrankung oder ein Diabetes mellitus vor, wird sogar eine obere Hb-Konzentration von lediglich 12 g/dl empfohlen [6].

Grundlage dieser Zielwerte sind die Ergebnisse einer Reihe von Untersuchungen. So wächst das Mortalitätsrisiko von Hämodialysepatienten bei Hb-Werten unter 11 g/dl deutlich [7]. Andererseits führen zu hohe Hb-Werte bei Patienten mit renaler Anämie weder zur Verbesserung der Erkrankung noch des kardiovaskulären Risikos [8]. Studienergebnisse weisen sogar darauf hin, dass oberhalb eines Hb-Wertes von 13 g/dl die Sterblichkeit wieder ansteigt [7]. In der Praxis wird ein Hb-Zielwert von 11-13 g/dl allerdings - schon allein aus statistischen Gründen - nicht bei allen Patienten erreicht, da hierzu die Standardabweichung der Hämoglobinwerte lediglich 0,5 g/dl betragen dürfte, erklärte Müller. Dieser Wert ergibt sich jedoch schon allein aufgrund der methodenbedingten Schwankungsbreite bei der Konzentrationsbestimmung des Hämoglobins im Labor.

Es ist bei der Therapie einer renalen Anämie aber nicht nur schwierig, den Hb-Zielwert zu erreichen, sondern auch ihn auf Dauer im Zielbereich zu stabilisieren, da der Hämoglobinwert bei diesen Patienten häufig Schwankungen mit großer Amplitude aufweist, betonte Müller. So ergab eine retrospektive Auswertung der Daten von 1 573 Dialysepatienten, dass die Hb-Konzentration durch eine ESA-Therapie in nur knapp 21 % der Fälle über 6 Monate stabil in einem Bereich zwischen 11-13 g/dl gehalten werden konnte [9]. Die übrigen Patienten wiesen in diesem Zeitraum Hb-Werte auf, die teilweise oder komplett ober- bzw. unterhalb des Zielkorridors lagen (Abb. [1]). Für ein solches Hb-Cycling gibt es unterschiedliche Ursachen: Während etwa eine Dosiserhöhung des Erythropoetins oder eine vermehrte Eisensubstitution zur Steigerung des Hb-Werts führen können, sind eine Erniedrigung oder Aussetzung der Erythropoetindosis, Infektionen oder eine geringere Eisenzufuhr Faktoren, die die Hb-Konzentration senken. Die Folgen der Hb-Variabilität können für die Patienten fatal sein: Starke Schwankungen des Hämoglobinwertes sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [7].

Abb. 1 Verlauf der Hämoglobinwerte unter der ESA-Therapie. Nur knapp 21 % der Dialysepatienten weisen während der 6-monatigen Beobachtungsdauer einen stabilen Wert im Zielbereich von 11–13 g/dl auf. Gruppe 1: dauerhaft Hb < 11 g/dl, Gruppe 2: dauerhaft Hb > 13 g/dl, Gruppe 3: dauerhaft Hb = 11–13 g/dl, Gruppe 4: "Low-Level-Cycler", Gruppe 5: "High-Level-Cycler", Gruppe 6: "High-Amplitude-Cycler" .

Erythropoetin gegen kardiovaskuläre Erkrankungen

Die Therapie mit Erythropoetin (EPO) könnte - neben der Behandlung der renalen Anämie - in Zukunft auch eine große Bedeutung in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen von Niereninsuffizienzpatienten erlangen, erläuterte Prof. Danilo Fliser, Homburg. So zeigen Untersuchungen am Tiermodell, dass EPO bei einer chronischen Herzinsuffizienz die linksventrikuläre Hypertrophie und damit die kardiale Funktion verbessert. Außerdem konnte eine Neovaskularisation induziert werden [14]. In einer weiteren Untersuchung verringerte die Gabe von Erythropoetin bei Versuchstieren vor oder unmittelbar nach einem experimentell erzeugten Myokardinfarkt den Untergang von Herzmuskelzellen deutlich [15]. Als molekularer Wirkmechanismus für die gewebeprotektiven Eigenschaften wird die Stimulierung der intrazellulären PI3K/Akt-Signalvermittlung nach Aktivierung von Erythropoetinrezeptoren an Gewebszellen diskutiert, was wiederum die Apoptose hemmt und gleichzeitig die Mobilisierung bzw. Reifung endothelialer Vorläuferzellen sowie die Angiogenese fördert.

C.E.R.A. - stabile Hämoglobinwerte bei monatlicher Injektion

Ziel der Behandlung von Patienten mit renaler Anämie ist daher, den optimalen Hb-Bereich effektiv zu erreichen und den Hb-Wert stabil zu halten. Gleichzeitig sollte die Therapie ein einfaches Dosierungsmanagement (möglichst lange Applikationsintervalle) aufweisen, um so einerseits einen hohen Patientenkomfort zu gewährleisten und andererseits Zeitaufwand und Kosten zu minimieren, erklärte Prof. Rainer Woitas, Bonn. Die Schwankungen des Hb-Wertes unter einer herkömmlichen ESA-Therapie sind unter anderem auf die kurze Halbwertszeit und die damit verbundene kurzfristige Wirksamkeit der Präparate zurückzuführen [10]. Dadurch sind häufige Dosisanpassungen notwendig, die sich nachteilig auf die Stabilität der Hb-Konzentration auswirken.

Dem steht ein neues Antianämikum (Mircera®) gegenüber, das die Erythropoese kontinuierlich stimuliert und damit eine langsame, für den Patienten schonende Anhebung und sichere Stabilisierung des Hb-Wertes gewährleistet: Das Präparat bindet - im Vergleich zu herkömmlichen ESAs - mit einer geringeren Affinität an die Erythropoetinrezeptoren. Der Wirkstoff verbleibt über eine große Zeitspanne im Körper (Halbwertszeit 134-139 h) und kann daher die Erythropoese über längere Zeit kontinuierlich aktivieren - ein Wirkprofil, das dem der physiologischen Situation ähnlich ist. Das Präparat wirkt somit als "Continuous Erythropoetin Receptor Activator" (C.E.R.A.), der in deutlich verlängerten Intervallen von bis zu 1-mal pro Monat i. v. oder s. c. injiziert werden kann.

Die Patienten profitieren auch in der Praxis, wie die Ergebnisse mehrerer Untersuchungen belegen: In einer Studie mit insgesamt 324 ESA-naiven Patienten, die unter chronischer Nierenerkrankung litten, aber nicht dialysepflichtig waren, führte die C.E.R.A.-Therapie (14-tägig, subkutan) zu einem sanften, gleichmäßigeren Anstieg der Hb-Werte als unter Darbepoetin alfa [11]. Gleichzeitig entwickelten unter dem neuen langwirksamen ESA innerhalb der ersten 8 Wochen weitaus weniger Patienten zu hohe Hb-Werte über 13 g/dl ("Overshooter") als unter Darbepoetin alfa (12,4 % versus 33,5 %). Nicht nur in der Korrekturphase, sondern auch während der Erhaltungsphase ist die Behandlung mit C.E.R.A. effektiv. So wurden in 2 großen Studien Dialysepatienten, die einen stabilen Hb-Wert unter intravenösem oder subkutanem Epoetin alfa bzw. beta (1- bis 3-mal/Woche) aufwiesen, auf das langwirksame Antianämikum umgestellt [12], [13]. Dabei konnte der Hb-Wert auch bei nur monatlicher Anwendung stabil gehalten werden (Abb. [2]). Die kontinuierliche EPO-Rezeptor-Aktivierung bietet demnach folgende Vorteile, fasste Woitas zusammen:

Abb. 2 Mittlerer Hb-Wert während der Erhaltungsphase mit C.E.R.A. Unter der Therapie mit C.E.R.A. blieb der Hb-Wert bei 1 x monatlicher Gabe stabil im Ziel bereich, unabhängig von der Applikationsart.

• Die Therapie führt zu einer langsamen, aber stetigen Korrektur und nachhaltigen Stabilität des Hb-Werts. Die Zahl der "Overshooter" ist deutlich geringer.

• Die Therapieumstellung von kurzwirksamen ESAs ist problemlos möglich. Die Verträglichkeit bzw. Sicherheit entspricht der von anderen auf dem Markt angebotenen Präparaten.

• Das Substanzprofil ermöglicht eine monatliche Dosierung, was letztlich zu weniger schmerzhaften Injektionen und damit zu einer verbesserten Lebensqualität der Patienten sowie gleichzeitig zur Arbeits- bzw. Kostenersparnis beiträgt.

Damit gewährleistet die Behandlung mit dem C.E.R.A.-Präparat eine stabile, sichere Hb-Wert-Korrektur und erleichtert - vor allem aufgrund des langen Applikationsintervalls - das Anämiemanagement.

Stefan Oetzel, Tübingen

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Herausforderung der ESA-Therapie - neue Lösungsansätze" im Rahmen des Kongresses für Nephrologie in Tübingen, veranstaltet von der Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen Der Autor ist freier Journalist

Literatur

• 01 McCellan W . Aronoff SL . Bolton WK . et al . The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease.  Curr Med Res Opin. 2004;  20 1501-1510
• 02 Foley RN . Parfrey PS . Kent GM . et al . Serial change in echocardiographic parameters and cardiac failure in end-stage renal disease.  J Am Soc Nephrol. 2000;  11 912-916
• 03 Li S . Foley RN . Collins AJ . Anemia, hospitalization, and mortality in patients receiving peritoneal dialysis in the United States.  Kidney Int. 2004;  65 1864-1869
• 04 Silverberg D . Outcomes of anaemia management in re nal insufficiency and cardiac disease.  Nephrol Dial Transplant. 2003;  18 (Suppl. 2) ii7-12
• 05 KDOQI. Clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 Update of Hemoglobin Target. www.kdoqi.org . 
• 06 Revised European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure.  Nephrol Dial Transplant. 19 (Suppl. 2) ii1-ii47
• 07 Regidor DL . Kopple JD . Kovesdy CP . et al . Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients.  J Am Soc Nephrol. 2006;  17 1181-1191
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• 09 Müller HJ . Hahn K . Schneider HW . et al . Contributing factors to hb-cycling in a large cohort of esrd patients in germany. ASN 2006 in San Diego, Poster. 
• 10 Fishbane S . Berns JS . Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin.  Kid Intern. 2005;  68 1337-1343
• 11 MacDougall IC . Walker R . Provenzano R . et al . C.E.R.A. (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) administered at extended intervals corrects anemia and maintains stable Hb levels in patients with CKD not on dialysis. ASN 2006 in San Diego, Poster. 
• 12 Levin NW . Imbasciati E . Combe C . et al . Adequate Hb levels are maintained with IV C.E.R.A. (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) administered up to once monthly in dialysis patients irrespective of age, gender or diabetic Status. ASN 2006 in San Diego, Poster. 
• 13 Sulowicz W . Locatelli F . Ryckelynck JP . et al . One-monthly subcutaneous C.E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted directly from epoetin one to three times weekly.  Clin J Am Soc Nephrol. 2007;  2 637-646
• 14 Westenbrink BD . Lipsic E . van der Meer P . et al . Erythropoietin improves cardiac function through endothelial progenitor cell and vascular endothelial growth factor mediated neovascularization.  Eur Heart J. 2007;  28 2018-2027
• 15 Parsa CJ . Matsumoto A . Kim J . et al . A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart.  J Clin Invest. 2003;  112 999-1007