Sekundärer Hyperparathyreoidismus - Notwendig ist ein umfassender Therapieansatz

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Die Prognose der terminalen Niereninsuffizienz ist vor allem wegen des begleitenden sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) ungünstig. Dieser Zusammenhang wird in der Nephrologie intensiv diskutiert, denn einerseits hat sich das Wissen um die Pathogenese des sHPT enorm erweitert, andererseits sind neue, effiziente Präparate und sogar Wirkprinzipien verfügbar geworden.

Risikokonstellation und Folgen eines unzureichend eingestellten sHPT

Wie Prof. Michael Fischereder, München, auf dem diesjährigen Nephrologenkongress im Rahmen eines Symposiums zum Thema sHPT betonte, sei zu Dialysebeginn bei nur wenigen Patienten der Kalziumphosphathaushalt eingestellt. Ursache ist der viel zu späte Therapiebeginn - pathophysiologisch setzt der sHPT deutlich eher, schon unterhalb einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 45 ml/min/1,73m² [1], eventuell sogar noch früher (GFR < 60 ml/min/1,73m²) ein. In diesen Stadien (CKD 2 und 3) erscheinen die Kreatininwerte wenig dramatisch, trotzdem ist mit einem renalen Vitamin-D-Mangel und PTH-Anstieg zu rechnen. Der initiale Auslöser ist eine Hypokalzämie [2], die gemeinsam mit dem 25-OH-Vitamin-D-Mangel eine erhöhte mRNA-Stabilität für PTH und infolge dessen eine vermehrte PTH-Sekretion verursachen.

In den Nebenschilddrüsen kommt es dann zur diffusen oder nodulären Hyperplasie (Abb. [1]) [4]. Als frühe Konsequenz dieser Hyperplasie ist ein Verlust der Vitamin-D- und Calcium-Sensing-Rezeptor-Expression (Calcium-Sensing-Rezeptor: CaSR) mit konsekutiv abnehmender Rezeptordichte im parathyreoidalen Gewebe zu beobachten, was die Folgen der Hypokalzämie und des 25-OH-Vitamin-D-Mangels wiederum weiter verstärkt. Wenn der beschriebene Circulus vitiosus nicht durchbrochen wird, kann der sHPT bis zur Adenombildung in den Nebenschilddrüsen führen.

Abb. 1 Entwicklung der nodulären Nebenschilddrüsenhyperplasie. CaSR = Calcium-Sensing-Rezeptor, VDR = Vitamin-D-Rezeptor nach [3]

Die klinischen Konsequenzen: Erhöhte Mortalität und Morbidität

Bei Dialysepatienten steigt durch die hormonelle Überaktivität beim sHPT und deren metabolische Konsequenzen die Mortalität [5] dramatisch. Selbst der Anstieg einzelner Parameter der Überaktivität beim sHPT (Parathormon, Serumkalzium, Serumphosphat und Kalzium-Phosphat-Produkt) korreliert mit einer erhöhten Mortalität, wie Block zeigte (Abb. [2]). Auch die Morbidität - insbesondere die koronare Herzerkrankung, die Herzinsuffizienz, die Arrhythmie, die periphere arterielle Verschlusserkrankung und der Apoplex - nimmt signifikant zu. Schon bei nierengesunden Menschen mit nur einer Niere (z. B. Lebendspendern) ist der PTH-Spiegel der stärkste Risikofaktor einer Koronarsklerose [6].

Abb. 2 Mortalität beim sekundären Hyperparathyreoidismus in Abhängigkeit der Laborparameter. nach [5]

Auch der Verlauf nach einer Transplantation wird von der Entwicklung eines unkontrollierten sHPT ungünstig beeinflusst, wie Fischereder anhand der Daten von Roodnat illustrierte. Je höher das initiale PTH des Empfängers ist, desto ungünstiger entwickelt sich die Transplantatfunktion. Kalziumphosphatpräzipitationen lassen sich dann direkt im Nierengewebe finden [7]. Ein Problem ist, dass nur 20 % der transplantierten Patienten bezüglich des sHPT im KDOQI-Zielbereich liegen [8].

Von den neuesten Erkenntnissen der Kalzifizierung hinsichtlich Molekularbiologie, Klinik und Therapieansätzen sprach Prof. Tilman B. Drüeke, Paris. Sowohl ein adynamer als auch ein hyperaktiver Knochen sind nicht mehr in der Lage, zur Kalzium-Phosphat-Homöostase beizutragen. Häufige Folgen sind Hyperphosphatämie bzw. Hyperkalzämie, da das Knochengewebe nicht wie sonst als Puffer fungieren kann [9]. Über verschiedene Faktoren, wie die verminderte renale Exkretionsfähigkeit, das Parathormon, eine Dysregulation des Knochenstoffwechsels, die Imbalance von Kalzifizierungspromotoren und -inhibitoren sowie diversen Wachstumsfaktoren, kommt es dann zur Kalzifizierung an Gefäßen und Weichteilen.

Zelluläre und molekulare Faktoren der Verkalkung

Anhand exzellenter bildlicher Darstellungen erläuterte Drüeke zelluläre und molekulare Faktoren, die bei der vaskulären Kalzifizierung eine Rolle [10] spielen. Etliche körpereigene Faktoren, die einer Verkalkung entgegenwirken, sind inzwischen bekannt: Neben Fetuin A und Pyrophosphaten (endogene Bisphosphonate) ist das Matrix-Gla-Protein (MGP) ein hochpotenter lokaler Verkalkungshemmer in der Gefäßwand. Je niedriger der Matrix-Gla-Spiegel, desto höher die Verkalkungsneigung [11].

Neueste Untersuchungen an 400 Hämodialysepatienten weisen darauf hin, dass auch hohe FGF-23-Spiegel ("Fibroblast Growth Factor 23") eine unabhängige Assoziation mit dem Mortalitätsrisiko haben [12]. Zudem trägt auch Klotho (eine Glykosidase, die den Alterungsprozess bremst, übrigens benannt nach der Schicksalsgöttin in der griechischen Mythologie, die den Lebensfaden spinnt) zum Verständnis der Kalzifizierung bei und könnte ein interessanter therapeutischer Angriffspunkt sein.

"Klassische" Risikofaktoren

Einen großen Einfluss auf die Progression der Verkalkung haben jedoch nach wie vor die Ausgangsverkalkung [13] und die Kalziumzufuhr. London et al. [14] konnten jüngst bei Dialysepatienten eine Korrelation zwischen der täglichen Zufuhr von Kalziumkarbonat (elementares Kalzium in g/d) und der Aortenrigidität/-kalzifizierung (gemessen mittels der Pulswellengeschwindigkeit) nachweisen. Diese Korrelation ist abhängig vom Knochenstatus: So steigt bei adynamen Knochen mit der Kalziumzufuhr die aortale Kalzifikation dramatisch an, nicht jedoch bei hyperaktiven Knochen.

Ein weiterer "Risikofaktor" kann auch das Vitamin D sein: "Zu hohe und zu niedrige Vitamin-D-Spiegel erhöhen die Verkalkungsneigung, es besteht also eine u-förmige Beziehung [15], ähnlich wie beim PTH", so Drüeke.

War früher oft die Parathyreoidektomie der einzige Weg, den sHPT zu therapieren und sogar Weichteilverkalkungen zur Regredienz zu bringen, so lässt sich heute mit Cinacalcet bei den meisten Patienten beispielsweise das PTH effektiv, aber weniger radikal als mit einer Operation, senken [16]. Dabei normalisiert sich nicht nur das PTH, sondern auch das Kalzium-Phosphat-Produkt, welches unter einer Vitamin-D-Therapie oftmals ansteigt und die Verkalkung fördern kann (Abb. [3]). Drüeke berichtete zudem von eigenen Untersuchungen mit dem Kalzimimetikum R568, unter dem es bei urämischen Mäusen zu einer signifikant geringeren Media- und Atheromverkalkung kam.

Abb. 3 Signifi kante Reduktion des Kalzium-Phosphat-Produkts unter Cinacalcet. nach [16]

Effektivität der Cinacalcet-Therapie

Von den neuen Erkenntnissen zum kombinierten Einsatz von Vitamin D und Cinacalcet berichtete PD Dr. Vedat Schwenger, Heidelberg. Er erinnerte daran, dass bereits 20-jährige Dialysepatienten schwerste Gefäß- und Weichteilverkalkungen aufweisen können und damit eine besonders schlechte Prognose haben [17]. Chertow et al. [18] konnten demonstrieren, dass das Nichterreichen der NKF-KDOQI-Kriterien ("National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative") mit einem höheren Verkalkungsrisiko assoziiert ist: So haben Patienten mit einem Kalzium-Phosphat-Produkt über 55 mg²/dl² (= 4,4 mmol²/I²) nach einem Jahr eine signifikante Zunahme des Agatston-Score (aortale und koronare Verkalkung in der Elektronenstrahltomografie) (Abb. [4]). Doch die Mortalität steigt nicht nur mit dem Kalzium-Phosphat-Produkt, sondern jeweils auch mit dem PTH- und den Serumspiegeln von Kalzium und Phosphat an [5].

Abb. 4 Das Nichterreichen der NKF-KDOQI-Kriterien ist mit einem höheren Verkalkungsrisiko assoziiert. nach [19]

Laut Moe et al. [21] erreichen signifikant mehr Patienten alle Serumparameter (NFK-KDOQI-Ziele), wenn Cinacalcet zur bisherigen Therapie verabreicht wird. Der Anteil der Patienten, die für alle drei Parameter (PTH, Kalzium, Phosphat) im Zielkorridor liegen, konnte mit Cinacalcet von lediglich 6-10 % auf beachtliche 41 % gesteigert werden. Zudem ist die Therapie mit Cinacalcet im Vergleich zu Calcitriol-Therapie nicht verkalkungsfördernd, wie Schwenger mit Verweis auf Lopez et al. [22] ausführte (Abb. [5]).

Abb. 5 Aortenkalzifi zierung ist nicht durch Cinacalcet induziert. nach [20]

Erfolgreich in Kombination: Cinacalcet und Vitamin D

Die inzwischen abgeschlossene TARGET[1]-Studie [23] untersuchte Hämodialysepatienten (mindestens 3 Monate an der Dialyse), die unter konventioneller Therapie die Zielkriterien nicht erreichten (PTH > 300 pg/ml). Sie bekamen eine physiologische Dosierung von aktivem Vitamin D (3-mal 0,5 µg pro Woche) in Kombination mit Cinacalcet. Damit gelang die PTH-Senkung bei gleichzeitiger sehr guter Kalzium-Phosphat-Kontrolle.

Zudem stellte Schwenger die OPTIMA[2]-Studie [24] vor. Auch sie verglich die Cinacalcet basierte Kombinationstherapie mit der konventionellen Vitamin-D-plus-Phosphatbinder-Therapie, um die KDOQI-Kriterien zu erreichen. Auch hier wurden Dialysepatienten (mindestens 1 Monat an der Dialyse) mit einem PTH zwischen 300 und 800 pg/ml und einer Kalziumkonzentration über 8,3 mg/dl untersucht. Über 500 Patienten wurden 2:1 in eine Cinacalcet- und eine BCT-Gruppe (BCT: "best conventional therapy") randomisiert.

Je nach PTH, Kalzium und Phosphat wurde nach dem OPTIMA-Therapie-Algorithmus Vitamin D und Cinacalcet verabreicht (Abb. [6]). Im Ergebnis zeigte sich Cinacalcet effektiv bei der PTH-Senkung (primärer Endpunkt). 71 % der Patienten erreichten das Therapieziel - unter Standardtherapie waren es jedoch nur 22 %. Die mittlere verabreichte Cinacalcetdosis betrug 56 mg/d (Median 30 mg/d). Auch das Kalzium-Phosphat-Produkt als sekundärer Endpunkt sank in der Cinacalcetgruppe signifikant ab.

Abb. 6 Therapie-Algorithmus der OPTIMA-Studie. nach [24]

Alle Zielparameter gleichzeitig (PTH, Kalzium, Phosphat, Kalzium-Phosphat-Profukt) erreichten 59 % der Probanden (versus 16 %).

Wird Cinacalcet schon früh eingesetzt, sind die Chancen, die Zielwerte zu erreichen umso größer, und umso niedrigere durchschnittliche Dosen sind notwendig. Dennoch wurde bei Patienten mit einem PTH zwischen 500 und 800 pg/ml in 54 % der Fälle sowohl der PTH- als auch Kalzium-Phosphat-Zielbereich unter der Therapie mit Cinacalcet erreicht. Zudem zeigte sich, dass Cinacalcet auch in Kombination mit anderen Maßnahmen (Vitamin-D-Substitution) erfolgreich sein kann.

Ausblick

Generell wecken die vorliegenden Daten hohe Erwartungen an Cinacalcet. So gibt es erste Hinweise im Sinne eines Trends, es könnte unter Cinacalcet zu einem Mortalitätsrückgang kommen (19 %) (Post-hoc-Analyse von prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien, Trend: nicht signifikant) [25]. In ADVANCE[3] und EVOLVE[4], 2 großen prospektiven Studien mit fast 4 000 Patienten, wird der Einfluss von Cinacalcet auf die Progression von Verkalkung und auf die Mortalität untersucht. Die Ergebnisse werden in 2-3 Jahren erwartet - bis dahin gilt, bei jedem Patienten alle derzeit bekannten, kontrollierbaren Risikofaktoren zu optimieren.

Dr. Christoph C. Haufe, Erfurt

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH, München Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "sHPT - Notwendigkeit eines umfassenden Therapieansatzes" im Rahmen des Kongresses für Nephrologie in Tübingen, veranstaltet von der Amgen GmbH, München

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01 Do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy outcome Trial

02 An OPen-label, Randomized Study Using Cinacalcet To IMprove Achievement of K/DOQI

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