S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit” der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Table of Contents

Zusammenfassung

Die Leitlinie akualisiert eine frühere Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) aus dem Jahr 1996. Sie wurde interdisziplinär in Zusammenarbeit mit Vertretern der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie erstellt. Die Leitlinie basiert auf den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) für eine systematische evidenzbasierte Konsensus-Leitlinie der Entwicklungsstufe S 3 und hat auch die Bewertungskriterien der GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) implemetiert. Die Anwendbarkeit der Studienergebnisse und spezifische Gegebenheiten in Deutschland im Hinblick auf Epidemiologie, Resistenzlage, Diagnostik und Therapie wurden berücksichtigt.

Abstract

This guideline updates a prior concensus recommendation of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases (DGVS) from 1996. It was developed by an interdisciplinary cooperation with representatives of the German Society for Microbiology, the Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (GPGE) and the German Society for Rheumatology. The guideline is methodologically based on recommendations of the Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF) for providing a systematic evidence-based consensus guideline of S 3 level and has also implemented grading criteria according to GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Clinical applicability of study results as well as specifics for Germany in terms of epidemiology, antibiotic resistance status, diagnostics and therapy were taken into account.

Schlüsselwörter

Helicobacter pylori - gastroduodenale Ulzera - Ulkuskrankheit

Key words

Helicobacter pylori - gastroduodenal ulcer - ulcer disease

Einführung

1983 wurde Helicobacter pylori, damals noch als Campylobacter pylori bezeichnet, von den beiden Australiern Robin Warren und Barry Marshall wiederentdeckt. Eine weltweite Erfolgsgeschichte war die Folge, deren Höhepunkt die Nobelpreisverleihung an die beiden australischen Forscher war. In den ersten Jahren konzentrierte sich das Interesse auf die Bedeutung der Helicobacter-pylori-Infektion für die gastroduodenale Ulkuskrankheit. Die ganze Tragweite der Infektion wurde erst nach und nach evident, als sich darüber hinaus auch eine ätiopathogenetische Bedeutung des Helicobacter pylori für das Magenkarzinom und das gastrale MALT-Lymphom sowie Assoziationen mit weiteren gastralen und extragastralen Erkrankungen abzeichneten.

Eine Aktualisierung der früheren Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), die in gleicher Weise die neuen Erkenntnisse und Fortschritte der letzten Jahre sowie die Besonderheiten in Deutschland in Bezug auf Epidemiologie, Resistenzlage, Diagnostik und Therapie berücksichtigt, erschien angebracht. Die neue Leitlinie wurde im Auftrag der DGVS und in Kooperation mit der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie erstellt. Zielgruppe der Leitlinie sind alle praktizierenden Ärzte im niedergelassenen Bereich und in der Klinik, vorrangig Allgemeinmediziner, Internisten, Gastroenterologen, Rheumatologen, Pädiater und Mikrobiologen.

Methodisches Vorgehen (Leitlinienreport)

Nach Beauftragung durch die Leitlinienkommission der DGVS wurden durch die für die Organisation und Durchführung der Leitlinie Verantwortlichen (W. Fischbach, P. Malfertheiner, zunächst auch W. F. Caspary: Leitlinienleitung/Organisationskomitee) die Expertengruppen zusammengestellt und die Arbeitsgruppenleiter benannt. Grundlage dafür waren 8 zuvor definierte Themenkomplexe (Anhang C). Der zeitliche und organisatorische Ablauf des gesamten Konsensusprozesses ist im Anhang B aufgeführt. Am 1.8.2006 erfolgte die Anmeldung des Leitlininen-Vorhabens bei der AWMF (AWMF-Register-Nr. 021 / 001).

Themenkomplexe und Zusammensetzung der Arbeitsgruppen

Die Leitlinienleitung hatte zunächst 8 Themenkomplexe definiert (Anhang C). Im späteren Verlauf zeigte sich, dass die beiden Themenkomplexe „Indikationen zur Therapie neoplastischer Magenerkrankungen (Magenkarzinom, MALT-Lymphom)” und „Prävention Helicobacter-pylori-assoziierter Erkrankungen” sinnvollerweise zusammengeführt werden sollten, um so unnötige Redundanzen zu vermeiden. Aus der Synthese dieser beiden Gruppen resultierte dann der Themenkomplex IV, „Prävention und Therapie neoplastischer Magenerkrankungen (Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ, Magenkarzinom)”. Nach Festlegung der Themenkomplexe benannte das Organisationskommittee je 2 Arbeitsgruppenleiter. In Absprache mit der Leitlinienleitung haben diese die einzelnen Arbeitsgruppen zusammengestellt (Anhang C). Im späteren Ablauf erwies es sich als notwendig, zusätzlich 1 – 2 junge Kollegen in den Arbeitsgruppen zu benennen, die die systematische Literatursuche durchführten (Anhang C).

Organisatorischer Ablauf des Konsensusprozesses

Nachdem das Erstellen der Suchbegriffe und die systematische Sichtung der Literatur in den einzelnen Arbeitsgruppen wie auch eine externe biometrische Unterstützung zunächst nicht realisierbar waren, konnte mithilfe der ursprünglich im Rahmen des Kompetenznetzes „Chronisch entzündliche Darmerkrankungen” eingerichteten Arbeitsgruppe der Charité (W. Höhne, J. Hoffmann, J. Preiß) das weitere methodische Vorgehen standardisiert werden. Am 30.1.2007 fand ein Treffen in Frankfurt statt, an dem die Arbeitsgruppenleiter und die für die Literatursuche verantwortlichen Teilnehmer der Arbeitsgruppen in der Vorgehensweise der Key-word-Auswahl unterrichtet wurden. Die Recherche erfolgte dann in PubMed und Cochrane, wobei die Suche auf deutsch- und englischsprachige Originalarbeiten ab 2000 beschränkt war. Eine IT-Unterstützung, z. B. zur Erstellung konsentierter Dictionaries, durch W. Höhne stand zur Verfügung. Nach Literatursuche auf der Basis der Key words und Sichtung und Ergänzung der Literatur formulierten die Arbeitsgruppenleiter die Fragen. Nach deren Beantwortung in den Arbeitsgruppen wurde der endgültige Fragenkatalog im Internet bereitgestellt. Alle Arbeitsgruppenmitglieder wurden per Serien-E-Mail, gegebenenfalls mit Erinnerung, aufgefordert, die Beantwortung der Fragen im Internet vorzunehmen (Delphitechnik). Diejenigen, die dieser Aufgabe nicht nachkamen, wurden vom weiteren Prozess ausgeschlossen und nahmen auch nicht an der abschließenden Konsensuskonferenz teil. Auf der Basis des beantworteten Fragenkatalogs wurde von den Arbeitsgruppenleitern der Leitlinienvorschlag zu den jeweiligen Themenkomplexen fertiggestellt. Die abschließende Konsensuskonferenz fand am 30.11./ 1.12.2008 in Aschaffenburg statt. Am ersten Tag wurden die Vorschläge zur Konsensusfindung in den einzelnen Arbeitsgruppen formuliert. Am zweiten Tag folgten die Vorstellung der Statements durch die Arbeitsgruppenleiter, die Diskussion und gegebenenfalls Modikation der Konsensusvorschläge und letztlich die Abstimmung der Empfehlungsgrade und Evidenzstärke mittels TED im Plenum. Die Teilnehmer der Konsensuskonferenz sind im Anhang D aufgelistet. Zwei Statements des Themenkomplexes II (II.7. und II.8.) wurden nach der Konsensuskonferenz nochmals modifiziert und zur nachträglichen Abstimmung ins Internet gestellt.

Klassifikation der Empfehlungsgrade, der Evidenzstärke und der Konsensusstärke

Die Klassifikationen der Evidenzstärke, Empfehlungsgrade und der Konsensusstärke können dem Anhang A ([Tab. 1 3]) entnommen werden. Die Einteilungen basieren auf dem methodischen Vorgehen der DGVS-Leitlinie zur Colitis ulcerosa und der anerkannten Leitlinienmethodik wie kürzlich publiziert [0]. In der Regel bestimmt die Evidenzstärke den Empfehlungsgrad. In begündeten Einzelfällen wurde davon abgewichen und in der Konsensuskonferenz ein Downgrading oder Upgrading vorgenommen. Die Begründungen für solche Abweichungen finden sich im zugehörigen Kommentar des jeweiligen Statements.

Gültigkeit der Leitlinie

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wird auf 5 Jahre geschätzt. Sollten in dieser Zeit für die Patientenversorgung relevante Änderungen evident werden, wird die Leitlinienleitung darüber entscheiden, ob die gesamte Leitlinie oder einzelne Themenkomplexe zu einem früheren Zeitpunkt überarbeitet werden müssen.

Finanzierung

Die im Rahmen der Leitlinienerstellung angefallenen Kosten wurden durch Mittel der DGVS finanziert. Die Abwicklung erfolgte über die Geschäftsstelle der DGVS. Es wurden keine Industriemittel verwendet. Alle Teilnehmer der Konsenskonferenz haben schriftlich mögliche finanzielle Interessenkonflikte dargelegt und eine Erklärung zu ihrer Unabhängigkeit unterzeichnet.

Danksagung, Kritik und Anregung

Die Leitlinienleitung dankt allen, die sich als Arbeitsgruppenmitglieder, Arbeitsgruppenleiter, Literatursuchende und Teilnehmer der Konsensuskonferenz aktiv in die Erstellung der Leitlinie eingebracht haben. Besonderer Dank gebührt Herrn W. Höhne und Herrn J. Hoffmann, die durch ihre Kompetenz in der Methodik der Leitlinienerstellung und ihr großes Engagement entscheidend an der Realisierung des Projekts beigetragen haben. Solche Hilfe und Unterstützung kann für die Erstellung zukünftiger Leitlinien nicht erwartet werden. Es ist daher zu begrüßen, dass entsprechende Kompetenz und Personal in der Zukunft in der Geschäftsstelle der DGVS zur Verfügung stehen wird. Kritik muss an dem Verhalten einzelner Repräsentanten der deutschen Gastroenterologie und Mitglieder der DGVS geäußert werden. Sie haben schriftlich zugesagt, an der Erstellung der Leitlinien mitzuwirken, im weiteren Verlauf aber (mit wenigen Ausnahmen unentschuldigt) keinerlei Beitrag geleistet. Eine „Verantwortungskultur” zu schaffen und den Umgang mit „Verweigerern” zu regeln, stellt eine Aufgabe für unsere Fachgesellschaft dar.

I. Themenkomplex „Epidemiologie”

I.1. Die Prävalenz der Helicobacter-pylori-Infektion variiert mit der geografischen Verteilung (Industrienationen und Entwicklungsländer), der ethnischen Zugehörigkeit und dem sozioökonomischen Status. Sie zeigt eine altersabhängige Zunahme.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1c, keine Abstimmung

Kommentar: Die Prävalenz der H.-pylori-Infektion variiert stark sowohl zwischen Industrienationen und Entwicklungsländern als auch innerhalb einzelner Gesellschaften [1] [2] [3] [4]. Die Variation zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen ist Folge einer unterschiedlichen Expositionsintensität gegenüber H. pylori (soziale Faktoren, Ernährungs- und Umweltfaktoren) [5] [6] [7]. Eine genetisch bedingte erhöhte Suszeptibilität für H. pylori ist nicht bewiesen [8]. Auch nach Immigration in ein Industrieland stellt das Geburtsland einen Risikofaktor für eine Infektion mit H. pylori dar, wobei das Risiko umgekehrt mit der Aufenthaltsdauer im Immigrationsland korreliert [9]. Die Prävalenz der Infektion ist vom sozioökonomischen Status (Beruf, Einkommen, Wohnungssituation) insbesonders während der Kindheit, in der die Übertragung am häufigsten stattfindet, abhängig [10].

Die Prävalenz der H.-pylori-Infektion weist innerhalb einer Population eine altersabhängige Zunahme (ca. 1 % pro Lebensjahr in den Industrienationen) auf. Sie wird als Ausdruck eines Geburtskohorteneffekts interpretiert [11] [12]. Die Prävalenz der Infektion in den Entwicklungsländern ist bereits in einem Alter unter 20 Jahren hoch und kulminiert im Alter zwischen 20 und 30 Jahren, sodass ca. 80 % dieser Altersgruppe infiziert sind [13].

I.2. Die Prävalenz der Helicobacter-pylori-Infektion in Deutschland liegt zwischen 5 % (Kinder) und 24 % (Erwachsene). Sie ist deutlich höher bei Immigranten (36 – 86 %).

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1c, keine Abstimmung

Kommentar: Die Prävalenz der H.-pylori-Infektion beträgt bei deutschen Kindern im Alter zwischen 5 und 7 Jahren 5 – 7 % [14]. Bei Frauen/Männern im Alter unter 30 Jahren liegt sie bei 25 / 30 %, bei den 30- bis 34-Jährigen bei 19 / 16 % und im Alter über 35 Jahre bei 12 / 24 % [15] [16]. Auch in Deutschland besteht eine große Variation der H.-pylori-Prävalenz in Abhängigkeit von der Nationalität und dem Geburtsland. Bei Immigranten und deren Kindern wird die Prävalenz im Alter zwischen 5 und 7 Jahren mit 36 – 44 % und bei Erwachsenen zwischen 25 und 45 Jahren mit 52 – 86 % angegeben [14] [15] [16].

I.3. Die Häufigkeit der Helicobacter-pylori-Infektion nimmt in vielen Ländern ab.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1c, keine Abstimmung

Kommentar: Eine Verbesserung des Lebensstandards führt zu einem Rückgang der Prävalenz der H.-pylori-Infektion [12] [17] [18] [19].

I.4. Die Übertragung von Helicobacter pylori erfolgt von Mensch zu Mensch. Der genaue Übertragungsmodus (oral-oral, gastral-oral, fäkal-oral bzw. deren Kombinationen) ist unklar.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Kommentar: H. pylori kann aus Erbrochenem, Stuhlgang und Speichel kultiviert werden [20] [21]. Insbesondere der erbrochene Mageninhalt weist eine hohe Bakteriendichte auf [21]. H.-pylori-Übertragungen auf Kontaktpersonen wurden nach Ausbrüchen akuter gastrointestinaler Infektionen beobachtet [22]. Der enge Kontakt mit H.-pylori-kontaminierten Körpersekreten innerhalb von Familien erklärt das intrafamiliär gehäufte Auftreten der Infektion (siehe I.5.) Es bestehen keine eindeutigen Hinweise auf eine zoonotische Übertragung von H. pylori, wobei jedoch der Keim auch in Primaten und, seltener, in anderen Tieren nachgewiesen werden konnte [23] [24] [25].

I.5. Der enge Kontakt von Kindern mit Helicobacter-pylori-infizierten Familienangehörigen stellt den wichtigsten Übertragungsweg dar.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1c, starker Konsens

Kommentar: Die intrafamiliäre Übertragung von H. pylori ist gut belegt [26] [27] [28] [29]. Es besteht eine hohe molekularbiologische maternale Übereinstimmung einzelner übertragener H.-pylori-Stämme mit denjenigen der infizierten Kinder [30] [31]. Die Zahl der Familienmitglieder und die Größe des Wohnraums werden als zusätzliche Risikofaktoren aufgeführt [32]. Vor allem ältere infizierte Geschwister stellen einen Prädiktor für eine H.-pylori-Infektion dar [26] [28] [33]. Die Inzidenzrate der H.-pylori-Infektion ist am höchsten bei Kindern unter 3 Jahren und nimmt ab einem Alter von 5 Jahren deutlich ab [34].

I.6. Eine Kontamination von Trinkwasser und Nahrungsmitteln mit Helicobacter pylori ist beschrieben. Die Keimübertragung durch Gewässer oder Abwässer wird kontrovers diskutiert.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Die Bedeutung von Gewässern und Abwässern als mögliche Infektionsquelle wird kontrovers diskutiert [10] [35] [36] [37] [38] [39]. Obwohl der Nachweis von H.-pylori-DNA und in Gewässern und Abwässern geführt wurde, ist ein kultureller Nachweis nur selten beschrieben [38] [39] [40]. Aufgrund der eingeschränkten metabolischen und regulatorischen Funktionen von H. pylori außerhalb des Magenmilieus ist ein längerfristiges extragastrales Überleben des Bakteriums kaum möglich [41].

I.7. Die Rate an Rezidivinfektionen bei Erwachsenen nach erfolgreicher Eradikationstherapie ist in Industrieländern niedrig.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, Konsens

Die Rate an Rezidivinfektionen bei Erwachsenen nach erfolgreicher H.-pylori-Eradikationstherapie liegt bei ca. 1 % pro Jahr in Industrieländern bzw. bei 13 – 24 % in Entwicklungsländern [42]. Die Rezidivinfektionsrate bei Kindern über 5 Jahren beträgt 2 % pro Jahr [34] [43].

I.8. Es existieren keine anerkannten Präventionsstrategien zur Verhinderung einer Helicobacter-pylori-Infektion. Eine wirksame Impfung steht zurzeit nicht zur Verfügung.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, starker Konsens

Derzeit steht keine wirksame H.-pylori-Impfung zur Verfügung. Nach Schätzungen könnte eine effiziente Vakzine nach einem 10 Jahre andauernden Impfprogramm eine signifikante Reduktion der H.-pylori-Prävalenz und assoziierter Erkrankungen bewirken und wäre bei einer Effektivität von 55 % noch kosteneffektiv [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58].

I.9. Die gastroduodenale Ulkuskrankheit, das distale Magenkarzinom des Magens und das primäre gastrale B-Zell-Lymphom sind mit der Helicobacter-pylori-Infektion assoziierte Erkrankungen.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Die H.-pylori-Infektion induziert eine chronisch aktive Gastritis. Mögliche Komplikationen oder Folgeerkrankungen sind die gastroduodenale Ulkuskrankheit, das distale Adenokarzinom des Magens, das Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des MALT (mucosa-assoaciated-lymphoid tissue) und das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) des Magens [59] [60] [61] [62] [63].

Eine H.-pylori-Infektion erhöht das Risiko, ein distales Magenkarzinom zu entwickeln, um den Faktor 2 – 3 (OR 1,92 – 2,56) im Vergleich zu nicht infizierten Individuen. Die Odds Ratio (OR) für das Auftreten eines Nicht-Kardiakarzinoms beträgt je nach Metaanalyse 2,97 – 3,08 und für das Auftreten eines Kardiakarzinoms 0,99 – 1,23 (kein Risiko). Die Assoziation der H.-pylori-Infektion mit den unterschiedlichen Typen des Magenkarzinoms ist ähnlich hoch: intestinaler Typ: OR 2,49 – 4,45; diffuser Typ OR 2,58 – 3,39 [65] [66] [67] [68] [69] [70]. Die relativen Risiken sind höher, wenn zeitlich weit vor der Karzinomdiagnose zurückliegende Serumproben zur Diagnose einer H.-pylori-Infektion herangezogen werden (OR 5,9], da die Assoziation zwischen H. pylori und Magenkarzinom aufgrund eines möglichen Verlusts des Erregers im Verlauf der Karzinomerkrankung und auch abhängig von anderen Seromarkern der Infektion erheblich unterschätzt werden kann [70] [71]. Unter den H.-pylori-Infizierten erhöht eine Seropositivität für das Zytotoxin-assoziierte Gen A (CagA) das Risiko für ein Magenkarzinom bzw. ein Nicht-Kardiakarzinom zusätzlich um den Faktor 1,64 bzw. 2,01 [69].

Die Inzidenz des MALT-Lymphoms korreliert mit der Prävalenz des H. pylori. Das relative Risiko, ein primäres Magenlymphom zu entwickeln, ist bei serologisch nachgewiesener H.-pylori-Infektion in großen Fallkontrollstudien um den Faktor 6 erhöht [72]. Die Rolle des JHP 950 als genetischer Marker für ein gastrales MALT-Lymphom wird diskutiert, nachdem es in einer Studie das Risiko für ein Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des MALT um den Faktor 3 erhöht hat [73]. Das überwiegend zoonotisch vorkommende Bakterium Helciobacter heilmannii weist beim Menschen eine Prävalenz von ca. 0,5 % auf und ist ebenfalls mit einem MALT-Lymphom des Magens assoziiert [74] [75].

I.10. Es besteht ein berufsbezogenes Risiko für eine Infektion mit Helicobacter pylori.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1c, Konsens

Der direkte ärztliche oder pflegerische Patientenkontakt stellt einen Risikofaktor für eine H.-pylori-Infektion dar [76] [77] [78] [79] [80]. Inwieweit spezifische medizinische Tätigkeiten mit hoher Exposition gegenüber oralen, gastralen oder fäkalen Sekreten (z. B. Endoskopie, Zahnmedizin) ein zusätzliches Risiko darstellen, ist nicht eindeutig belegt.

II. Themenkomplex „Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenztestung”

II.1. Die folgenden Methoden stehen zur Verfügung und sind so weit evaluiert, dass sie zur Infektionsdiagnostik eingesetzt werden können:

• invasive Methoden, d. h. unter Verwendung von bei der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie entnommenen Biopsien:

  • Urease-Schnelltest

  • Histologie

  • Kultur

  • PCR bzw. RealTime PCR zum Nachweis des Erregers

  • PCR bzw. RealTime PCR zum Nachweis von resistenzassoziierten Mutationen des Erregers

• nicht invasive Methoden:

  • Harnstoff-Atemtest (¹³C oder ¹⁴C markiert)

  • Stuhl-Antigentest (auf Basis monoklonaler Antikörper)

  • Antikörpernachweis im Serum

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Für Sensitivität und Spezifität der Tests gelten folgende Anhaltszahlen unter der Voraussetzung des Fehlens von Störfaktoren ([Tab. 1] siehe Kommentar zu II.3.).

Tab. 1 

		Sensitivität (%)	Spezifität (%)
invasive Methoden	Kultur [81] [82] [83]	70 – 90	100
	Histologie [81] [82] [83]	80 – 98	90 – 98
	Urease-Schnelltest [81] [82] [83]	90 – 95	90 – 95
	PCR [84] [85]	90 – 95	90 – 95
nicht invasive Methoden	Harnstoff-Atemtest [86] [87]	85 – 95	85 – 95
	Stuhl-Antigentest auf Basis monoklonaler Antikörper [88]	85 – 95	85 – 95
	IgG-Antikörpernachweis im Serum [83] [89] [90]	70 – 90	70 – 90

Keine Testmethode ist für sich allein absolut genau. Mit Ausnahme der Spezifität der Kultur, die definitionsgemäß als 100 % anzusehen ist, gibt es für jede Methode mehr oder weniger große Einschränkungen in der Testgenauigkeit. In Studien zur Validierung neuer Testmethoden werden daher übereinstimmende Ergebnisse mehrerer etablierter Testmethoden als Referenz herangezogen [81] [82] [83].

Bei den invasiven Methoden sind Biopsien sowohl aus dem Magenantrum wie auch dem Magenkorpus zu entnehmen. Da die H.-pylori-Dichte fleckförmig verteilt ist, steigt die Sensitivität mit der Anzahl der Biopsien [91]. Die Biopsieentnahmestellen für die Histologie sollten der updated Sydney-Empfehlung entsprechen [92], d. h. 2 Biopsien im Magenantrum, 2 – 3 cm vor dem Pylorus, je eine an der großen und kleinen Kurvatur; 2 Biopsien im Magenkorpus, eine an der kleinen Kurvatur ca. 4 cm oral der Angulusfalte, eine an der großen Kurvatur ca. 8 cm distal der Kardia. Die Empfehlungen haben zum Ziel, sowohl Biopsiestellen mit höherer Keimdichte zu erfassen, d. h. Magenantrum und große Kurvatur, als auch Biopsiestellen mit höherer Prävalenz prämaligner Läsionen (kleine Kurvatur, Magenkorpus). Wenn speziell die Fragestellung nach prämalignen Läsionen ansteht, sollte auch eine Biopsie von der Angulusfalte erfolgen [92] [93]. Für die anderen Methoden ist man nur an Biopsienstellen mit zu erwartender höherer Keimdichte interessiert, also je eine Biopsie im Magenantrum und Korpus von der großen Kurvatur [94] [95]. Zwar ist die größere Keimdichte häufiger im Magenantrum als im Magenkorpus anzutreffen, doch kann H. pylori insbesondere bei Hypoazidität allein im Magenkorpus nachweisbar sein [96] [97] [98].

PCR-Methoden zum Nachweis von H. pylori und von resistenzassoziierten Mutationen des Erregers sind zwar ausreichend validiert [84] [85], jedoch bisher kaum verfügbar.

Als nicht ausreichend validiert für den Nachweis einer Immunantwort gegen H. pylori sind derzeit der Antikörpernachweis im Urin [99] oder Speichel und auch Schnelltests zum Antikörpernachweis im Vollblut [100] [101] anzusehen.

Testkits zum Nachweis von H.-pylori-IgG-Antikörpern im Serum sollten für den Gebrauch in Europa validiert sein, da H. pylori eine große genetische Variabilität besitzt, die insbesondere beim Vergleich zwischen Menschen aus unterschiedlichen Kontinenten zutage tritt [89] [102] [103].

II.2. Zur Diagnostik einer bestehenden Helicobacter-pylori-Infektion sind vor allem direkte Testverfahren geeignet, die das Bakterium als Ganzes (Histologie, Erregeranzucht), als repräsentatives Antigen (Stuhl-Antigentest) oder als spezifische Stoffwechselprodukte (Ammoniak beim Urease-Schnelltest, Kohlendioxid beim Harnstoff-Atemtest) nachweisen.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, Konsens

Neben der Invasivität lassen sich die Tests in direkte und indirekte Nachweisverfahren des Erregers unterteilen. Direkte Tests weisen eine aktuelle Infektion nach, während indirekte Tests auf der Detektion von Antikörpern beruhen und daher sowohl eine aktuelle als auch eine zurückliegende H.-pylori-Infektion anzeigen können. Abgesehen von epidemiologischen Studien, in denen man auch an einer zurückliegenden Infektion interessiert sein kann [104], würde man in der klinischen Situation jedoch einen positiven Serumtest, der nur Folge einer zurückliegenden, nicht aber aktuellen Infektion ist, als falsch positiv zu bewerten haben [94] [95]. Ein weiterer Grund für einen falsch positiven Serumtest können kreuzreagierende Antikörper sein. Falsch negative Serumtests sind durch fehlende Immunantwort oder unterschwellige Antikörper-Titer bedingt.

II.3. Die Auswahl des zur Anwendung kommenden Tests hängt von der Fragestellung und besonderen individuellen Gegebenheiten ab.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2, Konsens

Neben der Invasivität ist die geforderte Testgenauigkeit der wesentliche Gesichtspunkt bei der Auswahl. So werden für epidemiologische Fragestellungen in der Regel nicht invasive Tests heranzuziehen sein. In der klinischen Situation dagegen kann sich die Indikation für ein invasives Vorgehen sowohl aus der geforderten H.-pylori-Diagnostik als auch aus der klinischen Indikation zur Endoskopie des oberen Verdauungstrakts ergeben, z. B. bei der Fragestellung nach einer organischen Ursache einer Dyspepsie oder bei der Verlaufskontrolle eines Ulcus ventriculi.

Neben der oben genannten Sensitivität und Spezifität hat die Prävalenz der Infektion einen wesentlichen Einfluss auf die Vorhersagewerte eines positiven oder negativen Testergebnisses. So errechnet sich beispielweise der positive prädiktive Wert eines positiven Testergebnisses nur mit 50 %, wenn trotz einer Sensitivität von 90 % die Prävalenz der Infektion nur bei 10 % liegt.

Für die Auswahl und Bewertung der Tests sollten auch die wesentlichen Störfaktoren Berücksichtigung finden, die zu falsch negativen oder falsch positiven Ergebnissen führen können. Falsch negative Ergebnisse von direkten Tests können durch eine geringe Kolonisationsdichte des Bakteriums bedingt sein [94] [95] [105]. Die Kolonisationsdichte unterliegt stark der interindividuellen Variabilität, ist aber zudem typischerweise vermindert bei vorangegangener Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren oder H.-pylori-wirksamen Antibiotika, bei Magenschleimhautatrophie [105] [106] [107] [108] oder bei MALT-Lymphom [109].

Die Histologie hat in der Regel die höchste Sensitivität. Auch sie erreicht aber keine 100 %, da die Kolonisation mit H. pylori fleckförmig verteilt ist und deshalb der Biopsie entgehen kann. Zudem ist die Histologie untersucherabhängig. Die Sensitivität des Harnstoff-Atemtests ist nach Magenteilresektion beeinträchtigt, wozu die verminderte Fläche der Magenschleimhaut beiträgt [110]. Die reduzierte Sensitivität des Urease-Schnelltests bei der akuten oberen gastrointestinalen Blutung ist eine Beobachtung, deren Ursache bisher nicht vollständig erklärt ist [111] [112] [113] [114] [115].

Falsch positive Ergebnisse bei bestimmten direkten Testverfahren können durch eine bakterielle Überwucherung des Magens verursacht sein [116] [117]. Allerdings ist die Kultur von H. pylori mit entsprechenden Stoffwechseltests als 100 % spezifisch anzusehen. Ein falsch positiver Histologiebefund ist bei spezialisierten Pathologen sehr selten, sodass die Spezifität der Histologie unter dieser Bedingung als nahezu 100 % anzunehmen ist [118]. Ein weiterer Vorteil der Histologie ist die Möglichkeit, auch die wesentlich seltenere Infektion mit Helicobacter heilmannii zu detektieren [119]. Für die auf der Urease-Aktivität von H.-pylori-beruhenden Tests hingegen, d. h. Urease-Schnelltest und Harnstoff-Atemtest, ist die Überwucherung des Magens mit Urease-bildenden Bakterien eine bedeutsame Ursache falsch positiver Testergebnisse [116] [117].

II.4. Für eine zuverlässige Helicobacter-pylori-Diagnostik sollten folgende Mindestzeitintervalle ohne H.-pylori-suppressive Therapie eingehalten werden: 2 Wochen nach Ende einer Protonenpumpenhemmer-Therapie und 4 Wochen nach vorangegangener Eradikationstherapie oder sonstiger Antibiotikatherapie.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, Konsens

Die Sensitivität aller direkten Tests wird durch Bedingungen reduziert, die zu einer verminderten Keimdichte führen. Eine geringere Keimdichte wird unter einer Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] oder H.-pylori-wirksamen Antibiotika beobachtet. Es ist umstritten, ob auch H ₂-Rezeptorantagonisten die Sensitivität reduzieren [120].

Nach Beendigung einer solchen Therapie nimmt die Rückkehr zur ursprünglichen Keimdichte mehrere Tage oder Wochen in Anspruch, selbstverständlich auch in Abhängigkeit von Intensität und Dauer der vorangegangenen Therapie. In der klinischen Praxis stellt dies ein bedeutsames Problem dar, da bei Dyspepsie häufig erst mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt und erst dann die Indikation zu einer H.-pylori-Diagnostik oder Endoskopie gestellt wird. Um zu häufige falsch negative Testergebnisse zu vermeiden, sollte daher diese Empfehlung Berücksichtigung finden [43].

II.5. Für eine zuverlässige Helicobacter-pylori-Diagnostik sollten 2 positive Testergebnisse vorliegen. Bei diskrepanten Befunden ist ein weiteres Diagnoseverfahren hinzuzuziehen. Bei bestehendem Ulcus duodeni ist bereits ein (einziges) positives Testergebnis für die Therapieentscheidung ausreichend.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, starker Konsens

Dieses Statement weicht teilweise von früheren Empfehlungen und auch von aktuellen Empfehlungen anderer Länder ab, in denen ein positives Ergebnis einer geeigneten Testmethode als ausreichend angesehen wurde [47]. Die jetzige Forderung von übereinstimmend positiven Ergebnissen in mindestens 2 Tests für eine zuverlässige positive Diagnose begründet sich in der niedrigen und weiter sinkenden Prävalenz der H.-pylori-Infektion in industrialisierten Ländern. Bei sinkender Prävalenz fällt auch der positive prädiktive Wert, wie im Kommentar zu II.3. beispielhaft berechnet. Insbesondere bei jüngeren Patienten sind niedrige Prävalenzen zu erwarten.

Bei Patienten, die anlässlich einer Endoskopie eine H.-pylori-Diagnostik erhalten sollen, ist die Kombination von Urease-Schnelltest und Histologie geeignet, um den Erreger nachzuweisen. Eine Kultur ist nur angezeigt, wenn eine Resistenzbestimmung notwendig ist. Sind Urease-Schnelltest und Histologie diskrepant, wäre ein nicht invasiver Test hinzuzuziehen. Allerdings wird weitläufig die histologische Kombination von H.-pylori-Nachweis und einer typischen H.-pylori-Gastritis als ausreichend spezifisch angesehen, eine spezialisierte histopathologische Beurteilung vorausgesetzt [41] [128].

II.6. Pathogenitätsfaktoren von Helicobacter pylori bestimmen als Teilursache die Entwicklung von Folgeerkrankungen der H.-pylori-Gastritis wie das gastroduodenale Ulkus oder das Magenkarzinom.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1, starker Konsens

Die routinemäßige Untersuchung auf entsprechende Virulenzfaktoren sollte nicht durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2, starker Konsens

Bestimmte Erregereigenschaften wie das Cytotoxin-assoziierte Antigen CagA, spezielle Allele des vakuolisierenden Zytotoxins VacA sowie die entzündungsassoziierten Oberflächenproteine IceA, BabA und OipA sind verschiedentlich mit bestimmten Krankheitsbildern wie Ulkus oder Karzinom in Verbindung gebracht worden [129] [130] [131] [132] [133]. Ein gemeinsames Merkmal dieser Faktoren ist, dass alle mit einer verstärkten Entzündungsreaktion der Magenschleimhaut einhergehen. Die genannten Proteine sind entweder nicht bei allen H.-pylori-Stämmen vorhanden oder liegen, wie im Falle von VacA, in unterschiedlichen Varianten (Allelen) vor. Sie sind bei H.-pylori-Isolaten in der Regel mit molekulargenetischen Methoden nachweisbar, die Präsenz von CagA kann auch indirekt über entsprechende spezifische Serumantikörper bestimmt werden. Obwohl gezeigt wurde, dass Virulenzfaktoren signifikant mit bestimmten Komplikationen assoziiert sind, ist dennoch nicht der Umkehrschluss zulässig, dass in jedem Einzelfall tatsächlich mit der entsprechenden Komplikation zu rechnen ist. Hinzu kommt, dass praktisch für alle Komplikationen sowohl erregerbedingte als auch wirtsabhängige Ursachen beschrieben wurden und außerdem anscheinend regionale Unterschiede, insbesondere zwischen Asien und dem Rest der Welt, bestehen [134]. Die Kenntnis von Pathogenitäts- und Virulenzfaktoren des Erregers hat deshalb zurzeit noch keine gesicherten Konsequenzen für das klinische Management der H.-pylori-Infektion. Die routinemäßige Untersuchung auf Virulenzfaktoren ist deshalb nicht angezeigt.

II.7. Eine Resistenztestung nach erstmaligem Therapieversagen und eine auf die Empfindlichkeitstestung gestützte Zweitlinientherapie sind geeignet, eine Resistenzentwicklung bei Reserveantibiotika zu minimieren. Sie werden deshalb immer dann bereits nach dem ersten Therapieversagen empfohlen, wenn eine erneute Endoskopie erfolgt.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2, mehrheitliche Zustimmung (nachträgliche elektronische Abstimmung)

Jede Antibiotikatherapie geht mit der Entstehung bzw. Selektion von antimikrobiellen Resistenzen sowohl beim Erreger als auch in der physiologischen Flora einher. Eine empirische Therapie ist deshalb nur zu rechtfertigen, wenn aufgrund der vermuteten Resistenzlage des Erregers eine sehr gute Wirksamkeit (> 90 %) zu erwarten ist. Dies ist aufgrund der günstigen primären Resistenzsituation für H. pylori in Deutschland in der Regel für nicht vorbehandelte Patienten gegeben. Nach einmaligem Therapieversagen sind aber z. B. in mehr als 50 % Resistenzen gegen Metronidazol und Clarithromycin zu beobachten. Erfolglose Vorbehandlungen sind bei H. pylori zudem signifikante Risikofaktoren für die Ausbildung und Selektion entsprechender Resistenzen. Dies konnte durch das Nationale Referenzzentrum für Helicobacter pylori in einer prospektiven, noch laufenden Studie an bisher über 1000 komplett auswertbaren Patienten eindeutig gezeigt werden (Publikation in Vorbereitung). Sind aber Resistenzen zu erwarten, verbessert eine gezielte, auf das Antibiogramm gestützte Therapie nach allgemeiner Erfahrung die Erfolgsrate [135] [136]. Hinzu kommt, dass der ungezielte Einsatz von Zweitlinienantibiotika mit einem Risiko der Ausbildung von Resistenzen gegen diese Zweitlinienantibiotika einhergeht, das bei gezieltem Einsatz ebenfalls minimiert werden kann [137]. Eine mikrobiologische Untersuchung mit Anzucht und Antibiogramm des Erregers ermöglicht bei unklarer Resistenzlage (z. B. nach einem ersten Therapieversagen) eine gezielte Therapie. Dieses Vorgehen bereits nach dem ersten Therapieversagen wurde deshalb für Deutschland schon 2004 empfohlen [138].

II.8. Sofern keine Endoskopie nach dem erstmaligen Therapieversagen erfolgte, sollte bei erneutem Therapieversagen regelhaft eine Endoskopie mit Biopsieentnahme für Kultur und Empfindlichkeitstestung durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, Konsens (nachträgliche elektronische Abstimmung)

Nach mehr als einmaligem Therapieversagen werden in über 80 % H.-pylori-Isolate angezüchtet, die Resistenzen gegen die wichtigsten keimwirksamen Antiinfektiva Clarithromycin und Metronidazol aufweisen (ResiNet, laufende Studie). Daneben sind zunehmende Resistenzquoten vor allem gegen Chinolone, seltener auch gegen Rifabutin und Tetracyclin zu beobachten (ResiNet, laufende Studie). Die Möglichkeiten, weitere empirische Therapieschemata mit Erfolg einzusetzen, sind dadurch stark eingeschränkt. In dieser Situation ermöglicht die Anzucht und Empfindlichkeitstestung des Erregers eine gezielte Therapie auch unter erschwerten Bedingungen.

II.9. Der E-Test sollte in der Routinediagnostik zur Sensibilitätstestung von Helicobacter pylori eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Der Agardilutionstest gilt als Goldstandard zur Bestimmung der antimikrobiellen Empfindlichkeit langsam wachsender Bakterien. In der Routinediagnostik ist der Agardilutionstest jedoch durch die unterschiedliche Stabilität der verwendeten Antibiotika, die Varianz der Kulturmedien sowie durch den Inokulumseffekt der Einsaat schwierig zu standardisieren. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass der E-Test in der praktischen Anwendung die Agardilution ohne nennenswerten Qualitätsverlust ersetzen kann [95] [139] [140] [141].

Für die eradikationsrelevanten Antibiotika Clarithromycin, Rifabutin, Levofloxacin, Tetracyclin und Amoxicillin sind die jeweiligen molekularen Mechanismen der antimikrobiellen Resistenzentwicklung bekannt. Sie basieren in der Regel auf Mutationen der entsprechenden mikrobiellen Rezeptormoleküle und erlauben somit im Einzelfall die molekulargenetische Bestätigung der phänotypischen Resistenz [95]. Für die Resistenz gegen Metronidazol ist kein einzelner generell wirksamer molekularer Mechanismus bekannt [95]. Somit bleibt die phänotypische Testung (E-Test oder Agardilutionstest) zurzeit die einzige Möglichkeit, um eine Resistenz von H. pylori gegen Metronidazol zu erkennen.

Für die resistenzbasierte antimikrobielle Therapie der H.-pylori-Infektion gilt zudem, dass die Sensibilitätstestung von H. pylori zwar wie bei anderen Bakterien Auskunft über eine In-vitro-Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum gibt. Die tatsächliche klinische Bedeutung einer In-vitro-Resistenz bedarf aber erfahrungsgemäß wegen der besonderen pharmakokinetischen Verhältnisse im sauren Magenschleim der Absicherung durch klinische Studien. Antibiotika für die Eradikationsbehandlung sollten deshalb nicht nur basierend auf der antimikrobiellen Empfindlichkeitstestung, sondern immer auch basierend auf den Erfahrungen klinischer Studien kombiniert werden.

III. Themenkomplex „Indikationen zur Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion bei benignen Erkrankungen”

III.1. Peptisches Ulkus:

Die Helicobacter-pylori-Infektion bei einem peptischen Ulcus ventriculi oder duodeni ist eine obligate Behandlungsindikation mit dem Ziel der Keimeradikation. Die Indikation besteht auch bei einem abgeheilten oder anamnestischen Ulkus.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Es liegen mehrere homogene Metaanalysen hierzu vor [142] [143] [144] [145] [146] [147] [148].

III.2. Dyspeptischer Symptomenkomplex bei negativer Endoskopie („funktionelle Dyspepsie”):

Die Beseitigung der Helicobacter-pylori-Infektion bei Patienten mit länger bestehenden dyspeptischen Beschwerden und negativem endoskopischen Befund führt bei einer Minderheit (5 – 10 %) zu einer anhaltenden Symptombesserung.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens

Die H.-pylori-Infektion bei länger bestehenden (≥ 4 Wochen) dyspeptischen Beschwerden ist eine fakultative Behandlungsindikation. Die Entscheidung ist individuell zu treffen. Zu berücksichtigen sind u. a. subjektiver Leidensdruck, therapeutische Alternativen, bisherige therapeutische Fehlschläge, Kriterien der Karzinomprävention (siehe Themenkomplex IV), Patientenwunsch nach angemessener Aufklärung über Chancen und Risiken. Die Wahrscheinlichkeit eines längerfristigen symptomatischen Therapieerfolgs liegt bei 5 – 10 % [149] [150] [151] [152] [153] [154] [155] [156] [157]. Umgekehrt beträgt die Wahrscheinlichkeit relevanter gastrointestinaler Nebenwirkungen (insbesondere der Antibiotika-assoziierten Diarrhö) etwa 10 – 25 % [158] [159] [160] [161].

III.3. Nicht untersuchte Dyspepsie:

Bei Patienten mit nicht untersuchten anhaltenden dyspeptischen Beschwerden wird die alleinige (nicht invasive) Helicobacter-pylori-Testung mit anschließender Eradikationsbehandlung („test & treat”) nicht empfohlen. []

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Diese Empfehlung wurde trotz publizierter Studien (mit Evidenzstärken bis 1b) formuliert, deren Ergebnisse einen Test-und-Treat-Ansatz rechtfertigen könnten [151] [155] [157] [163]. Diese Untersuchungen wurden aber in Populationen und unter gesundheitsökonomischen Bedingungen durchgeführt, die mit der Situation in Deutschland nur unzulängliche Analogien aufweisen. Demzufolge hat sich das „Test-und-Treat”-Konzept in bestimmten Konstellationen als vor allem ökonomisch tragfähig erwiesen, nämlich bei:

• hoher H.-pylori-Durchseuchungsrate und hoher Wahrscheinlichkeit für H.-pylori-assoziierte Läsionen,

• hohen Kosten (insbesondere) für die Endoskopie,

• limitierten Endoskopiekapazitäten und entsprechend langen Wartezeiten.

Zum klinischen Nutzen eines Test-und-Treat-Vorgehens liegen allerdings auch kontroverse Daten vor.

In Deutschland bestehen – teilweise grundsätzlich – andere Konstellationen:

• niedrigere und weiter abnehmende H.-pylori-Prävalenz und damit geringe Wahrscheinlichkeit für H.-pylori-assoziierte Läsionen in der potenziellen Test-und-Treat-Zielpopulation,

• hohe Verfügbarkeit und niedrige Kosten der endoskopischen Diagnostik,

• nur die Serologie ist als nicht invasives Verfahren in der Primärdiagnostik zugelassen (Atem- und Stuhltest nur bei Kindern sowie zur Beurteilung des Therapieerfolgs oder bei Verdacht auf eine Reinfektion).

Hinzu kommt, dass eine diagnostische Abklärung ohnehin bei allen Patienten > 55 Jahren sowie bei Vorliegen sogenannter Alarmsymptome obligat ist (progredientes Beschwerdebild, Blutung, Anämie, frühe Sättigung, unerklärter Gewichtsverlust > 10 %, Dysphagie, Odynophagie, anhaltendes Erbrechen, Familien- oder Eigenanamnese mit gastrointestinalen Tumoren, frühere peptische Ulzera, Lymphknotenvergrößerungen, tastbare Resistenzen) [164].

Die Test-und-Treat-Strategie erfordert also in jedem Fall eine sorgfältige Patientenselektion mit eingehender anamnestischer Evaluation und körperlicher Untersuchung. Andererseits besteht selbst bei einem derart „korrekten” Vorgehen eine beträchtliche, über 50 %ige Fehlerrate mit falsch negativer klinischer Evaluation. Ursache hierfür ist die bekannte niedrige Sensitivität der o. g. „Alarmsymptome” bei dyspeptischen Beschwerden [165] [166].

III.4. Asymptomatische Helicobacter-pylori-Gastritis:

Die asymptomatische chronische Helicobacter-pylori-assoziierte Gastritis kann einer Eradikationsbehandlung unterzogen werden. Dies kann unter den Aspekten einer zukünftigen NSAR- oder ASS-Medikation oder der Karzinomprävention bei gleichzeitiger angemessener Berücksichtigung der potenziellen Nebenwirkungsrate erfolgen.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, Konsens

Die Begründungen hierfür finden sich in den Themenkomplexen IV und VII.

III.5. Refluxkrankheit:

Eine koexistente (oder anamnestische) Refluxkrankheit hat keinen Einfluss auf die Entscheidung für oder gegen eine Helicobacter-pylori-Eradikation aus anderer Indikation.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens

Eine H.-pylori-Eradikation verursacht keine Refluxkrankheit, sie kann sie aber demaskieren und klinisch manifest werden lassen [167] [168] [169]. Dies trifft vor allem für Patienten mit einer Korpus-dominanten Gastritis zu, demgegenüber ist bei Patienten mit einer Antrum-dominanten Gastritis eher eine Verbesserung der klinischen Symptomatik zu erwarten [170] [171]. Insgesamt sprechen die vorliegenden Studien nicht dafür, dass eine H.-pylori-Eradikation eine Verschlechterung einer GERD auslöst, sie bewirkt im Gegenteil häufig eine klinische Verbesserung [172] [173] [174] [175] [176] [177]. Darüber hinaus ist bei H.-pylori-Gastritis eine verstärkte Atrophieentwicklung unter einer PPI-Langzeittherapie nicht belegt [178].

III.6. Sonstige Indikationen:

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP):

Die Helicobacter-pylori-Infektion bei ITP kann einer Eradikationstherapie zugeführt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 1b, Konsens

Eine Metaanalyse zeigt einen Vorteil der Eradikationsbehandlung bei allerdings insgesamt spärlicher Datenlage (kleine, heterogene, meist unkontrollierte Studien). Es liegen 2 randomisierte Studien mit kontroversen Ergebnissen vor [179] [180] [181] [182] [183] [184].

Morbus Ménétrier:

Die Helicobacter-pylori-Infektion bei Morbus Ménétrier kann einer Eradikationstherapie zugeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Konsens

Hierzu liegen lediglich unkontrollierte Fallbeschreibungen vor [185] [186] [187] [188].

Lymphozytäre Gastritis:

Die Helicobacter-pylori-Infektion bei lymphozytärer Gastritis kann einer Eradikationstherapie zugeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 1b

Diese Fragestellung wurde nicht im Rahmen der Konferenz abgestimmt, die Zustimmung erfolgte in einer späteren Umlauf-Mail.

Eine placebokontrollierte Studie zeigt einen signifikanten Therapieeffekt der H.-pylori-Eradikation [189].

Eisenmangelanämie:

Eine Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie bei – nach adäquater Diagnostik ungeklärter – Eisenmangelanämie kann beim Erwachsenen erwogen werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 2b, Konsens

Der Nutzen einer Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie bei – nach adäquater Diagnostik ungeklärter – Eisenmangelanämie ist beim Erwachsenen bei kontroverser Datenlage (siehe auch Themenkomplex VI) nicht ausreichend belegt [190] [191].

IV. Themenkomplex „Prävention und Therapie neoplastischer Magenerkrankungen (Marginalzonen-B-Zell-Lymphom [MZBZL] vom MALT-Typ, Magenkarzinom)

Vorbemerkung: Im Folgenden geht es um die Indikation zur Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion bei Patienten mit gastralem Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZBZL) vom MALT-Typ. Hierbei sollen auch die Kriterien für die Diagnose und die als notwendig erachteten Staginguntersuchungen aufgezeigt werden. Anschließend wird die Rolle der Keimeradikation für die Prävention H.-pylori-assoziierter, präneoplastischer Läsionen und des Magenkarzinoms beschrieben.

IV.1. Helicobacter pylori ist entscheidend an der Entstehung und Progression von gastralen Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen (MZBZL) vom MALT-Typ (Mucosa-associated-lymphoid tissue-Typ) beteiligt.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Die Rolle der chronischen H.-pylori-Infektion in der Genese gastraler MZBZL vom MALT-Typ ist mittlerweile weltweit wissenschaftlich akzeptiert. Eine H.-pylori-Gastritis kann bei mehr als 95 % aller Patienten mit gastralem MZBZL vom MALT-Typ diagnostiziert werden [192] [193] [194]. Zudem korreliert die Inzidenz des Lymphoms mit der H.-pylori-Prävalenz. Im oberitalienischen Venetien, wo die Inzidenz des gastralen MZBZL vom MALT-Typ außergewöhnlich hoch ist (13,2 / 100 000 /Jahr), beträgt die H.-pylori-Prävalenz 87 % [195]. Im Vergleich hierzu weist England, wo die Prävalenz der Infektion nur bei 50 – 60 % liegt, eine weitaus niedrigere Inzidenz des gastralen MZBZL vom MALT-Typ auf [195]. In den USA wurde die Inzidenz auf 1 / 30 000 bis 1 / 80 000 in der H.-pylori-infizierten Population geschätzt [196].

Zellbiologische In-vitro-Untersuchungen erbrachten weitere Hinweise für einen direkten Zusammenhang zwischen der H.-pylori-Infektion und der Entstehung eines gastralen MZBZL vom MALT-Typ. In Zellkultur gebrachte Lymphomzellen von Gastrektomie-Präparaten operierter Patienten wurden durch Zugabe von H. pylori aktiviert und exprimierten als Zeichen der Aktivierung Interleukin-2-Rezeptoren (IL-2-Rezeptoren) (CD25] [197]. Dieser Effekt war spezifisch für den jeweiligen H.-pylori-Stamm des Patienten und abhängig von der Anwesenheit normaler T-Zellen in der Kultur. Zudem haben serologische Untersuchungen gezeigt, dass eine chronische H.-pylori-Infektion das Risiko für die spätere Entwicklung eines Magenlymphoms um den Faktor 4,0 erhöht [198].

IV.2. Die Diagnose der gastralen MZBZL vom MALT-Typ erfolgt histomorphologisch gemäß der WHO-Klassifikation. Sie sollte durch eines der bestehenden pathologischen Referenzinstitute bestätigt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Konsens

Ein zentrales Charakteristikum dieser Lymphome ist ein diffuses Infiltrat von kleinen bis mittelgroßen B-Lymphozyten, die Zentrozyten ähneln (‚zentrozytoid’). Dieses Infiltrat führt zu den typischen lymphoepithelialen Läsionen mit Rarefizierung der Magendrüsen [199] [200] [201]. Immunphänotypisch exprimieren diese Zellen pan-B-Zell-Marker. Sie zeigen keine Immunreaktivität für die ‚Cluster of Differentiation‘-Oberflächenmerkmale (CD-Oberflächenmerkmale) 5, 10 und 11c, sind aber positiv für CD 20, 21 und CD 35. In der revidierten europäisch-amerikanischen Klassifikation lymphatischer Neoplasmen (REAL) [202] sowie in der aktuellen WHO-Klassifikation der neoplastischen Erkrankungen des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes [203] wurden diese Lymphome als extranodale MZBL vom MALT-Typ definiert. Im Rahmen des sogenannten „Lymphoma Classification Project” zur Evaluierung der klinischen Signifikanz der REAL-Klassifikation ergab sich, bezogen auf eine Anzahl von etwa 1400 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, eine relative Inzidenz der MZBL von 7,6 % [204].

IV.3. Basis für die histomorphologische Diagnose stellt eine ausreichende Anzahl von Biopsien aus makroskopisch sichtbaren Läsionen und unauffälliger Schleimhaut dar („Mapping”).

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 5, starker Konsens

Die Mindestzahl der zu entnehmenden Proben aus makroskopisch sichtbaren Läsionen sollte n = 10 betragen. Zusätzlich sollten aus unauffälliger Schleimhaut Quadrantenbiopsien entnommen (je n = 4 aus Antrum und Korpus sowie n = 2 aus dem Fundus) und ein Urease-Schnelltest angelegt werden. Dies wird in der Regel nicht im Rahmen der initialen Endoskopie erfolgt sein, sodass nach Erhalt der histologischen (Verdachts-)Diagnose eines MALT-Lymphoms eine zweite Endoskopie erforderlich sein wird. Eine Eradikationstherapie sollte bis zum Vorliegen der Referenzhistologie (siehe IV.2.) zurückgestellt werden.

IV.4. Die Stadieneinteilung der gastralen MZBZL vom MALT-Typ sollte entsprechend der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation mit Differenzierung des Stadiums EI nach Radaszkiewicz erfolgen und kann zusätzlich nach der Paris-Klassifikation (entsprechend TNM) vorgenommen werden ([Tab. 2]).

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, Konsens

Die auf der Ann-Arbor-Klassifikation beruhende Stadieneinteilung der extranodalen Lymphome hat über die Zeit viele Modifikationen erfahren, um ihre Anwendung für Lymphome des Gastrointestinaltrakts zu ermöglichen. Musshoff stellte 1977 eine erste Modifikation vor, in der bei Lymphomen im Stadium II zwischen dem Befall benachbarter Lymphknoten (II₁) und entfernter Lymphknoten (II₂) unterschieden wurde [205]. Es folgte eine zusätzliche Differenzierung des Stadiums I: Befall von Mukosa und Submukosa (I₁) und Infiltration der M. propria bis zur Serosa (I₂) [206]. Das TNM-System für epitheliale Tumoren war bereits als neues Staging-System für gastrointestinale Lymphome in Erwägung gezogen worden [207] [208]. Für die speziellen diagnostischen Ansprüche gastrointestinaler Lymphome erfolgte daher durch die Europäische Lymphomgruppe EGILS eine Modifikation des bestehenden TNM-Systems [209] [210]. Mit dieser Paris-Klassifikation (TNMB) lassen sich sicher und adäquat die 3 wichtigsten Eigenschaften gastrointestinaler Lymphome reproduzierbar beschreiben: 1. die Tiefe der Lymphominfiltration, 2. der Lymphknotenbefall und 3. die Lymphomausdehnung.

Tab. 2 Stadieneinteilung der Magenlymphome.

Ann-Arbor-System (Musshoff [205], Radaszkiewicz [206])	TNM-Klassifikation (Paris [207] [208] [209] [210])	Ausbreitung des Lymphoms
E I 1	T1 N 0 M 0	Mukosa, Submukosa
E I 2	T2 N 0 M 0	Muscularis propria, Subserosa
E I 2	T3 N 0 M 0	Serosapenetration
E I 2	T4 N 0 M 0	per continuitatem Infiltration benachbarter Organe
E II 1	T1 – 4 N 1 M 0	Befall regionaler Lymphknoten (Kompartiment I + II)
E II 2	T1 – 4 N 2 M 0	Befall entfernter Lymphknoten (Kompartiment III einschließlich retroperitoneale, mesenteriale und paraaortale Lymphknoten)
E III	T1 – 4 N 3 M 0	Befall von Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells
E IV	T1 – 4 N 0 – 3 M 1	diffuser oder disseminierter Befall extragastrointestinaler Organe

IV.5. Notwendige (obligate) Untersuchungen zur Festlegung des Lymphomstadiums umfassen: körperlicher Untersuchungsbefund, Routinelabor, Lymphknoten-Sonografie, CT-Abdomen und Endosonografie. Fakultativ können durchgeführt werden: Ileokoloskopie, Bildgebung Dünndarm, Röntgen/CT-Thorax, Abdomen-Sonografie, Knochenmarkbiopsie.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, starker Konsens

Der körperliche Untersuchungsbefund sollte in jedem Fall Allgemein- und Ernährungszustand beurteilen und ein besonderes Augenmerk auf den peripheren Lymphknotenstatus richten. Das Routinelabor sollte Blutbild und LDH einschließen. Die Lymphknoten-Sonografie sollte folgende Lymphknotenstationen beinhalten: zervikal, supraklavikulär, axillär und inguinal. Eine Abdomen-Sonografie erscheint bei Vorliegen eines CT-Abdomens entbehrlich. Mehrere gut geplante kontrollierte Studien haben das notwendige Ausmaß der initialen Staging-Untersuchungen analysiert. Gastrale MZBZL vom MALT-Typ präsentieren sich demnach in mehr als 87 % in einem Stadium I oder II, in etwa 6 % sind sie multifokal im Gastrointestinaltrakt lokalisiert [211] [212] [213] [214] [215] [216] [217]. Systematische Daten zum Dünndarmbefall sind kaum vorhanden [218], eine generelle Empfehlung zur Dünndarmdiagnostik kann daher nicht gegeben werden. Das eingeschränkte Staging (obligate und fakultative Untersuchungen) gilt nicht für die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome des Magens oder die MZBZL vom MALT-Typ mit blastären Anteilen.

IV.6. Bei Helicobacter-pylori-positiven gastralen MZBZL vom MALT-Typ muss eine Keimeradikation durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Wie bereits erläutert haben experimentelle Daten und epidemiologische Untersuchungen die Assoziation gastraler MZBZL vom MALT-Typ mit der H.-pylori-Infektion gezeigt. Die Erkenntnis, dass die Lymphomproliferation in vitro durch H.-pylori-abhängige Faktoren moduliert wird und die Eradikation der Infektion zur Lymphomremission führt, festigte sich 1992 [194] [195] [197]. Die Eradikationstherapie sollte entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Wahl des Therapieregimes (siehe V.) durchgeführt werden. In jedem Fall ist nach antibiotischer Therapie des Lymphoms ein konsequentes und langes Follow-up geboten. Wird die Eradikation nicht in kurativer Intention durchgeführt (siehe auch IV.7.), so kann sie doch der Rezidivprophylaxe nach Strahlen- oder Chemotherapie in allen Stadien dienen [219] [220] [221] [222].

IV.7. Bei gastralen MZBZL vom MALT-Typ im Stadium I ist die alleinige Helicobacter-pylori-Eradikation die Therapie der ersten Wahl mit kurativer Intention.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Eine Vielzahl an klinischen Studien hat gezeigt, dass die H.-pylori-Eradikation bei H.-pylori-positiven Patienten mit gastralem MZBZL vom MALT-Typ im Stadium I in etwa 80 % der Fälle zu einer kompletten Lymphomremission führt [223] [224] [225] [226] [227] [228] [229] [230] [231] [232] [233] [234] [235] [236]. Diese Remissionen sind auch im Langzeitverlauf stabil, die Rezidivrate liegt bei ca. 3 % [234] [235]. Anhand dieser Daten kann angenommen werden, dass zumindest ein Teil der Patienten durch eine alleinige antibiotische Therapie geheilt werden kann. Die Eradikationstherapie muss daher heute in dieser Indikation als kurative Therapie der ersten Wahl angesehen werden. Ihr Stellenwert für höhergradige Stadien wird kontrovers diskutiert. Die Rate an kompletten Remissionen liegt mit maximal 40 % im Stadium II 1 deutlich niedriger [230] [235]. Legt man allerdings die endosonografisch ermittelte Probabilität des Ansprechens zugrunde, so geht diese für Lymphome mit nodalem Lymphknotenbefall gegen 0 % [231] [237]. Andererseits konnte auch bei Patienten mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit/ohne MALT-Komponente eine komplette Remission nach erfolgreicher H.-pylori-Eradikation beobachtet werden [219] [220] [221].

IV.8. Bei histologisch minimalen Residuen (hMR = histological minimal residuals oder MRD = minimal residual disease) eines MZBZL nach erfolgreicher Helicobacter-pylori-Eradikation ist eine Watch-and-Wait-Strategie das Vorgehen der Wahl.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, Konsens

Etwa 20 % der Patienten mit H.-pylori-positivem MZBZL vom MALT-Typ im Stadium I zeigen auch Monate nach erfolgreicher Eradikationstherapie keine komplette Lymphomremission. Der Nachweis histologisch minimaler Restinfiltrate und einer persistenten B-Zell-Monoklonalität bei unauffälliger Endoskopie definiert für diese Patienten den Terminus „histologisch minimale Residuen” (hMR) oder „Minimal Residual Disease” (MRD) [238] [239]. Fischbach und Mitarbeiter haben kürzlich über ein Kollektiv von Patienten mit minimalen histologischen Residuen berichtet, bei denen keine weitere Therapie durchgeführt, jedoch regelmäßig endoskopisch-bioptisch kontrolliert wurde. In 94 % zeigte sich ein günstiger Krankheitsverlauf. Nur 6 % der Patienten entwickelten ein Rezidiv oder eine Transformation in ein hochmalignes Lymphom während einer Nachbeobachtung von 34 Monaten im Median (Spanne: 22 – 44) [240]. Aufgrund dieser günstigen Datenlage und der indolenten Natur dieser Lymphome stellt die sogenannte Watch-and-Wait-Strategie bei hMR/MRD eine gute Option dar. Ein solches Vorgehen setzt eine engmaschige Nachsorge dieser Patienten und eine gute Compliance voraus.

IV.9. Der Nachweis der Translokation t(11;18)(q21;q21) ist außerhalb von Studien nicht zwingend erforderlich.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, starker Konsens

Die Translokation t(11;18)(q21;21) stellt die häufigste zytogenetische Aberration von MZBZL vom MALT-Typ dar [241] und ist in 20 – 60 % der Fälle nachweisbar [242] [243] [244] [245]. Ihre klinische Signifikanz wurde deutlich, als in einer ersten Analyse gezeigt werden konnte, dass bei 18 Patienten, die auf eine Eradikationstherapie im Stadium I mit einer kompletten Lymphomremission angesprochen hatten, in keinem Fall die Translokation t(11;18) nachgewiesen werden konnte [246]. Bei den Patienten hingegen, die nicht mit einer CR auf die Eradikationstherapie reagiert hatten, war in der Mehrzahl der Fälle t(11;18) positiv [244] [247]. Die Translokation t(11;18) stellt nach Datenlage einen prädiktiven Marker für ein Nicht-Ansprechen auf die H.-pylori-Eradikationstherapie, ein höheres Lymphomstadium und ein erhöhtes Rezidivrisiko dar [245] [248] [249]. Der Nachweis der Translokation außerhalb von Studien ist jedoch nicht zwingend erforderlich, denn auch t(11;18) positive Patienten sollten in jedem Fall zunächst eine Eradikationstherapie erhalten.

IV.10. Bei Helicobacter-pylori-negativen gastralen MZBZL vom MALT-Typ oder bei Therapieversagen einer Eradikationstherapie im Stadium I und II (ausbleibende komplette Lymphomremission) sollte eine Strahlentherapie mit kurativer Intention durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, Konsens

Etwa 5 –10 % der gastralen MZBZL vom MALT-Typ sind H.-pylori-negativ und zeigen auch serologisch keine Antikörper. Die Rolle der Eradikationstherapie bei diesen H.-pylori-negativen Lymphomen wird derzeit kontrovers diskutiert. In zwei großen Studien stellte sich in der Analyse der prädiktiven Faktoren für ein Ansprechen auf die Eradikationstherapie heraus, dass H.-pylori-Negativität ein negativer Prädiktor ist [227] [230]. Eine kleine Fallserie aus einem Zentrum berichtete kürzlich über 5 komplette Remissionen nach Eradikationstherapie bei 6 Patienten, bei denen vorab eine Infektion mit H. pylori sicher (auch serologisch) ausgeschlossen worden war [250]. Eine generelle Empfehlung kann aufgrund der kontroversen und zugleich spärlichen Datenlage nicht gegeben werden, die Eradikationstherapie bei H.-pylori-negativen gastralen MZBZL vom MALT-Typ kann aber im individuellen Fall durchgeführt werden.

Grundsätzlich sind gastrale MZBZL vom MALT-Typ strahlensensibel und die Strahlentherapie sollte unter kurativer Intention in den Stadien I und II mit einer Dosis von 30 – 35 Gy (Involved-Field) durchgeführt werden [214] [215] [216] [251] [252] [253] [254]. Trotz häufig auftretender therapiebedingter Übelkeit ist die Strahlentherapie gut verträglich und signifikante Komplikationen wie Ulzera oder Blutungen sind sehr selten [255]. Außerdem ist das Risiko, allein auf dem Boden der Strahlentherapie ein Zweitmalignom zu entwickeln, als sehr gering einzustufen [256] [257]. Die Strahlentherapie stellt somit eine sehr gute kurative Option für gastrale MZBZL vom MALT-Typ im Stadium I und II, allein oder auch im multimodalen Therapieansatz, dar.

IV.11. Die chirurgische Therapie gastraler MZBZL vom MALT-Typ sollte auf die Behandlung von Komplikationen beschränkt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, starker Konsens

Trotz der exzellenten Datenlage bzgl. des Gesamtüberlebens im Lymphomstadium I ist die chirurgische Therapie mit einer hohen Morbidität verbunden [258] [259] [260]. Mehrere große Multicenterstudien konnten zudem klar zeigen, dass ein konservativer, organerhaltender Therapieansatz dem chirurgischen Vorgehen nicht unterlegen ist [214] [215] [261] [262]. Dies erklärt, warum trotz fehlender prospektiver randomisierter Studien die neueren Therapiealgorithmen die chirurgische Therapie im primären Management der Erkrankung nicht mehr berücksichtigen und lediglich die Rolle der Chirurgie in der Behandlung von Komplikationen (z. B. Perforation oder endoskopisch nicht beherrschbare Blutung) betonen.

IV.12. Bei gastralen MZBZL vom MALT-Typ im Stadium > II 2 sollte eine Chemotherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, Konsens

Bis heute ist kein Chemotherapiestandard für Patienten mit gastralem MZBZL vom MALT-Typ etabliert und Daten zu kurativen Therapien sind rar. Orale Monotherapien mit Cyclophosphamid oder Chlorambucil zeigen komplette Remissionsraten von 82– 100 %, für Stadium IV liegen diese immerhin noch bei 50 – 57 % [263] [264], wobei der Nachweis der Translokation t(11;18) einen negativen Prädiktor für ein Ansprechen auf die Therapie darstellt [265]. Cladribine oder 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) zeigte in einer Phase-II-Studie ein sehr gutes Ansprechen der Patienten mit einer CR-Rate von 84 % [266]. Der t(11;18) Status beeinflusste dieses Therapieergebnis nicht [267]. Auch die Effizienz von Oxaliplatin wurde evaluiert. Es zeigte eine objektive Ansprechrate von 94 % sowie eine CR-Rate von 54 % bei MZBZL vom MALT-Typ unterschiedlicher Lokalisationen [268]. Auch hier hatte das Vorliegen der Translokation t(11;18) keinen Einfluss auf das Therapieergebnis. Die Datenlage bzgl. der Effizienz von Rituximab bei gastralen MZBZL vom MALT-Typ ist kontrovers. Die erste Phase-II-Studie [269] sowie eine weitere restrospektive Arbeit [270] zeigten eine ORR von 64 bzw. 50 % mit einer CR von 29 bzw. 33 %. Die niedrige Rate an kompletten Remissionen lag nach Ansicht der Autoren in der schlechten Mukosapenetranz des Antikörpers. In einer weniger heterogenen Kohorte, d. h. H.-pylori-negative gastrale MZBZL vom MALT-Typ, konnten die Ergebnisse leicht gebessert werden: die ORR lag bei 70 % mit einer CR-Rate von fast 45 % [271] [272]. Die dokumentierte Effizienz der Rituximabtherapie war dabei unabhängig vom Translokationsstatus t(11;18) [271] [273].

IV.13. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) des Magens mit oder ohne MALT-Komponente sollten primär mit dem Standard (R)-CHOP ± Bestrahlung behandelt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, Konsens

Eine H.-pylori-Infektion findet sich bei 35 % aller DLBCL des Magens [274] [275]. Die Rolle der Eradikationstherapie als kurative Option ist kontrovers. Einige retrospektive Studien und kleinere Fallserien zeigen im Frühstadium komplette Remissionsraten zwischen 50 und 63 % [219] [220] [221] [222]. Die etablierte Standardtherapie ist die Antrazyklin-haltige Polychemotherapie vorzugsweise in Kombination mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab ([R]-CHOP-Schema) [215] [276] [277].

Bei nachgewiesener H.-pylori-Infektion sollte begleitend eine Keimeradikation durchgeführt werden.

IV.14. Helicobacter pylori ist ein wesentlicher Risikofaktor für das distale (Nichtkardia-)Magenkarzinom.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Der Zusammenhang zwischen einer H.-pylori-Infektion des Magens und dem Risiko für die Entstehung eines Magenkarzinoms konnte durch Tierversuche aufgezeigt werden [278]. Dabei ist das Risiko für den intestinalen und diffusen Typ vergleichbar [279]. Schon 1994 wurde H. pylori von der WHO als Karzinogen der Klasse 1 eingestuft [280]. Das Risiko der Karzinomentstehung hängt aber auch von Wirts- [281], Umwelt- [282] und bakteriellen Virulenz-Faktoren [283] ab. Auch Ernährungsgewohnheiten tragen zum Risiko der Karzinomentwicklung bei [284] [285]. Eine H.-pylori-Eradikation verhindert auch die Progression bzw. das Neuauftreten von prä-/parakanzerösen Veränderungen wie intestinaler Metaplasie und Atrophie [286]. Das proximale Magenkarzinom unterliegt einer anderen Ätiologie als das distale Magenkarzinom [287] [288] [289].

IV.15. Die Helicobacter-pylori-Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinomprophylaxe kann bei Risikopersonen durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Konsens

Die Häufigkeit der Pan-Gastritis und/oder der korpusdominanten H.-pylori-Gastritis innerhalb einer Population korreliert mit dem Magenkarzinomrisiko [290] und dem Status einer Hochrisikopopulation [291]. Die Pan-Gastritis und die korpusdominante H.-pylori-Gastritis weisen dabei im Vergleich zu intestinaler Metaplasie und Atrophie ein höheres Risiko für die Magenkarzinomentstehung auf [292]. Die korpusdominante H.-pylori-Gastritis kommt signifikant häufiger bei Magenkarzinompatienten [293], bei Verwandten 1. Grades von Patienten mit Magenkarzinom [294] sowie bei Patienten mit Adenomen [295] und hyperplastischen Polypen [296] vor. Die Eradikation von H. pylori hat grundsätzlich das Potenzial, die Entstehung eines Magenkarzinoms zu verhindern [297]. Entscheidend für die Effizienz der H.-pylori-Eradikation zur Prävention des Magenkarzinoms ist der Zeitpunkt der Behandlung [298]. Sie ist vor allem dann wirksam, wenn noch keine prä-/paraneoplastischen Veränderungen wie Atrophie oder intestinaler Metaplasie vorliegen. Aufgrund der vergleichsweise geringen Prävalenz der H.-pylori-Infektion und der geringen Inzidenz des Magenkarzinoms ist ein Massenscreening in Deutschland vermutlich nicht kosteneffektiv [299]. Die Kosteneffizienz der prophylaktischen H.-pylori-Eradikation erhöht sich, wenn die gleichzeitige Prävention weiterer H.-pylori-assoziierter Erkrankungen (Ulcus ventriculi/duodeni, MALT-Lymphom) berücksichtigt wird.

IV.16. Die fokale Atrophie und die intestinale Metaplasie müssen nicht endoskopisch überwacht werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, Konsens

Fokale Atrophie und intestinale Metaplasie sind histologische Diagnosen. Sie müssen nicht endoskopisch überwacht werden, da das Risiko der Karzinomentstehung im Vergleich zur Pan-Gastritis und/oder der korpusdominanten H.-pylori-Gastritis nur wenig erhöht ist [300].

V. Themenkomplex „Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion”

V.1. Vor Einleitung einer Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion muss neben einer allgemein akzeptierten Indikation (siehe dort) der Nachweis der Infektion geführt worden sein.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Keine gastroduodenale Erkrankung ist in einem so hohen Prozentsatz mit H. pylori assoziiert, dass auf einen Nachweis der Infektion verzichtet werden kann. Dies gilt mittlerweile auch für das Ulcus duodeni [62] [63]. Ausgenommen von dieser Empfehlung ist das H.-pylori-negative MALT-Lymphom des Magens im Frühstadium, da hier in Einzelfällen eine Eradikation auch bei negativem Ausfall aller H.-pylori-Tests zu einer Lymphomregression führen kann (siehe IV.10.).

V.2. Im Falle eines endoskopisch nachgewiesenen Ulcus duodeni genügt ein eindeutig positiver Urease-Schnelltest für die Einleitung einer Eradikationstherapie.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Da bei Ulkuskranken eine H.-pylori-Infektion häufig ist, liegt ein hoher positiver prädiktiver Wert des Urease-Tests mit entsprechend geringer Wahrscheinlichkeit falsch positiver Testergebnisse vor. Bei funktioneller Dyspepsie dagegen sollte die Infektion durch eine validierte komplementäre Methode bestätigt werden, da ansonsten aufgrund einer niedrigen H.-pylori-Prävalenz, insbesondere bei jungen Patienten, mit einer inakzeptabel hohen Rate falsch positiver Testergebnisse zu rechnen ist.

V.3. Der alleinige serologische Nachweis von Antikörpern gegen Helicobacter pylori oder seine Virulenzfaktoren genügt zur Therapieentscheidung nicht.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Es ist im Einzelfall zu berücksichtigen, dass bei geringer A-priori-Wahrscheinlichkeit einer H.-pylori-Infektion, wie sie z. B. in Deutschland bei Kindern und jungen Erwachsenen vorliegt, mit einer hohen Rate falsch positiver Testergebnisse zu rechnen ist (siehe II.1.–5.). Die Serologie ist häufig nicht validiert und lässt keine Aussage darüber zu, ob noch eine aktive Infektion vorliegt oder nicht.

V.4. Die prätherapeutische Resistenzlage von Helicobacter pylori ist von großer therapeutischer Relevanz.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, Konsens

Dementsprechend sollten Vorbehandlungen mit Antibiotika – auch aus anderer Indikation – bei der Auswahl des Therapieregimes berücksichtigt werden. Eine Resistenz gegen Metronidazol senkt die Erfolgsaussichten einer Metronidazol-haltigen Tripel-Therapie signifikant. Auf der Basis einer Metaanalyse bleibt dennoch die italienische Tripel-Therapie (PPI, Clarithromycin, Imidazol) aber bei mehr als 70 % der damit behandelten Patienten wirksam. Eine Clarithromycin-Resistenz ist dagegen mit einem fast vollständigen Wirkungsverlust der italienischen und französischen (PPI, Amoxicillin, Clarithromycin) Tripel-Therapie verbunden. Eine prätherapeutische Resistenz gegen Amoxicillin ist extrem selten. Bei Resistenz gegen sogenannte Reserveantibiotika (Levofloxacin, Moxifloxacin, Tetrazyklin, Rifabutin) ist mit einem Wirkungsverlust zu rechnen [300] [301] [302] [303] [304].

V.5. Beeinflussbare Faktoren für die Wirksamkeit einer Helicobacter-pylori-Therapie sind Therapietreue (Compliance), Rauchen und das Ausmaß der Säurehemmung.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Die Aussage beruht auf explorativen Analysen klinischer Studien. Korrekte Verordnung, Motivation zur Therapietreue im Rahmen einer möglichst einfach durchzuführenden Therapie sowie Rauchstopp sind Maßnahmen, die den Behandlungserfolg verbessern können. Die Säuresuppression ist ausreichend hoch zu wählen. Das Ausmaß der Säurehemmung ist für die Wirksamkeit von Amoxicillin und Clarithromycin entscheidend, die Kombinationstherapie mit Clarithromycin und Metronidazol ist dagegen weniger säuresensitiv. Weitere, nicht beeinflussbare Faktoren sind z. B. Indikation zur H.-pylori-Therapie und Alter des Patienten [305] [306] [307] [308] [309] [310] [311] [312] [313] [314] [315] [316] [317] [318] [319].

Die Therapietreue kann durch eingehende Aufklärung über Indikation und Durchführung der Behandlung sowie potenzielle Nebenwirkungen günstig beeinflusst werden. Das Ausmaß der Säurehemmung wird bestimmt durch Auswahl, Dosierung und Einnahmefrequenz des Protonenpumpeninhibitors (PPI) sowie durch den genetischen Polymorphismus des Cytochrom-P450 2C19 (gilt v. a. für razemisches Omeprazol und Lansoprazol; eingeschränkt auch für die übrigen PPI). Mit höherem Lebensalter ändert sich die Nieren-/Leberfunktion, sodass individuell wesentlich höhere Medikamentenspiegel bei gleicher Dosis resultieren können (höherer Eradikationserfolg).

V.6. Eine Helicobacter-pylori-Testung sollte nur dann erfolgen, wenn ein positives Testergebnis auch zu therapeutischen Konsequenzen führt.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, starker Konsens

Ein positives Testergebnis ohne nachfolgende H.-pylori-Therapie ist im Arzt-Patienten-Gespräch schwierig zu vermitteln, zudem ist eine Diagnostik ohne therapeutische Konsequenz ökonomisch nicht sinnvoll. Eine prophylaktische Bestimmung des H.-pylori-Status im Hinblick auf eine eventuell zu einem späteren Zeitpunkt evident werdende Indikation (z. B. vor Einleitung einer ASS- oder NSAR-Therapie) ist abzulehnen, da zeitnah vor Einleitung einer gegen H. pylori gerichteten Therapie der Infektionsnachweis geführt werden sollte.

V.7. Absolute Kontraindikationen gegen eine Helicobacter-pylori-Therapie sind nicht bekannt.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Eine relative Kontraindikation für eine Therapie besteht immer dann, wenn keine ausreichende Nutzen-Risiko-Relation vorliegt. Dies gilt beispielsweise bei nachgewiesener oder vermuteter Medikamentenunverträglichkeit oder Allergie mit entsprechend erhöhtem Therapierisiko. Eine abgelaufene pseudomembranöse Kolitis stellt keine Kontraindikation dar.

Kontraindiziert ist hingegen die bloße Wiederholung eines bereits in der Vergangenheit korrekt durchgeführten, aber erfolglosen Therapieregimes. Hinsichtlich der Indikationen besteht eine Diskrepanz zwischen medizinischen Empfehlungen in Leitlinien und dem offiziellen Zulassungsstatus von Medikamenten, die in der Eradikationstherapie Anwendung finden (z. B. PPI nur zugelassen zur H.-pylori-Eradikation bei Ulkuskrankheit) [314] [320].

V.8. Es sollten solche Therapieschemata angewendet werden, die in randomisierten, kontrollierten Therapiestudien bei Intention-to-Treat-Analyse (ITT-Analyse) eine Eradikationsrate von mindestens 80 % erreicht haben.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, starker Konsens

In bestimmten klinischen Situationen (z. B. multiple Allergien, besondere Resistenzsituationen) kann von dieser Empfehlung abgewichen werden. Ökonomische Aspekte im Sinne von Tagestherapiekosten sind nur bei vergleichbarer Wirksamkeit von Therapieschemata relevant, ansonsten hat die Wirksamkeit (Eradikationsrate) höchste Priorität bei der Auswahl eines Schemas, da die Folgekosten (Diagnostik, erneute Therapie) in der Regel deutlich höher liegen.

Diese Empfehlung wurde erstmals in den Maastricht-Empfehlungen gegeben, wobei die 80 %-Grenze artefiziell ist. Zulassungsbehörden (z. B. FDA) wenden z. T. andere Maßstäbe an. Von wissenschaftlicher Seite wird in jüngster Zeit die Forderung erhoben, dass nur noch Schemata mit Eradikationsraten von > 90 % (ITT) verordnet werden sollten. Dieses Ziel ist wünschenswert, vor dem Hintergrund der zur Verfügung stehenden Medikamente, des behördlichen Zulassungsstatus und der in der Praxis häufig anzutreffenden schlechteren Bedingungen hinsichtlich der Therapietreue aber derzeit nicht realistisch [314] [319] [320] [321].

V.9. Die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen eines Regimes sollte unter 5 % liegen.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Die H.-pylori-Infektion ist für die meisten Infizierten eine benigne Erkrankung, zu deren Behandlung gut verträgliche und komplikationsarme Schemata zur Verfügung stehen. Auch gibt es in begründeten Einzelfällen Therapiealternativen zur Eradikation wie beispielsweise eine PPI-Dauertherapie bei Ulkuskrankheit. Dementsprechend darf unter Abwägung von Nutzen und Risiko das Morbiditätsrisiko einer gegen H. pylori gerichteten Therapie nicht hoch sein.

V.10. Für die Erstbehandlung einer H.-pylori-Infektion sollte eine mindestens einwöchige Tripel-Therapie bestehend aus einem PPI und Clarithromycin plus Metronidazol oder Amoxicillin eingesetzt werden ([Tab. 3]).

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Eine Therapieverkürzung unter 7 Tage kann nicht empfohlen werden. Der klinisch relevante Nutzen einer längeren Therapiedauer ist für Europa nicht schlüssig belegt [302] [305] [316] [319] [322] [323] [324] [325] [326] [327] [328] [329].

V.11. Aus Gründen der Wirksamkeit und der Verträglichkeit kann die Therapie mit Clarithromycin und Metronidazol vorgezogen werden.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung

Diese Empfehlung gilt, solange die Wahrscheinlichkeit einer Metronidazol-Resistenz von H. pylori unter 40 % liegt. Bei einer höheren Resistenzrate ist die Kombination aus Clarithromycin und Amoxicillin wirksamer.

Die Therapie bestehend aus PPI, Clarithromycin, Metronidazol (Italienische Therapie) ist besser verträglich als das französische Regime (PPI, Clarithromycin, Amoxicillin). Die primäre Resistenzrate von H. pylori gegen Metronidazol liegt in Deutschland unter 30 % (Datenlage des deutschen Resinet-Programms). Dementsprechend sollte dem Italienischen Regime der Vorzug gegeben werden. Frühere Vorbehalte gegen die Italienische Therapie als Erstoption begründeten sich durch das hohe Risiko einer Doppelresistenzinduktion gegen Clarithromycin und Metronidazol bei Therapieversagern (unter Metronidazol finden sich im Verlauf der Therapie generell hohe Mutationsraten). Dieses Argument ist unverändert richtig, wird indessen durch die Option einer auf einer Empfindlichkeitstestung beruhenden Zweitlinientherapie und durch wirksame Reservetherapieschemata relativiert. Ausnahmen von der Empfehlung sind Patienten, die eine Vorbehandlung mit Imidazol-Derivaten aus anderer Indikation sicher oder wahrscheinlich hatten (siehe auch V.4.) [314] [316] [327] [330] [331] [332] [333] [334].

V.12. Als alternative Erstlinienprotokolle können eine sequenzielle Therapie (PPI plus Amoxicillin Tag 1 – 5 gefolgt von PPI plus Clarithromycin plus Imidazolderivat Tag 6 – 10) ebenso wie andere Vierfachtherapien ohne Sequenzaufbau berücksichtigt werden ([Tab. 3]).

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung

Die bisherigen Daten, die allesamt in Italien und zu einem geringen Teil in Spanien erhoben worden sind, lassen eine etwa 10 %ige Wirkungssteigerung (ITT) der Sequenztherapie gegenüber einer Standard-Tripel-Therapie bestehend aus PPI, Clarithromycin und Amoxicillin erkennen. Dieser Wirkungsgewinn betrifft in erster Linie Patienten, die mit Clarithromycin-resistenten H. pylori infiziert sind. Da diese Resistenz im Vergleich z. B. zu Südeuropa in Deutschland (noch) selten ist, wäre vor einer allgemeinen Empfehlung auch noch der Nachweis einer Überlegenheit unter den hiesigen Bedingungen zu erbringen. Eine aussagekräftige, randomisierte Vergleichsstudie dieser neuen Therapieoption zur italienischen Tripeltherapie liegt bisher nicht vor. Die Datenlage reicht somit noch nicht aus, diese Therapieformen als Standard für die Primärbehandlung zu empfehlen. Eine Reevaluation des Stellenwerts dieser neuen Option im Vergleich zur etablierten Tripeltherapie als Erstlinientherapie ist im Verlauf anhand weiterer Daten zu prüfen.

Internationale Empfehlungen bzw. Leitlinien geben als weitere Option eine Quadrupel-Therapie bestehend aus einem PPI, einem Wismutsalz, Metronidazol und Tetrazyklin an. Diese Therapieform ist wirksam, aber häufig mit Nebenwirkungen behaftet und in der Durchführung aufgrund der großen Tablettenzahl verteilt auf 4 Einnahmezeitpunkte kompliziert. Darüber hinaus sind wissenschaftlich etablierte Wismutpräparate in Deutschland nicht mehr im Handel. Diese Therapieform hat noch eine gewisse Berechtigung als Reserveoption bei fehlenden Therapiealternativen [314] [335] [336] [337] [338] [339].

Tab. 3 Geeignete Therapieschemata zur Erstlinientherapie der H.-pylori-Infektion.

Name	Tag	Schema	Dosierung
Italienische TT	1 – 7	PPI[1]	1 – 0 - 1
	1 – 7	Clarithromycin 250 – 500 mg	1 – 0 - 1
	1 – 7	Metronidazol 400 – 500 mg	1 – 0 - 1
Französische TT	1 – 7	PPI1	1 – 0 - 1
	1 – 7	Clarithromycin 500 mg	1 – 0 - 1
	1 – 7	Amoxicillin 1 000 mg	1 – 0 - 1
Sequenzialtherapie	1 – 5	PPI1	1 – 0 - 1
	1 – 5	Amoxicillin 1 000 mg	1 – 0 - 1
	6 – 10	PPI1	1 – 0 - 1
	6 – 10	Clarithromycin 500 mg	1 – 0 - 1
	6 – 10	Metronidazol 500 mg	1 – 0 - 1
Vierfachtherapie	1 – 7	PPI1	1 – 0 - 1
	1 – 7	Clarithromycin 250 – 500 mg	1 – 0 - 1
	1 – 7	Metronidazol 400 mg	1 – 0 - 1
	1 – 7	Amoxicillin 1 000 mg	1 – 0 - 1
1Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg.

V.13. Die Medikamente sollten vor einer Mahlzeit genommen werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, Konsens

Formale Endpunkt-Studien (Eradikationserfolg) zu dieser Frage gibt es für die empfohlenen Therapieschemata nicht. Die Empfehlung gründet einerseits auf der verbesserten Wirksamkeit von PPI bei Einnahme vor einer Mahlzeit und andererseits auf den reduzierten Anforderungen an die Compliance, wenn die Medikamente (PPI und Antibiotika) zusammen und nicht gesplittet (z. B. PPI vor und Antibiotika nach den Mahlzeiten) eingenommen werden [340]. Pharmakokinetische Studien zeigen weiterhin eine zum Teil verbesserte Resorption von Antibiotika, wenn diese nüchtern eingenommen werden.

V.14. Eine vorgeschaltete säurehemmende Therapie mit einem PPI gefährdet den Therapieerfolg nicht.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens

Eine frühere explorative Studie mit einer dualen Therapie bestehend aus Omeprazol und Amoxicillin ergab nach Vorbehandlung mit Omeprazol über 1 Woche eine schlechte Eradikationsrate. Eine nachfolgende randomisierte und kontrollierte Studie schloss dann eine PPI-Vorbehandlung als signifikanten negativen Einflussfaktor aus [340] [341] [342].

Das Ausmaß der Säuresekretionshemmung insgesamt beeinflusst die Wirksamkeit einer H.-pylori-Therapie signifikant und klinisch relevant.

V.15. Probiotika allein führen nicht zu einer Helicobacter-pylori-Eradikation. Eine zusätzliche Probiotikagabe zu einer wirksamen Helicobacter-pylori-Therapie muss nicht erfolgen.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, Konsens

Probiotika können jedoch neben einer Verminderung der H.-pylori-Kolonisation die Nebenwirkungsrate der Eradikationstherapie senken. Eine Steigerung der Eradikationsrate ist möglich. Insbesondere bei Patienten mit vorangegangenem Eradikationsversagen können Probiotika die Wirksamkeit einer erneuten Therapie verbessern [343] [344] [345].

V.16. Beim unkomplizierten Helicobacter-pylori-positiven Ulkus sollte im Erwachsenenalter unmittelbar nach der Diagnosestellung mit der Eradikationstherapie begonnen werden.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens

Studien bei Patienten mit akutem, H.-pylori-assoziierten Ulcus duodeni oder ventriculi wurden regelhaft gemäß der Empfehlung durchgeführt [346] [347]. Vergleichende Daten zum umgekehrten Vorgehen – zunächst Ulkusheilungstherapie, danach H.-pylori-Eradikation – liegen nicht vor. Für den unmittelbaren Behandlungsbeginn spricht weiterhin, dass häufig bei mehreren in die Behandlung involvierten Ärzten im Verlauf nach Abheilung des Ulkus mit alleiniger PPI-Medikation vergessen wird, eine Eradikationstherapie anzuschließen, da das Wissen um den H.-pylori-Status mit Behandlerwechsel häufig verloren geht.

Es ist bekannt, dass H. pylori die pH-anhebende Wirkung von PPI steigert. Dementsprechend ist denkbar, dass es in Gegenwart von H. pylori unter PPI zu einer schnelleren Ulkusabheilung kommt. Gestützt wird diese Hypothese durch die Beobachtung, dass NSAR- und H.-pylori-assoziierte Ulzera mit PPI allein in etwas höherem Prozentsatz abheilen als nach Eradikationstherapie gefolgt von einer PPI-Monotherapie.

Handelt es sich um ein genuines H.-pylori-Ulkus, d. h. kann eine Einnahme von ASS und NSAR zuverlässig ausgeschlossen werden, heilen insbesondere kleine unkomplizierte Ulcera duodeni nach alleiniger einwöchiger Tripel-Therapie zuverlässig ab, d. h. eine PPI-Monotherapie nach Ende der Eradikationstherapie ist nicht erforderlich. Die diesbezügliche Datenlage ist für das Ulcus ventriculi wesentlich spärlicher und lässt daher eine allgemein gültige Therapieempfehlung – d. h. Verzicht auf PPI nach Abschluss der Eradikationstherapie – nicht zu.

V.17. Beim komplizierten Helicobacter-pylori-positiven Ulkus (z. B. Blutung) sollte die Eradikationstherapie nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung begonnen werden. Eine intravenöse Eradikationstherapie ist nicht notwendig.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, starker Konsens

Einzelne kleine Studien deuten an, dass eine H.-pylori-Therapie auch mit einer intravenösen Therapie (Omeprazol, Amoxicillin, Metronidazol) erfolgen kann, eine medizinische Notwendigkeit für ein derartiges Vorgehen ist aber nicht ersichtlich. Der entscheidende Therapiebaustein bei einem komplizierten Ulkus ist neben einer etwaig erforderlichen endoskopischen Therapie die profunde Säurehemmung. Da diese den Therapieerfolg einer oralen Eradikationstherapie nicht relevant schmälert, kann die Eradikationstherapie nach sicherer Beherrschung der akuten Komplikation mit Wiederbeginn der oralen Nahrungsaufnahme erfolgen [348].

V.18. Unter Berücksichtigung der Erstlinientherapie kann im Erwachsenenalter eine Zweitlinientherapie ohne vorherige Resistenzbestimmung durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung

In Einzelfällen kann eine Resistenzbestimmung vor Zweitlinientherapie hilfreich sein und eine Alternative zum o. g. Vorgehen darstellen (siehe auch II.7. und II.8.). Grundlegende Kenntnisse zur Wahrscheinlichkeit der Resistenzinduktion bei Therapieversagen sowie der in der modernen H.-pylori-Therapie zur Verfügung stehenden Alternativantibiotika machen eine Resistenzbestimmung nach einem ersten Therapieversuch oft entbehrlich. Es ist auch zu berücksichtigen, dass zwischen In-vitro-Resistenz und In-vivo-Wirksamkeit nicht immer eine enge Beziehung besteht. So wirkt z. B. die Italienische Tripel-Therapie auch häufig noch, wenn in vitro eine Resistenz gegen Metronidazol besteht. Sie ist auch in diesen Fällen wirksamer als eine alleinige duale Therapie mit PPI und Clarithromycin [349].

V.19. Die Auswahl des Eradikationsschemas zur Zweitlinientherapie muss die in der Erstlinientherapie eingesetzten Antibiotika einschließlich der Wahrscheinlichkeit einer Resistenzinduktion und individuellen Intoleranzen seitens des Patienten berücksichtigen ([Tab. 4]).

Tab. 4 Empfohlene Zweitlinientherapie (empirisch ohne Resistenzbestimmung)

Name	Tag	Schema	Dosierung
Italienische TT /Sequentialtherapie	1 – 10	PPI[1]	1 – 0 – 1
	1 – 10	Amoxicillin 1 000 mg	1 – 0 – 1
	1 – 10	Levofloxacin 500 mg (Penicillinallergie: Rifabutin statt Amoxicillin)	1 – 0 – 0
	1 – 10	PPI[1]	1 – 0 – 1
	1 – 10	Amoxicillin 1 000 mg	1 – 0 – 1
	1 – 10	Rifabutin 150 mg	1 – 0 – 1
Französische TT	1 – 10	PPI[1]	1 – 0 – 1
	1 – 10	Amoxicillin 1 000 mg	1 – 0 – 1
	1 – 10	Levofloxacin 500 mg (Penicillinallergie: Rifabutin statt Amoxicillin)	1 – 0 – 0
	1 – 10	PPI[1]	1 – 0 – 1
	1 – 10	Amoxicillin 1 000 mg	1 – 0 – 1
	1 – 10	Rifabutin 150 mg	1 – 0 – 1
	1 – 10	PPI[1]	1 – 0 – 1
	1 – 10	Amoxicillin 750 – 1 000 mg	1 – 1 – 1
	1 – 10	Metronidazol 400 – 500 mg	1 – 1 – 1
Alle Schemata	1 – 14	PPI[2] 40 mg	1 – 1 – 1
	1 – 14	Amoxicillin 750 – 1 000 mg	1 – 1 – 1
1Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg. 2es liegen nur Studien mit Esomeprazol und Omeprazol vor.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Die heute zur Verfügung stehenden Therapieschemata ermöglichen den Verzicht auf Wismutpräparate, die in Deutschland ohnehin nicht mehr zur Verfügung stehen.

Amoxicillin induziert praktisch nie eine Resistenz und kann daher wiederholt verwendet werden. Die Wahrscheinlichkeit einer Clarithromycin-Resistenz nach Versagen eines Makrolid-haltigen Regimes liegt > 50 %, sodass vor einem erneuten Einsatz auf jeden Fall eine Resistenzbestimmung zu fordern ist. Die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz gegen Imidazole (Metronidazol, Tinidazol) nach erfolgloser Vortherapie ist außerordentlich hoch. Diese Präparate kommen daher für einen erneuten Einsatz höchst selten in Betracht.

Reserveantibiotika, die sowohl mit Amoxicillin als auch mit Clarithromycin und miteinander kombiniert werden können, sind die modernen Chinolone (Levofloxacin, Moxifloxacin) und Rifabutin.

Es ist empfehlenswert, die Therapiedauer in der Sekundärtherapie auf 10 Tage auszudehnen, auch wenn es hierzu keine formalen Studien gibt. Alle Maßnahmen zur Therapieoptimierung sollten konsequent ausgeschöpft werden, wie z. B. erneute Motivation zur Therapietreue, Rauchstopp, optimierte Säurehemmung und Dosierung der Antibiotika im oberen Bereich der zulässigen Grenzen.

Weitere Reserveoptionen sind PPI, Amoxicillin und Metronidazol nach Versagen der französischen Tripel-Therapie, eine hochdosierte Dualtherapie (PPI 3 × 40 mg + Amoxicillin 3 × 750 – 1000 mg) über 14 Tage sowie eine wismuthaltige Quadrupel-Therapie (PPI + Wismutsubcitrat oder -subsalizylat + Metronidazol + Tetrazyklin) über 7 – 10 Tage. In Deutschland nicht zugelassen sind neben den beiden erprobten Wismutpräparationen Ranitidinwismutcitrat und Furazolidon, die international eine gewisse Rolle in der H. pylori Therapie spielen [350] [351] [352] [353].

V.20. Nach 2-maligem Versagen einer Helicobacter-pylori-Therapie muss eine Vorstellung bei einem Spezialisten für eine weitere individualisierte Therapie erfolgen.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, mehrheitliche Zustimmung

Als Spezialist kann ein Internist oder Gastroenterologe gelten, der ausreichend Erfahrung in der Indikationsstellung zur H.-pylori-Therapie, deren Durchführung einschließlich der Beherrschung therapiebedingter Komplikationen, der Materialgewinnung für eine Resistenzbestimmung einschließlich der Interpretation der Ergebnisse und der Differenzialauswahl mit Reserveregimen hat. Es wird empfohlen, dass Spezialisten, z. B. in Zusammenarbeit mit ihrem mikrobiologischen Einsendelabor, die Qualität und die Ergebnisse der Resistenzbestimmung überwachen und in bestimmten Zeitabständen, z. B. einmal pro Jahr, evaluieren.

V.21. Eine Überprüfung des Therapieerfolgs muss bei der Ulkuskrankheit und beim MALT-Lymphom erfolgen. Eine Überprüfung des Eradikationserfolgs sollte auch bei anderen Therapieindikationen vorgenommen werden.

Empfehlungsgrad A/B, Evidenzstärke 1a/ 2a, starker Konsens

Die Ulkuskrankheit kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, die durch eine Eradikationstherapie häufig verhindert werden können. Dementsprechend ist es erforderlich, den Erfolg der H.-pylori-Therapie mit geeigneten Methoden zu überprüfen. Dies kann bei einem unkomplizierten Ulcus duodeni ein nicht invasiver Atem- oder Stuhltest sein, beim komplizierten Ulcus duodeni und in jedem Fall beim Ulcus ventriculi ist eine Kontrollendoskopie erforderlich, die so terminiert werden sollte, dass zugleich Eradikationserfolg und Ulkusheilung geprüft werden können.

Beim MALT-Lymphom ist eine Überprüfung der Eradikation mit invasiven Testmethoden (bei ohnehin obligater Endoskopie) zwingend erforderlich, da bei fehlendem Eradikationserfolg ein Progress der Tumorerkrankung möglich ist und Therapiealternativen zur Verfügung stehen.

Es ist ratsam, auch bei anderen Therapieindikationen eine Erfolgskontrolle durchzuführen, da die Feststellung einer persistierenden H.-pylori-Infektion prognostische Relevanz hat, die Therapietreue des Patienten durch die systematische Planung einer Erfolgskontrolle vermutlich gesteigert wird und der Therapeut Übersicht über die Wirksamkeit der von ihm durchgeführten Eradikationstherapien behält (Qualitätsaspekt).

V.22. Zwischen Ende der Antibiotikatherapie und Überprüfung des Therapieerfolgs (Eradikation) müssen mindestens 4 Wochen liegen.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, starker Konsens

Ist der Zeitabstand zwischen Ende der Antibiotikatherapie und Überprüfung des Therapieerfolgs kürzer als 4 Wochen, ist ein „negativer Bakterienbefund” nicht verwertbar, da es sich um eine bloße Suppression der Keime unter die Nachweisbarkeitsgrenze und nicht um eine dauerhafte Elimination (= Eradikation) handeln kann. In dieser Situation wären falsche Schlussfolgerungen für den weiteren Krankheitsverlauf die Folge (siehe II.4.).

V.23. Zwischen Ende einer PPI-Therapie und zuverlässiger Überprüfung des Eradikationserfolgs müssen mindestens 2 Wochen liegen.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, Konsens

Fällt das Intervall kürzer aus, so können PPI in bis zu 80 % falsch negative Testergebnisse hervorrufen, da diese zu einer Suppression von H. pylori führen. H₂ -Rezeptorantagonisten in einmal täglicher Standarddosis oder Antazida führen in der Regel nicht zu falsch negativen Resultaten (siehe II.4.).

V.24. Bei Patienten mit MALT-Lymphom, Ulcus duodeni mit Komplikationen und Ulcus ventriculi muss eine Kontrollendoskopie durchgeführt werden. In diesen Fällen sollte die Therapiekontrolle durch eine Kombination aus Urease-Test und Histologie, jeweils aus Antrum- und Korpusbiopsien, erfolgen.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, Konsens

Wird ohnehin eine Endoskopie durchgeführt, empfiehlt sich für die klinische Routine die Kombination aus einem Urease-Test (jeweils eine Biopsie aus Antrum und Korpus) und der Histologie aus 2 Antrum- und 2 Korpusbiopsien, ggf. unter Einschluss einer Spezialfärbung. Bei lokaler Verfügbarkeit und entsprechender mikrobiologischer Expertise ist auch eine kulturelle Diagnostik alternativ möglich.

V.25. Ist eine Kontrollendoskopie nicht erforderlich, sollte die Eradikationskontrolle durch einen 13C-Harnstoff-Atemtest oder einen monoklonalen Stuhlantigentest erfolgen.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, starker Konsens

Liegt keine Indikation für eine erneute Endoskopie vor, kommen ein 13C-Harnstoff-Atemtest oder ein monoklonaler Stuhlantigentest als in etwa gleichwertige Optionen in Betracht. Ein serologischer Befund wäre nur dann verwertbar, wenn im Vergleich zu einem prätherapeutischen Test mit identischem Kit ein relevanter Titerabfall (um mehr als 50 %) nachgewiesen werden kann. Es kann bis zu einem Jahr dauern, bis ein solcher Abfall gesehen wird, bei manchen Patienten bleibt er trotz erfolgreicher Eradikation gänzlich aus. Deshalb ist die Serologie als klinische Verlaufskontrolle generell nicht zu empfehlen (siehe II.1. – 3.).

V.26. Eine routinemäßige Suche nach einer Helicobacter-pylori-Reinfektion sollte nicht erfolgen, wenn die primäre Eradikationskontrolle korrekt erfolgte.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2a, starker Konsens

Daten aus entwickelten Ländern sprechen für eine geringe Reinfektionswahrscheinlichkeit (< 1 % pro Jahr), sofern die „Eradikation” mit einer empfohlenen Therapie (s. o.) durchgeführt, der Eradikationserfolg mit einer Kombination verlässlicher Methoden frühestens 4 Wochen nach Abschluss der Antibiotikatherapie überprüft und Einflussfaktoren, wie z. B. eine Keimsuppression durch PPI zum Zeitpunkt der Diagnostik, ausgeschlossen worden sind (siehe I.2. und I.7.). Bei einem derartigen Vorgehen ist eine routinemäßige Überprüfung abzulehnen. Bei „vitaler” Indikation (z. B. Status nach Ulkusblutung, MALT-Lymphom) kann eine erneute Überprüfung der „dauerhaften Eradikation”, z. B. nach einem Jahr, durchaus ratsam sein.

VI. Themenkomplex „Besonderheiten der Helicobacter-pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen”

Vorbemerkung: Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen bezüglich einer H.-pylori-Infektion liegen vor allem in der Prävalenz der Infektion, ihrer Komplikationsrate, der Abwesenheit von Malignomen auf dem Boden der Infektion in den ersten zwei Lebensdekaden, besonderen Problemen bei diagnostischen Tests und in der Therapie mit einer höheren primären Resistenzrate gegen Makrolide und kaum sich anbietenden Reserveantibiotika aufgrund beschränkter Zulassungen oder Kontraindikationen [354]. Auch die bei abdomineller Symptomatik infrage kommenden Differenzialdiagnosen sind bei Kindern andere als bei Erwachsenen. Zudem können Kinder bis zu einem Alter von 8 – 12 Jahren oft keine präzisen Angaben zu Lokalisation und Charakter des Schmerzes machen. Die Evidenzlage ist bei Kindern und Jugendlichen oft schlechter als bei Erwachsenen. Randomisierte placebokontrollierte Studien liegen nur zu wenigen Fragestellungen und häufig nur mit kleinen Fallzahlen vor [355]. Einige bei Erwachsenen mit einer H.-pylori-Infektion assoziierte Erkrankungen, wie z. B. die idiopathische thrombozytopenische Purpura, zeigen bei Kindern keine Assoziation zum H.-pylori-Status und haben wahrscheinlich eine andere Pathogenese. Diese und andere Unterschiede erklären, warum die Empfehlungen für Kinder und Jugendliche mit H.-pylori-Infektion in einigen Punkten von denen bei Erwachsenen abweichen [355] [356].

Welche Kinder und Jugendliche sollten auf eine Helicobacter-pylori-Infektion untersucht werden?

VI.1. Ein invasiver oder nicht invasiver diagnostischer Test auf eine Helicobacter-pylori-Infektion sollte bei Kindern und Jugendlichen nur durchgeführt werden, wenn im Falle eines positiven Testergebnisses eine Therapie vorgesehen ist.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Kosens

Nicht invasive Tests sind in Deutschland leicht verfügbar, ihre Kosten werden von den Krankenkassen übernommen. Die Schwelle, solch einen Test auch bei unspezifischen Beschwerden, wie z. B. periumbilikalen Bauchschmerzen, oder bei asymptomatischen Kindern und Geschwistern von infizierten Personen zu ordern, liegt daher sehr niedrig. Ein positiver Testausfall impliziert, dass das Ergebnis den Eltern und dem Patienten mitgeteilt werden muss. Die potenziellen Risiken und die Kosten einer sich daraus ergebenden weiterführenden Diagnostik (einschließlich oberer Endoskopie) und Therapie sind nur gerechtfertigt, wenn das Kind einen unmittelbaren Nutzen aus diesem Vorgehen zieht. Dieses Risiko-Nutzen-Verhältnis ist bei Kindern und Jugendlichen anders zu bewerten als bei Erwachsenen.

Komplikationen einer H.-pylori-Infektion, besonders eine Ulkus-Erkrankung, sind bei Kindern sehr viel seltener als bei Erwachsenen. Ursachen dafür könnten in der Dauer der Infektion liegen, wahrscheinlicher aber sind das Fehlen anderer ulzerogener Risikofaktoren wie Alkohol, Rauchen und die Einnahme nicht steroidaler Antiphlogistika. In einer großen europäischen multizentrischen Studie fanden sich bei der oberen Endoskopie von 1180 H.-pylori-infizierten Kindern, die wegen abdomineller Beschwerden endoskopiert wurden, nur bei 80 (6,8 %) Kindern ein Ulcus duodeni oder ventriculi [357]. Ein MALT-Lymphom auf dem Boden einer H.-pylori-Infektion oder ein Magenkarzinom sind in den ersten beiden Lebensjahrzehnten ohne eine andere Grunderkrankung, wie z. B. einem Immundefekt, eine Rarität [358]. Auf der anderen Seite sind Komplikationen der Eradikationstherapie in Form von gastrointestinalen Beschwerden, besonders Antibiotika-assoziierten Diarrhöen, häufig [359]. Besonders die nicht am Antibiogram ausgerichtete „blinde” Therapie birgt das Risiko einer hohen Versagerquote mit Induktion einer antibiotischen Resistenz. Da kaum Reserveantibiotika zur Verfügung stehen, sollte die Indikation zur Anti-H.-pylori-Therapie und damit auch zur initialen diagnostischen Testung streng gestellt werden.

VI.2. Ein nicht invasiver diagnostischer Test auf Helicobacter-pylori-Infektion bei asymptomatischen Kindern und Jugendlichen sollte allein aufgrund einer jetzigen oder früheren Helicobacter-pylori-Infektion bei Personen in der Hausgemeinschaft nicht durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Konsens

Der individuelle Nutzen eines nicht invasiven Tests mit einer nachfolgenden Eradikationstherapie im Falle eines positiven Ergebnisses beschränkt sich bei einem asymptomatischen Kind oder Jugendlichen auf die Reduktion von Risiken für potenzielle spätere Komplikationen. Wie unter VI.1. aufgeführt sind Komplikationen der Infektion im Kindes- und Jugendalter selten. Der beruhigende Effekt eines negativen Testergebnisses könnte ein weiterer potenzieller Nutzen sein. Demgegenüber steht das Risiko, im Falle eines positiven Testergebnisses Ängste beim Kind und den Eltern zu induzieren. Da die Indikation zu einer oberen Endoskopie bei einem asymptomatischen Kind ethisch nicht vertretbar ist, käme nur die „blinde” Dreifachtherapie infrage. Die Eradikationsraten einer „blinden” Dreifachtherapie sind indessen selbst unter Studienbedingungen bei Kindern mit durchschnittlich 70 – 80 % inakzeptabel niedrig [360]. Außerhalb von Studien vermindern sie sich noch weiter [361].

Der Nutzen einer Therapie von infizierten Mitgliedern einer Hausgemeinschaft für einen Indexpatienten mit dem Ziel, dessen Risiko für eine Reinfektion klein zu halten, ist umstritten. Insgesamt ist die Reinfektionsrate bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland mit 2,3 % pro Jahr gering [362]. Eine irische Studie bestätigte die niedrige Reinfektionsrate von nur 2 % pro Jahr, obwohl 81 % der Kinder mindestens ein infiziertes Elternteil und zwei Drittel ein infiziertes Geschwisterkind hatten [363].

VI.3. Rezidivierende Bauchschmerzen bei einem Kind oder Jugendlichen sind allein keine Indikation, mit einem nicht invasiven Test auf eine Helicobacter-pylori-Infektion zu untersuchen.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, Konsens

Rezidivierende Bauchschmerzen bei Kindern und Jugendlichen sind häufig, die exakte Prävalenz ist nicht bekannt. Ihre Ursachen sind vielfältig, in der Mehrzahl handelt es sich um funktionelle Beschwerden [364]. Die Definitionen von Bauchschmerzen bei Kindern in verschiedenen Studien sind sehr variabel [365]. Kinder unter 8 Jahren oder sogar unter 12 Jahren können häufig keine exakten Angaben zu Stärke, Charakter und Lokalisation der Schmerzen machen [366]. In einer amerikanischen Studie berichteten 13 % der 12 – 13-jährigen und sogar 17 % der 16-jährigen Schüler über wöchentliche Bauchschmerzen [367]. Rezidivierende Bauchschmerzen, definiert nach Apley [368] mit Beeinträchtigung des normalen Tagesablaufs, fanden sich bei 13 % unselektierter schwedischer Schulkinder zwischen 10 und 12 Jahren [369].

Die Rolle einer H.-pylori-positiven Gastritis als Ursache von Bauchschmerzen bei Kindern wird weiterhin kontrovers diskutiert. In Fallkontrollstudien wurden zum Teil unsichere diagnostische Tests zur H.-pylori-Diagnostik angewandt, ein Ulkus wurde endoskopisch nicht ausgeschlossen, die Fallzahlen waren z. T. sehr klein, und mögliche Einflussfaktoren wurden nicht erfasst und/oder dafür adjustiert [370] [371] [372]. In Deutschland finden sich H.-pylori-Infektionen vorwiegend bei Kindern aus Immigrantenfamilien, bei denen aufgrund von Sprachproblemen oder eines unterschiedlichen kulturellen Kontexts Bauchschmerzen anders wahrgenommen und berichtet werden. Auch sind andere Ursachen von redzidivierenden Bauchschmerzen, wie z. B. die adulte Form der Hypolaktasie, häufiger bei Kindern aus Südeuropa, Asien oder Afrika.

Wurde für die verschiedenen Einflussfaktoren adjustiert, fand sich in den Studien bei 945 Kindern in Deutschland [373] und 695 in Schweden [369] keine positive Assoziation mehr zwischen dem Auftreten von rezidivierenden Bauchschmerzen und dem H.-pylori-Status. Unspezifische Bauchschmerzen wurden z. T. auch signifikant seltener bei H.-pylori-positiven Kindern gefunden [369]. Bode et al. zeigten in einer Studie bei 1221 in Deutschland lebenden Kindern, dass rezidivierende Bauchschmerzen mit allein erziehenden Eltern, einer positiven Familienanamnese für dyspeptische Beschwerden, aber nicht mit einer H.-pylori-Infektion beim Kind assoziiert waren [372]. In einer Metaanalyse von 45 Studien fand sich keine Assoziation zwischen H.-pylori-Infektion und rezidivierenden Bauchschmerzen [374]. Auch konnte bei H.-pylori-infizierten Kindern kein bestimmtes Symptommuster im Vergleich zu Bauchschmerzkindern ohne H.-pylori-Infektion gefunden werden [375] [376].

Unkontrollierte Interventionsstudien zeigten eine Besserung der Symptome nach Eradikationstherapie [377] [378] [379]. Allerdings ist die Ansprechrate auf Placebo bei Kindern mit Bauchschmerzen sehr hoch, und in einigen Studien wurde der Erfolg der Keimeradikation nicht untersucht [377] [380] [381]. Die Besserung der Symptome war bei Kindern mit fehlgeschlagener Therapie nicht schlechter als bei erfolgreicher Keimeradikation [379]. In der einzigen randomisierten placebokontrollierten Studie bei 20 symptomatischen Kindern mit H.-pylori-Infektion und endoskopisch ausgeschlossenem Ulkus fand sich kein Unterschied zwischen der Placebo- und der Verumgruppe bezüglich Besserung der Symptomatik während der 12-monatigen Nachbeobachtung. In der Verumgruppe war die Besserung unabhängig davon, ob eine Keimeradikation gelungen war oder nicht [382]. Zusammenfassend gibt es bisher keine Evidenz, dass eine H.-pylori-Infektion bei Kindern nach Ausschluss eines Ulkus eine Ursache von rezidivierenden Bauchschmerzen ist.

VI.4. Wenn bei Kindern mit starken Oberbauchbeschwerden eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie durchgeführt wird, sollten Biopsien für Histologie abgenommen sowie, bei Verdacht auf eine Helicobacter-pylori-Infektion, ein Urease-Schnelltest und Kultur angelegt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Konsens

Ziel der oberen Endoskopie bei einem Kind mit starken Oberbauchschmerzen oder dyspeptischen Beschwerden ist die Suche nach oder der Ausschluss von Organerkrankungen. Die Entnahme von Biopsien aus dem Duodenum und dem Magen gehört dabei zum Standard, da auch bei normalem makroskopischen Befund die Histologie Hinweise auf eine Grundkrankheit geben kann. Zeigt die histologische Untersuchung der Magenbiopsien eine H.-pylori-Infektion, muss den Eltern und ggf. dem Patient dieser Befund mitgeteilt werden. In dieser Situation wird eine Therapie angeboten (siehe VI.13.) werden. Damit eine am Antibiogramm ausgerichtete Therapie möglich ist (siehe VI.15.), sollte bei Verdacht auf eine H.-pylori-Infektion eine kulturelle Anzucht angestrebt werden.

Für den endoskopierenden Arzt ist die H.-pylori-Infektion im Kindes- und Jugendalter häufig eine Blickdiagnose, da bis zu 80 % der infizierten Kinder eine Schleimhautnodularität im Antrum aufweisen (sogenannter Gänsehautmagen). Die Nodularität ist bei hoher Bakteriendichte und Aktivität der Gastritis ausgeprägter [383] [384] [385], aber unabhängig von der Anwesenheit und Stärke von Beschwerden [386]. Da die Nodularität im Antrum relativ spezifisch für eine H.-pylori-positive Gastritis ist, erlaubt sie dem Untersucher, gezielt zusätzliche Biopsien für die kulturelle Anzucht zu entnehmen. Um Kosten durch negative Kulturen bei nicht infizierten Kindern einzusparen, kann zusätzliche eine Biopsie für einen Urease-Schnelltest, der innerhalb von einer Stunde ablesbar ist, entnommen werden. Die Biopsie im Transportmedium wird nur in die Mikrobiologie verschickt, wenn der Schnelltest positiv ist.

VI.5. Eine Untersuchung auf eine Helicobacter-pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen mit Therapie refraktärer Eisenmangelanämie sollte durchgeführt werden, wenn andere Ursachen (z. B. okkulte Blutverluste, Zöliakie, Parasitenbefall) ausgeschlossen wurden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Eine Eisenmangelanämie bei Kindern und Jugendlichen kann zahlreiche Ursachen haben. Wenn mit nicht invasiven diagnostischen Tests die Ursache nicht geklärt werden kann und/oder die Eisenmangelanämie refraktär auf orale Eisengaben ist, ist eine endoskopische Abklärung indiziert. Dabei sollten auch Magenbiopsien für Histologie, Urease-Schnelltest und Kultur entnommen werden, da eine H.-pylori-Infektion in Einzelfällen die Ursache einer Therapie refraktären Anämie sein kann [387] [388]. Die in der Literatur beschriebenen Patienten mit Anämie als Komplikation einer H.-pylori-Gastritis hatten häufig keine gastrointestinalen Symptome [389]. Die Anämie besserte sich nach Keimeradikation, z. T. auch ohne Gabe von Eisen [390]. In einer türkischen Studie bei 140 Kindern zwischen 6 und 16 Jahren wurde ebenfalls gezeigt, dass sich Anämie und Eisenstatus durch die alleinige Keimeradikation ohne Eisengabe besserten [391]. Dieser positive Effekt einer Keimeradikation konnte allerdings nicht in allen Studien bei H.-pylori-infizierten Kindern mit Eisenmangelanämie nachgewiesen werden [392].

VI.6. Es gibt keine gesicherte Evidenz dafür, dass die Helicobacter-pylori-Infektion eine kausale Rolle beim plötzlichen Kindstod (SIDS) oder bei Otitis media, chronischer Urtikaria, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, Kleinwuchs und Nahrungsmittelallergie im Kindes- und Jugendalter spielt.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Die Studien, die eine positive Assoziation zwischen den o. g. extragastro-intestinalen Erkrankungen und einer H.-pylori-Infektion bei Säuglingen und Kindern aufgezeigt haben, waren von sehr unterschiedlicher Qualität. Prospektive Interventionsstudien, die eine Kausalität der H.-pylori-Infektion aufzeigen oder ausschließen könnten, liegen für diese extraintestinalen Manifestationen bisher nicht vor.

Zum Teil wurden zweifelhafte Methoden zum H.-pylori-Status angewandt [393] [394], sodass die Studienergebnisse und Schlussfolgerungen stark angezweifelt wurden [395] [396]. Da H.-pylori-Infektionen häufiger in Populationen mit niedriger Sozialstruktur anzutreffen sind, muss für den Sozialstatus, aber auch für Einflussfaktoren, die mit einem niedrigen Sozialstatus assoziiert sind, adjustiert werden. Dazu gehören z. B. die prä- und postpartale Exposition von Passivrauch, das Geburtsgewicht, die postpartale Ernährung und Elterngröße [397]. Diese Faktoren wurden in den meisten Studien zum verminderten Längenwachstum [398] [399], aber auch für den plötzlichen Kindstod [393] und Infektionen der Atemwege [400] nicht erfasst.

Welche diagnostischen Tests sind geeignet?

Für qualitativ hochwertige Studien zu nicht invasiven diagnostischen Tests vor erster Therapie wurden 2 invasive diagnostische Verfahren als Referenzstandard gefordert. Für einen negativen H.-pylori-Status müssen alle angewandten invasiven Verfahren negativ sein. Für den Nachweis der Infektion müssen 2 Testverfahren oder die Kultur positiv ausfallen. Als Referenzstandard für nicht invasive Tests nach Therapie gilt der 13C-Harnstoff-Atemtest frühestens 4 Wochen nach Beendigung der Medikation. Weitere Qualitätskriterien für diagnostische Tests sind die Anzahl von untersuchten H.-pylori-positiven und -negativen Kindern in den verschiedenen Altersklassen (Klein- und Vorschulkinder, Schulkinder von 6 – 12 Jahren und Jugendliche von 13 – 18 Jahren).

VI.7. Der 13C-Harnstoff-Atemtest ist zum nicht invasiven Nachweis einer Helicobacter-pylori-Infektion und zur Überwachung des Therapieerfolgs bei Kindern und Jugendlichen geeignet.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens

Der 13C-Harnstoff-Atemtest wurde in zahlreichen pädiatrischen Studien hoher Qualität vor und nach Therapie an Kindern und Jugendlichen gegen einen anerkannten Referenzstandard getestet [401] [402] [403] [404] [405]. Trotz großer Variabilität von Tracerdosis und Applikation, Testmahlzeit, Nüchternzeit, Art und Zeitpunkt der Atemprobengewinnung, Methode der Atemgasanalyse und Festlegung des Grenzwerts zeigt der Test eine übereinstimmend hohe Treffgenauigkeit mit einer Sensitivität und Spezifität von > 95 % [406]. Der Test sollte auf leeren Magen, d. h. mindestens 3 h nach der letzten Mahlzeit, durchgeführt und der Tracer mit einem sauren Getränk (Apfel- oder Orangensaft, Zitronensäurelösung) verabreicht und mit reiner Testlösung nachgespült werden. Der Atemtest zeigt eine deutliche Abhängigkeit vom Alter mit einer geringeren Spezifität für Säuglinge, Klein- und Schulkinder [401] [403] [407]. Falsch positive Werte in dieser Altersklasse resultieren aus dem geringen Verteilungsvolumen bei jungen Kindern und durch Urease positive Keime der Mundflora [407]. Durch entsprechende Sorgfalt bei der Testdurchführung und Korrektur für die CO₂-Produktionsrate kann indessen auch bei jungen Kindern eine hohe Spezifität erreicht werden [408]. Antibiotika und säuresuppressive Medikamente, vor allem Protonenpumpenhemmer, beeinträchtigen die Treffgenauigkeit des Tests und sollten 4 bzw. 2 Wochen vorher abgesetzt werden [409] [410].

VI.8. Von den zur Zeit verfügbaren Stuhltests ist nur der ELISA basierend auf monoklonalen Antikörpern zur nicht invasiven Diagnostik einer Helicobacter-pylori-Infektion und zur Therapiekontrolle bei Kindern und Jugendlichen geeignet.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 1 bzw. 2 (für nach Therapie), Konsens

Stuhltests basieren auf dem Nachweis von Antigen oder DNA von H. pylori im Stuhl. Sie sind besonders gut bei Kindern unter 6 Jahren und behinderten Kindern und Jugendlichen geeignet, weil sie keine Kooperation erfordern. Von den nicht invasiven Tests waren die Stuhltests die einzigen nicht invasiven Verfahren, die in qualitativ hochwertigen Studien bei Kindern keine Abhängigkeit vom Alter zeigten [411] [412] [413] [414]. Damit können Ergebnisse von Studien bei Erwachsenen für die Anwendung bei Kindern extrapoliert werden. Dies ist vor allem bei Post-Therapie-Studien notwendig, weil bisher nur kleine Fallzahlen von H.-pylori-positiven Patienten vorliegen [413].

Ein systematisches Review mit Metaanalyse von Studien bei Kindern und Erwachsenen zeigte eine signifikante Überlegenheit des auch in Deutschland verfügbaren ELISA basierend auf monoklonalen Antikörpern im Vergleich zu dem kommerziell erhältlichen ELISA-Test basierend auf polyklonalen Antikörpern [415]. Eine schlechte Sensitivität und Reproduzierbarkeit durch Chargen-Variabilität zeigte sich auch in den in Deutschland und Österreich durchgeführten pädiatrischen Studien mit dem polyklonalen Test [416] [417]. Sensitivität und Spezifität sind für den monoklonalen ELISA vor und nach Therapie gleichwertig zum 13C-Harnstoff-Atemtest. Folgende Stuhltests sind wie der polyklonale ELISA nicht geeignet oder noch nicht ausreichend validiert und können daher nicht empfohlen werden: sogenannte Schnelltests (immunochromatografische Verfahren) [413] [418] sowie auf PCR basierende Verfahren [417] [419].

VI.9. Verfahren zum Nachweis von spezifischen Antikörpern gegen Helicobacter pylori in Serum, Vollblut, Urin oder Speichel sind zur Diagnostik einer Infektion bei Kindern nicht geeignet.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Der Nachweis von spezifischen Antikörpern mittels ELISA oder Immunoblot hat bei Kindern in der ersten Lebensdekade eine niedrigere Sensitivität als bei Adoleszenten und Erwachsenen [420] [421] [422]. Dies trifft für IgG- und noch stärker für IgA-basierte Antikörpertests zu, die nur 20 – 50 % der H.-pylori-infizierten Kinder identifizieren [421]. Obwohl einige neuere ELISA-Tests oder Immonoblot-Verfahren besser abschneiden, reichen sie bezüglich der Sensitivität nicht an den 13C-Harnstoffatemtest oder den monoklonalen Stuhltest heran [403] [423] [424] [425]. Völlig ungeeignet sind sogenannte Schnelltests aus Vollblut, Serum oder Urin.

VI.10. Vor Behandlung einer Helicobacter-pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen sollte eine antibiotische Empfindlichkeitstestung nach kultureller Anzucht des Keimes durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Da bei Kindern zahlreiche Reservemedikamente der Eradikationstherapie wie Wismuthsalze, Tetrazyklin, Gyrase-Hemmer und Rifabutin nicht zugelassen oder sogar kontraindiziert sind, gilt bei Kindern noch mehr als bei Erwachsenen, dass mit der ersten Therapie eine möglichst hohe Eradikationsrate erreicht werden sollte. Eine oder mehrere fehlgeschlagene Therapien bedeuten für Kinder eine besondere Belastung: die Induktion von Angst, ggf. eine erneute Endoskopie zur Biopsiegewinnung bei unklarer Resistenzlage und weitere Therapiezyklen mit ihren Nebenwirkungen.

Der Erfolg einer Therapie hängt vor allem von der Empfindlichkeit der Erreger gegen die zum Einsatz kommenden Antibiotika, Dosis und Dauer der Medikation und der Zuverlässigkeit der Medikamenteneinnahme ab. Eine Resistenz gegen Clarithromycin ist hochprädiktiv für ein Therapieversagen, wenn Clarithromycin Bestandteil des Therapieregimes ist [426]. Untersuchungen zur Antibiotikaresistenz von H. pylori haben große Unterschiede in verschiedenen Populationen aufgezeigt. So fand sich in einer europäischen Multicenterstudie mit 1037 Kindern und Jugendlichen vor erster Therapie, dass Kinder aus Südeuropa häufiger Clarithromycin-resistente Keime aufwiesen als Kinder aus Nord-, Ost- oder Mitteleuropa (adjustierte OR 2,25, 95 % CI 1,3 – 3,3) [357]. Innerhalb einer geografischen Region waren jüngere Kinder (< 6 Jahren) signifikant häufiger mit Clarithromycin-resistenten Stämmen infiziert. Eine vorausgegangene Monotherapie mit Makroliden der neuen Generation aus anderer Indikation, z. B. Infektionen der Atemwege, erhöht die Wahrscheinlichkeit bei einem H.-pylori-infizierten Patienten, dass Mutanten mit Makrolid-Resistenz vorliegen. Bei den aus Deutschland eingeschlossenen Kindern dieser Studie fand sich bei 20 % eine primäre Clarithromycin-Resistenz, ein deutlich höherer Prozentsatz als bei Studien von Erwachsenen in Deutschland [427] [428]. Eine Metronidazol-Resistenz fand sich häufiger bei Kindern, die in Asien oder Afrika geboren waren (adjustierte OR 2,42, 95 % CI 1,6 – 3,7). Die hohe Resistenzrate gegen Clarithromycin erklärt, warum Clarithromycin-basierte Triple-Therapien bei Kindern weniger wirksam sind als bei Erwachsenen [360] [361] [429]. Daten aus einem europäischen Therapieregister mit 19 teilnehmenden Kliniken zeigten, dass eine Keimeradikation beim ersten Therapieversuch mit der Kombination aus PPI, Amoxicillin und Clarithromycin nur bei 60,5 % der Kinder gelang. Bei der Kombination PPI, Amoxicillin und Metronidazol lag die Eradikationsrate bei 66,7 % [361]. Mit einer nach Antibiogramm ausgerichteten Tripletherapie kann dagegen in > 90 % der Fälle eine Eradikation erreicht werden [430].

Die kulturelle Anzucht des Keimes aus der Magenbiopsie mit anschließender Resistenztestung stellt im Moment das Verfahren der Wahl dar. Eine Clarithromycin-Resistenz lässt sich molekulargenetisch durch den direkten Nachweis einer Mutation in frischen oder in Paraffin eingebetteten Magenbiopsaten mittels der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) mit hoher Treffsicherheit feststellen [431] [432]. Die Detektion von Clarithromycin-resistenten Mutanten durch „real time PCR” im Stuhl ist noch mit einer niedrigen Sensitivität behaftet [66].

Wer sollte therapiert werden?

VI.11. Bei Kindern und Jugendlichen mit nachgewiesener Helicobacter-pylori-Infektion und folgenden Komplikationen muss eine Keimeradikation erfolgen: Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, MALT-Lymphom.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Das peptische Ulkus und das MALT-Lymphom sind ernste, potenziell letale Komplikationen einer H.-pylori-Infektion. Bei Kindern und Jugendlichen verbieten sich placebokontrollierte Therapiestudien aus ethischen Gründen, da Interventionsstudien bei Erwachsenen einen klaren Benefit der Keimeradikation bezüglich Heilung und Rezidivrate gezeigt haben (siehe III.1., IV.6. –7.). H.-pylori-bedingte Ulzera bei Kindern rezidivieren ohne Keimeradikation häufig [433]. Wird ein Ulkus oder ein MALT-Lymphom bei einem H.-pylori-infizierten Kind oder Jugendlichen nachgewiesen, genügt nicht allein die Initiierung der Anti-H.-pylori-Therapie, vielmehr muss auch die Keimeradikation durch entsprechende Nachuntersuchungen sichergestellt werden.

VI.12. Bei Kindern und Jugendlichen mit nachgewiesener Helicobacter-pylori-Infektion und folgender Konstellation sollte eine Keimeradikation angestrebt werden: erosive Gastritis und Duodenitis, Eisenmangelanämie, Ulkus oder Magenkarzinom bei Verwandten 1. Grades.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, Konsens

Die erosive Gastritis oder Duodenitis können Vorläufer eines peptischen Ulkus und Ursache eines okkulten Blutverlusts sein. Eine Eisenmangelanämie kann nach Ausschluss anderer Ursachen in einigen Fällen Folge einer H.-pylori-Infektion sein (siehe VI.5.). Bei Vorliegen einer positiven Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades (Eltern oder Geschwister) für ein Ulkus oder Magenkarzinom erhöht sich für das infizierte Kind das Risiko für diese Folgeerkrankungen. Bestimmte Pathogenitätsfaktoren des Keimes prädisponieren für ein Ulkus oder ein Karzinom. Kinder erwerben ihre Infektion meist innerhalb der Familie [434]. Ihr Risiko für Komplikationen einer H.-pylori-Infektion erhöht sich nicht nur durch einen hochpathogenen Keim, sondern auch durch gemeinsame genetische Prädispositionen oder Umweltfaktoren, die sie mit dem Verwandten mit Ulkus oder Magenkarzinom gemeinsam haben können.

VI.13. Bei Kindern und Jugendlichen mit endoskopisch nachgewiesener Helicobacter-pylori-Infektion ohne Ulkus/Erosion sollte eine Eradikationstherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, Konsens

Wurde eine obere Endoskopie im Rahmen der diagnostischen Abklärung bei einem Kind oder Jugendlichen durchgeführt und dabei eine H.-pylori-Infektion nachgewiesen, muss dieser Befund den Eltern und dem Patienten mitgeteilt werden. Auch wenn keine Evidenz vorliegt, dass eine H.-pylori-Gastritis in Abwesenheit eines Ulkus Schmerzen verursacht, sollten eine Eradikationstherapie angeboten und die Vor- und Nachteile dieses Vorgehens besprochen werden. Das Wissen um die Infektion induziert bei einigen Eltern und Kindern Angst vor späteren Komplikationen. Funktionelle Beschwerden können sich durch die Angst verstärken. Letztlich kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei späteren Bauchschmerzepisoden nicht ein Ulkus auf dem Boden der Infektion entstanden und Ursache der Schmerzen ist. Erfahrungsgemäß entscheiden sich die meisten Eltern für eine Therapie bei ihrem Kind. Um eine hohe Eradikationsrate zu erreichen, sollten daher bei einer sichtbaren Nodularität im Antrum oder bei einer Endoskopie im Rahmen einer Abklärung von Oberbauchbeschwerden eine Biopsie für die kulturelle Anzucht entnommen werden (siehe VI.4. und VI.10.).

VI.14. Die „Test-and-Treat”-Strategie, d. h. Screening mit einem nicht invasiven Test auf Helicobacter pylori und Eradikationstherapie im Falle eines positiven Testergebnisses sollte bei symptomatischen Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, Konsens

Ziel der diagnostischen Abklärung bei symptomatischen Kindern ist es, die Ursache der Beschwerden zu identifizieren und nicht, eine H.-pylori-Infektion zu beweisen oder auszuschließen. Wie in der Empfehlung VI.3. ausgeführt, ist der Zusammenhang zwischen einer H.-pylori-Gastritis und abdominellen Beschwerden nicht gesichert. Eine „Test-and-Treat”-Strategie birgt in Populationen mit hoher Prävalenz der Infektion (Immigranten) die Gefahr einer Übertherapie von Kindern mit funktionellen Beschwerden und beinhaltet zugleich die Probleme der niedrigen Eradikationsraten bei „blinder” Therapie. Organerkrankungen, die für die Symptomatik verantwortlich sind, würden dagegen gerade in Populationen mit hoher Prävalenz mit Zeitverzug identifiziert werden. In Populationen mit niedriger H.-pylori-Prävalenz (< 5 %) und geringer Ulkusrate ist die „Test-and Treat”- Strategie nicht kosteneffizient. Um ein Kind mit einem H.-pylori-bedingten Ulkus zu erfassen, müssten > 200 Kinder mit einem hochsensitiven diagnostischen Test untersucht werden.

VI.15. Bei Kindern und Jugendlichen mit alleiniger Helicobacter-pylori-Gastritis, die nach Therapie weiter infiziert sind, aber keine Symptome mehr haben, muss keine erneute Eradikationstherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Konsens

Wie in VI.3. ausgeführt, findet sich auch bei Kindern, die wegen ihrer Beschwerden endoskopiert werden, in < 10 % der Fälle ein Ulkus [357]. Die H.-pylori-Infektion mag eine zufällige Koinzidenz bei Kindern mit funktionellen Beschwerden oder einer Organerkrankung sein. Offene und kontrollierte Therapiestudien haben gezeigt, dass die Beschwerden bei Kindern nach einer Eradikationstherapie nachlassen oder sistieren, unabhängig davon, ob die Keimelimination gelungen ist oder nicht [382]. Die Frage, wie mit beschwerdefreien Kindern nach fehlgeschlagener Eradikationstherapie umzugehen ist, wird sehr kontrovers diskutiert und von Ärzten unterschiedlich gehandhabt. Vor- und Nachteile einer erneuten Therapie müssen mit Eltern und Patient diskutiert werden. Die Wahl der Antibiotikakombination für eine erneute Therapie hängt von dem vorherigen Therapieregime und der Resistenztestung vor der fehlgeschlagenen Therapie ab. Eine erneute Endoskopie allein zum Zweck einer Probengewinnung für die kulturelle Anzucht steht in der Regel in einem schlechten Verhältnis von Nutzen und Risiko bzw. Kosten.

Wie sollte eine Helicobacter-pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen therapiert werden?

VI.16. Die Therapie der Wahl bei Kindern und Jugendlichen mit nachgewiesener Helicobacter-pylori-Infektion ist die einwöchige Dreifachtherapie bestehend aus PPI plus Amoxicillin und entweder Clarithromycin oder Metronidazol in ausreichend hoher Dosierung und entsprechend den Ergebnissen der antibiotischen Empfindlichkeitstestung.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, starker Konsens

Bei fehlender Doppelresistenz gegen Clarithromycin und Metronidazol kann mit der nach Antibiogramm ausgerichteten 1-wöchigen Dreifachtherapie ein > 90 %ige Eradikationsrate erreicht werden [430]. Als ausreichend hohe Tagesdosen bei einem in-vitro-sensiblen Keim gelten für Amoxicillin 50 mg/kg Körpergewicht, für Clarithromycin und Metronidazol je 20 mg/kg Körpergewicht, verteilt auf 2 Gaben. Eine Verbesserung der Erfolgsrate ist bei Einnahme über einen längeren Zeitraum bei einem empfindlichen Keim kaum zu erwarten.

VI.17. Bei fehlenden Ergebnissen einer antibiotischen Empfindlichkeitstestung sollte für 1 – 2 Wochen mit PPI/Amoxicillin/Clarithromycin oder PPI/Amoxicillin/Metronidazol oder PPI/Metronidazol/Clarithromycin behandelt werden. Die Wahl sollte frühere Therapien und das Herkunftsland des Kindes berücksichtigen.

Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2b, Konsens

Wie in VI.10. ausgeführt, liegt das Risiko für Kinder in Deutschland, mit einem Clarithromycin-resistenten Keim infiziert zu sein, bei 20 % [357], in Österreich sogar noch höher [435]. Das Risiko ist besonders hoch, wenn das Kind aus anderer Indikation bereits mit einem Makrolid der neueren Generation behandelt worden war. Bei einer blinden Dreifachtherapie, die Clarithromycin enthält, ist mit einer hohen Versagerrate zu rechnen, gleichgültig ob Amoxicillin oder Metronidazol als zweites Antibiotikum verwendet werden [361]. Bei Gabe von PPI mit Amoxicillin und Clarithromycin scheint die 2-wöchige Behandlungsdauer gegenüber der 1-wöchigen keinen Vorteil zu bieten [361], jedoch fehlen randomisierte Vergleichsstudien. Die Kombination von PPI mit Clarithromycin und Metronidazol hatte in Studien außerhalb Kanadas nur eine mittlere Erfolgsrate von 63 % [360]. Bei Kindern, deren Familien nicht aus Asien oder Afrika immigriert sind, scheint bei fehlender Resistenztestung die Kombination von PPI, Amoxicillin und Metronidazol für 2 Wochen die erfolgreichste Wahl zu sein. Eine In-vitro-Resistenz gegen Metronidazol ist in vivo durch eine längere und höher dosierte Gabe in einem hohen Prozentsatz überwindbar [428]. Daher empfiehlt sich bei Gabe einer Dreifachtherapie, die Metronidazol enthält, die 2-wöchige Therapie.

In einer randomisierten Studie in Italien bei 75 Kindern wurde die sequenzielle Therapie (Omeprazol plus Amoxicillin für 5 Tage gefolgt von 5 Tagen Omeprazol plus Clarithromycin plus Tinidazol) mit einer 1-wöchigen Therapie mit Omeprazol, Amoxicillin und Metronidazol verglichen [436]. Die Eradikationsrate lag mit der sequenziellen Therapie signifikant höher im Vergleich zur Dreifachtherapie (97,3 vs. 75,7 %, p < 0,02). Ob die sequenzielle Therapie [437] auch für in Deutschland lebende Kinder eine bessere Alternative darstellt, sollte in einer prospektiven Studie untersucht werden.

VI.18. Bei Helicobacter-pylori-Infektion mit einem Keim, der gegen Clarithromycin und Metronidazol resistent ist, muss eine individuelle Therapieentscheidung in Abhängigkeit von Alter des Kindes und Resistenzergebnis auf Reserveantibiotika gefällt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, starker Konsens

Bisher gibt es keine publizierte Studie zur Therapie von Kindern und Jugendlichen, die mit einem Keim infiziert sind, der resistent gegen Metronidazol und Clarithromycin ist. Bei Kindern über 12 Jahren kann Tetrazyklin angewendet werden. Wie bei Erwachsenen können auch eine Hochdosistherapie über 2 Wochen mit einer Dual-Therapie mit PPI und Amoxicillin [438] oder eine Triple-Therapie mit zusätzlich Metronidazol versucht werden, wobei die Dosen dem Gewicht des Kindes angepasst werden müssen. Bei Kindern aus Herkunftsländern mit hoher Tuberkuloseprävalenz sollte kein Rifabutin für die Eradikationstherapie einer H.-pylori-Infektion zum Einsatz kommen.

VI.19. Eine Kontrolle des Eradikationserfolgs sollte frühestens 4 Wochen nach Absetzen von PPI und Antibiotika mit einem geeigneten nicht invasiven Test durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 4, starker Konsens

Auch bei Beschwerdefreiheit des Kindes nach Therapie sollte der Eradikationserfolg überprüft werden, da die Abwesenheit von Beschwerden keinen Rückschluss auf eine erfolgreiche Behandlung zulässt. Eine Kontrolle ist bei komplizierter H.-pylori-Infektion zwingend (siehe VI.11.), da eine fehlgeschlagene Eradikation einen weiteren Therapieversuch impliziert. Geeignete Tests für die Therapiekontrolle sind der 13C-Harnstoff-Atemtest und der Stuhltest zum Nachweis von H.-pylori-Antigen mittels monoklonaler Antikörper. Beide Testverfahren können unter Säuresuppression und Antibiotikagabe falsch negativ ausfallen [439], sodass ein Abstand von der letzten Medikamenteneinnahme von mindestens 4 Wochen eingehalten werden muss.

VI.20. Eine endoskopische Kontrolle sollte nur nach kompliziertem Ulkus erfolgen, wenn andere Differenzialdiagnosen als Ursachen vermutet werden (z. B. eosinophile Gastroenteropathie, Morbus Crohn) oder wenn Biopsien für die kulturelle Anzucht erforderlich sind.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 3, starker Konsens

Nach erfolgreicher Eradikation ist ein Ulkusrediziv bei Kindern wie bei Erwachsenen sehr selten [440]. Eine erneute Endoskopie ist bei negativem nicht invasivem Test und Beschwerdefreiheit nicht notwendig. Ergeben sich Hinweise aus der Anamnese, der Histologie oder anderen Untersuchungen, dass eine andere Organerkrankung als Ursache für das Ulkus vorliegt, sollte unabhängig vom H.-pylori-Status eine endoskopische Nachuntersuchung erwogen werden.

VI.21. Die antibiotische Resistenzlage von Helicobacter-pylori-Stämmen von Kindern und Jugendlichen in Deutschland sollte überwacht werden.

Empfehlungsgrad: nicht anwendbar, Evidenzstärke: fehlt, starker Konsens

Während der vergangenen 15 Jahre wurde besonders eine Zunahme der primären Clarithromycin-Resistenz von H.-pylori-Stämmen beobachtet [435] [441]. Auch wenn eine am Antibiogramm ausgerichtete Therapie die bevorzugte Wahl ist, so wird es aus verschiedenen Gründen immer wieder vorkommen, dass kein Antibiogramm vorliegt. Für die Empfehlungen ist daher das Wissen der Resistenzlage von H.-pylori-Stämmen, die von in Deutschland lebenden Kindern gewonnen werden, wichtig.

VII. Themenkomplex „Nicht mit Helicobacter-pylori-assoziierte gastroduodenale Ulkuserkrankungen”

Vorbemerkung: Neben der Helicobacter-pylori-Infektion können auch andere Ursachen zu gastroduodenalen Ulzera führen. Besondere Bedeutung kommt dabei der Einnahme von traditionellen nicht steroidalen Antirheumatika (tNSAR) zu. Zahlreiche Studien zu tNSAR-bedingten gastroduodenalen Ulzera haben gezeigt, dass insbesondere ältere Patienten sowie Patienten mit einer Ulkusblutung in der Anamnese ein erhöhtes Risiko für eine obere gastrointestinale Blutung tragen [442] [443] [444]. Zur Abgrenzung gegen eine langfristige Therapie mit NSAR wird eine kurzzeitige NSAR-Therapie definiert als eine Behandlung, die für maximal einen Monat geplant ist.

VII.1. Wenn eine Therapie mit traditionellen nicht steroidalen Antirheumatika (tNSAR) begonnen wird, sollte gleichzeitig eine Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) erfolgen, sofern mindestens ein Risikofaktor für eine gastroduodenale Ulkuskrankheit vorliegt.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, Konsens

Zahlreiche Studien belegen, dass tNSAR dosisabhängig zu gastroduodenalen Ulzera mit vermehrtem Auftreten von Blutungen führen [442] [443] [444] [445]. Als Risikofaktoren für eine obere gastrointestinale Blutung gelten neben dem Alter (über 60 bzw. 65 Jahre) männliches Geschlecht, eine frühere gastrointestinale Blutung bzw. eine Anamnese von gastroduodenalen Ulzera, eine orale Antikoagulation und die Einnahme von Kortikosteroiden [442] [443] [444] [446]. Prospektive randomisierte, doppelblinde Studien haben belegt, dass das Risiko für solche Blutungen durch die Einnahme von PPI signifikant gesenkt werden kann [447] [448] [449] [450] [451]. Von vielen Experten wird die Gefahr einer Untertherapie, d. h. dass einem Patienten eine Komedikation mit einem PPI unter einer tNSAR-Therapie vorenthalten wird, höher eingeschätzt als eine Übertherapie, da tNSAR insbesondere bei älteren Patienten eingesetzt werden. Eine generelle PPI-Komedikation bei tNSAR fand keine ausreichende Zustimmung, sodass gezielt nach Risikofaktoren bei den unter 60-Jährigen gefragt werden sollte. Liegen solche vor, sollten PPI zusätzlich zu tNSAR gegeben werden.

VII.2. Bezogen auf gastroduodenale Komplikationen kann die Gabe eines selektiven Cox-2-Inhibitors (Coxib) ein alternatives Vorgehen zur Kombination von tNSAR und PPI darstellen.

Empfehlungsgrad B (downgrading von A), Evidenzstärke 1b, mehrheitliche Zustimmung

Drei prospektive randomisierte, doppelblinde Studien belegen, dass selektive Cox-2-Inhibitoren eine geringere Komplikationsrate als unselektive tNSAR haben [452] [453] [454]. Bezogen auf Ulzera und obere gastrointestinale Blutungen ließ eine prospektive randomisierte, doppelblinde Studie keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten unter Celecoxib versus Diclofenac plus Omeprazol erkennen [455]. Eine Metaanalyse zeigt, dass der Einsatz von Coxiben eine Möglichkeit darstellt, NSAR-induzierte Ulzera zu verhindern [456]. In ihrem kardiovaskulären Nebenwirkungsprofil unterscheiden sich selektive Cox-2-Inhibitoren und tNSAR (mit Ausnahme von Naproxen) nicht [457]. Dennoch favorisieren viele Experten die Kombination von einem nicht selektiven tNSAR mit einem PPI. Dies zeigt die nur mehrheitliche Zustimmung für dieses Statement.

VII.3. Wenn eine Dauertherapie mit einem selektiven Cox-2-Inhibitor und Acetylsalizylsäure (ASS) durchgeführt wird, sollte bei einer Anamnese mit einer früheren gastrointestinalen Blutung oder dem Vorliegen von sonstigen Risikofaktoren (siehe VII.1.) eine gleichzeitige Therapie mit einem PPI erfolgen. Die kombinierte Therapie von ASS und einem tNSAR sollte in jedem Fall von einer PPI-Komedikation begleitet werden.

Empfehlungsgrad B (downgrading von A), Evidenzstärke 1b, Konsens

Während Cox-2-selektive Inhibitoren bei Patienten, die kein ASS einnehmen, die Rate an Ulzera und oberen gastrointestinalen Blutungen im Vergleich zu tNSAR signifikant vermindern, hebt die gleichzeitige Einnahme von ASS diese Risikoreduktion auf [452] [458]. Bei Hochrisikopatienten, die selektive Cox-2-Inhibitoren einnehmen, reduzieren PPI signifikant die Rate an Ulzera und Komplikationen [459]. Andererseits fand man gleich hohe Ulkusraten bei Patienten, die ASS plus Celecoxib oder ASS plus Naproxen und Lansoprazol eingenommen haben [460]. Eine Studie, die Patienten unter ASS plus selektiven Cox-2-Inhibitor mit oder ohne PPI untersucht hätte, liegt bisher nicht vor. Daher ist die oben genannte Empfehlung extrapoliert und damit indirekt.

VII.4. Eine Testung auf das Vorliegen einer Helicobacter-pylori-Infektion muss vor einer NSAR-Therapie nicht durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad B (downgrading von A), Evidenzstärke 1a, Konsens

Sowohl eine H.-pylori-Infektion als auch eine NSAR-Therapie sind unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung gastroduodenaler Ulzera [442] [443] [444] [445] [461]. Liegen bei einem Patienten beide Risikofaktoren vor, kann eine Eradikationstherapie das Risiko für die Entwicklung von gastroduodenalen Ulzera signifikant vermindern [462] [463]. Eine PPI-Komedikation ist allerdings wesentlich wirksamer als die alleinige Eradikationstherapie [464] und wird in der Regel bei Patienten, die mit NSAR behandelt werden, eingesetzt. Daher kann eine Testung erfolgen, muss aber nicht. Unter praktischen Gesichtspunkten wichtig ist dabei, dass eine Therapie mit NSAR durch die Testung auf H. pylori nicht aufgeschoben wird. Da die hier angegebene Metaanalyse das empfohlene Vorgehen nicht direkt untersucht hat, besteht nur eine indirekte Anwendbarkeit der Evidenz, sodass die Empfehlung von A auf B herabgestuft wurde.

VII.5. Tritt eine obere gastrointestinale Blutung unter einer laufenden NSAR-Dauermedikation auf, sollte im Falle einer Fortsetzung der NSAR-Therapie stets eine begleitende Dauertherapie mit einem PPI vorgenommen werden. Gleichzeitig erscheint eine Testung auf eine Helicobacter-pylori-Infektion und gegebenenfalls eine ergänzende Eradikationstherapie sinnvoll.

Empfehlungsgrad A/D, Evidenzstärke 1a/indirekt, Konsens

Wenn eine klinisch erforderliche Dauertherapie mit NSAR durchgeführt wird und darunter eine obere gastrointestinale Blutung auftritt, kann das Risiko einer erneuten Blutung durch die zusätzliche Gabe eines PPI deutlich gesenkt werden [463] [465] [466] [467]. Die Frage, ob bei einer zusätzlich bestehenden H.-pylori-Infektion eine Eradikation darüber hinaus die erneute Blutungsgefahr vermindert, ist bisher nicht untersucht. Es kann aber indirekt geschlossen werden, dass eine Eradikation einen Vorteil haben dürfte, weil es unabhängige Kofaktoren sind. Sind Ulzera unter tNSAR aufgetreten, besteht entsprechend der Zulassung eine Kontraindikation für den erneuten Einsatz von tNSAR. Eine prospektive randomisierte Studie konnte für den Cox-2-Inhibitor Celecoxib zeigen, dass eine PPI-Komedikation verglichen mit der alleinigen Celecoxib-Therapie das Auftreten von oberen gastrointestinalen Blutungen signifikant senkt [459].

VII.6. Vor einer geplanten ASS-Dauermedikation können eine Testung auf Helicobacter pylori und gegebenenfalls eine Eradikationstherapie nicht generell empfohlen werden.

Empfehlungsgrad B (downgrading von A), Evidenzstärke 1b, Konsens

Eine niedrig dosierte ASS-Dauertherapie erhöht das Risiko für ein gastroduodenales Ulkus [468] [469] [470] [471]. Das Risiko steigt mit höheren Dosen und mit dem Vorliegen einer H.-pylori-Infektion an [472]. Insgesamt ist das Risiko, durch eine ASS-Dauertherapie eine obere gastroduodenale Blutung zu entwickeln, eher gering, sodass eine generelle Empfehlung zur H.-pylori-Testung und gegebenenfalls zur Eradikation unter medizinischen und ökonomischen Gesichtspunkten nicht gerechtfertigt erscheint.

VII.7. Im Falle einer ASS-Dauermedikation und dem Auftreten einer gastroduodenalen Blutung sollte eine Dauertherapie mit einem PPI initiiert werden. Gleichzeitig sollten eine Testung auf eine Helicobacter-pylori-Infektion und gegebenenfalls eine Eradikationstherapie erfolgen.

Empfehlungsgrad B (downgrading von A), Evidenzstärke 1b, starker Konsens

Zwei prospektive, randomisierte, doppelblinde Studien konnten zeigen, dass PPI im Sinne einer Sekundärprophylaxe das Risiko einer erneuten gastroduodenalen Blutung bei Patienten, die eine ASS-Dauertherapie benötigen, deutlich vermindern können [467] [473].

VII.8. Im Falle einer ASS-Dauermedikation und dem Auftreten einer gastroduodenalen Blutung sollte keine Umstellung auf eine Clopidogrel-Monotherapie erfolgen. Stattdessen sollte zusätzlich zum ASS ein PPI gegeben werden.

Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, Konsens

Zwei prospektive, randomisierte, doppelblinde Studien konnten nachweisen, dass eine Kombinationstherapie bestehend aus ASS und einem PPI bezogen auf gastroduodenale Blutungen und Ulzera günstiger ist als der Wechsel auf eine Monotherapie mit Clopidogrel [474] [475].

VII.9. Im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel sollte eine begleitende PPI-Medikation erfolgen.

Empfehlungsgrad C (downgrading von B), Evidenzstärke 2a, Konsens

Durch die gleichzeitige Einnahme von ASS und Clopidogrel erhöht sich das Risiko für eine gastroduodenale Blutung von 1,8 bzw. 1,1 auf 7,1 [476]. Auf dieser Basis empfiehlt eine Mehrheit der Experten die gleichzeitige Gabe von PPI, auch wenn es dafür keine direkt anwendbare Studie gibt.

VII.10. Crohn-assoziierte gastroduodenale Ulzera oder deren Komplikationen sollten primär mit Glukokortikoiden in Kombination mit einem PPI behandelt werden.

Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke 2a/ 4, mehrheitliche Zustimmung

Bisher liegen keine Studien vor, die die Therapie von Crohn-assoziierten Ulzera systematisch untersucht haben. Grundsätzlich ist nach den Daten der großen europäischen und amerikanischen Studien die Wirksamkeit einer Steroidtherapie für Stenosen und entzündliche Ulzera belegt [477] [478]. Inwieweit dies auch für gastroduodenale Crohn-assoziierte Ulzera gilt, kann nur abgeleitet werden. PPI können, soweit aus Fallserien bekannt, das Abheilen von Crohn-assoziierten Ulzera günstig beeinflussen [479] [480]. Da eine relativ schwache Evidenzlage zu dieser Empfehlung geführt hat, kam es nur zu einer mehrheitlichen Zustimmung für dieses Statement.

VII.11. Liegen bei gastroduodenalen Ulzera keine Helicobacter-pylori-Infektion und keine NSAR-Medikation vor, sollte nach weiteren Ursachen gesucht werden.

Empfehlungsgrad C (upgrading von D), Evidenzstärke 5, starker Konsens

Neben einer H.-pylori-Infektion und einer NSAR-Medikation gibt es zahlreiche weitere Ursachen für gastroduodenale Ulzera, wie die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern, Vaskulitiden, Virusinfektionen, neuroendokrine Tumore (Gastrinome) und Ischämien. Systematische Untersuchungen hierzu liegen nicht vor. Ulzera auf dem Boden einer CMV-Infektion werden gehäuft bei HIV-infizierten Patienten und transplantierten Patienten beobachtet, können aber grundsätzlich auch bei immunkompetenten Patienten auftreten [481] [482] [483].

VII.12. Wenn keine Ursache für gastroduodenale Ulzera (idiopathische Ulzera) gefunden wird, sollte eine PPI-Dauermedikation erfolgen.

Empfehlungsgrad C (upgrading von D), Evidenzstärke 5, starker Konsens

Sofern seltene, aber identifizierte Ursachen gastroduodenale Ulzera bedingen, steht eine spezifische Therapie im Vordergrund (z. B. virostatische Therapie bei CMV-Ulkus). Wenn keine Ursache gefunden werden kann, empfehlen fast alle Experten eine PPI-Dauertherapie, weil der positive Effekt einer Ulkusabheilung durch Säureblockade als erwiesen gilt.

VII.13. Das Auftreten von sogenannten Stressulzera und eine damit assoziierte gastrointestinale Blutung im Rahmen schwerer Erkrankungen wie ARDS, Schock mit Hypotension, Sepsis, Polytrauma, Verbrennungen, Schädelhirntraumata mit neurochirurgischen Eingriffen, Leber-/Nierenversagen oder andauernde mechanische Beatmung kann durch die prophylaktische Gabe von Protonenpumpeninbitoren (40 mg p. o. oder i. v./die) reduziert werden. Als weniger wirksame Stressulkusprophylaxe steht die Gabe von H 2-Blockern wie Ranitidin (3 × 50 mg/d i. v. oder 2 × 150 mg p. o.) oder von Sucralfat (4 × 1 g/d p. o.) zur Verfügung.

Empfehlungsgrad B/B, Evidenzstärke 1b/ 1b, Konsens/mehrheitliche Zustimmung

Sogenannte Stressulzera im Rahmen von schweren Erkrankungen treten gehäuft bei bestimmten Risikogruppen, wie Patienten mit Verbrennungen, Koagulopathie, herzchirurgischen Patienten oder Patienten unter mechanischer Beatmung auf [484] [485] [486] [487] [488]. Weitere Risikofaktoren sind ARDS, Sepsis, Polytrauma, Schädelhirntrauma sowie Leber- und Nierenversagen. Eine Metaanalyse zeigt, dass sowohl Sucralfat als auch H 2-Rezeptorblocker die Wahrscheinlichkeit einer gastroduodenalen Stressulkusblutung vermindern [486] [489]. Entsprechende Analysen über PPI liegen nicht vor. Da sich PPI jedoch in der Säuresuppression als überlegen erwiesen haben, kann indirekt geschlossen werden, dass diese bei Risikogruppen prophylaktisch eingesetzt werden sollten. Aus diesem Grund kommen H 2-Rezeptorblocker und Sucralfat in dieser Indikation nur noch selten zur Anwendung. Sie werden von den Konsensusteilnehmern nur mit einer mehrheitlichen Zustimmung als Alternative empfohlen.

Anhang A: Klassifikation der Leitlinie ([Tab. 5 7])

Tab. 5 Empfehlungsgrad und Evidenzstärke.

Empfehlungs-grad	Evidenz-stärke	Kommentar
A	1	systemischer Review (SR) mit Homogenität (keine Heterogenität bez. der Ergebnisse der einzelnen Studien) von randomisierten kontrollierten Studien (RCT)
B	2a	systematischer Review mit Homogenität von Kohortenstudien
	2b	individuelle Kohortenstudien plus RCTs geringer Qualität (z. B. Follow-up < 80 %)
C	3	systematische Übersichten mit Homogenität von Fallkontrollstudien sowie individuelle Fallkontrollstudien: EG 3
C	4	Fallserien und Kohortenstudien sowie Fallkontrollstudien niedriger Qualität (d. h. Kohorte: keine klar definierte Vergleichsgruppe, keine Outcome-/Expositionsmessung in experimenteller und Kontrollgruppe, kein ausreichender Follow-up; Fallkontrollstudie: keine klar definierte Vergleichsgruppe
D	5	Expertenmeinung oder inkonsistente bzw. nicht schlüssige Studien jedes Evidenzgrads

Tab. 6 Klassifikation der Empfehlungsgrade.

A	konsistente Studien mit Evidenzgrad 1 vorhanden
B	konsistente Studien mit Evidenzgrad 2 oder 3 bzw. Extrapolationen von Studien mit Evidenzgrad 1
C	Studien mit Evidenzgrad 4 oder Extrapolationen von Studien mit Evidenzgrad 2 oder 3
D	Expertenmeinung oder inkonsistente bzw. nicht schlüssige Studien jedes Evidenzgrads

Tab. 7 Klassifikation der Konsensusstärke.

starker Konsens	Zustimmung von > 95 % der Teilnehmer
Konsens	Zustimmung von > 75 – 95 % der Teilnehmer
mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75 % der Teilnehmer
kein Konsens	Zustimmung von < 50 % der Teilnehmer

Anhang B: Zeitlicher Ablauf der Leitlinienerstellung ([Tab. 8])

Tab. 8 Zeitlicher Ablauf der Leitlinienerstellung.

Aufgabe	Teilaufgabe	Zeitraum
Initiierung	Auftrag der Leitlinienkommission der DGVS Benennung der Themenkomplexe durch die Leitlinienleitung Auswahl und Anschreiben der Arbeitsgruppenleiter Zusammenstellung der Arbeitsgruppen durch deren Leiter und die Leitlinienleitung Erstellung von Key-words-Suchbegriffen durch die Arbeitsgruppenleiter Anmeldung des Leitlinienprojekts bei der AWMF Benennung der für die Literatursuche Verantwortlichen durch die jeweiligen Arbeitsgruppenleiter Konferenz zur methodischen Schulung in der systematischen Literatursuche systematische Literatursuche und -bewertung	5 / 2005 6 / 2005 6 / 2005 7 – 8 / 2005 8 / 2005 – 12 / 2005 8 / 2006 11 / 2006 1 / 2007 2 – 5 / 2007
Delphi-Befragung	Formulierung des Fragebogens internetbasierter Versand der Fragebögen internetbasierte Beantwortung der Fragebögen Auswertung der Fragebögen	6 – 7 / 2007 8 / 2007 9 / 2007 10 / 2007
Konsensus-konferenz	Formulierung von Statements in den Arbeitsgruppensitzungen Plenarsitzung mit Abstimmung	30.11.2007 1.12.2007
Nachbereitung	Überarbeitung und Verfassen der Kommentare durch die Arbeitsgruppenvorsitzenden redaktionelle Überarbeitung der Manuskripte der Arbeitsgruppen durch die Leitlinienleitung Endfassung der Leitlinie Vorlage bei der Leitlinienkommission der DGVS	1 – 6 / 2008 7 – 8 / 2008 17.8.2008 18.8.2008

Anhang C: Mitglieder der Arbeitsgruppen ([Tab. 9])

Tab. 9 Mitglieder der Arbeitsgruppen.

Leitlinienleitung/Organisationskomitee:
Prof. Dr. W. Fischbach	Medizinische Klinik II und Klinik für Palliativmedizin, Klinikum Aschaffenburg
Prof. Dr. P. Malfertheiner	Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg
Themenkomplex I: „Epidemiologie”
Leiter:
Prof. Dr. W. E. Schmidt	Medizinische Klinik I, Universitätsklinik St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Literatursuche:
Dr. O. Götze	Medizinische Klinik I, Universitätsklinik St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Mitglieder:
PD Dr. B. Braden	Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Frankfurt/Main
Themenkomplex II: „Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenztestung”
Leiter:
Prof. Dr. M. Kist	Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität Freiburg
PD Dr. U. Peitz	Klinik für Innere Medizin II, Raphaelsklinik Münster
Literatursuche:
PD Dr. A. Timmer	Deutsches Cochrane-Zentrum Freiburg im Breisgau
Mitglieder:
Dr. C. Haferland	Praxis Innere Medizin/Gastroenterologie, Görlitz
Dr. R. Hillert	Labor für medizinische Mikrobiologie, Görlitz
Dr. A. Leodolter	Medizinische Klinik Evang. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen
Prof. Dr. S. Suerbaum	Institut für Medizinische Mikrobiologie, MMH, Hannover
Themenkomplex III: „Indikationen zur Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion bei benignen Erkrankungen”
Leiter:
Prof. Dr. P. Layer	Medizinische Klinik, Israelitisches Krankenhaus, Hamburg
Literatursuche:
Dr. U. Rosien	Medizinische Klinik, Israelitisches Krankenhaus, Hamburg
Mitglieder:
Prof. Dr. A. L. Blum	CH-Romainmotier
PD Dr. Ch. Fibbe	Medizinische Klinik, Israelitisches Krankenhaus, Hamburg
Prof. Dr. H. Koop	Klinik für Innere Medizin II, HELIOS-Klinikum, Berlin-Buch
Prof. Dr. H. Mönnikes	Medizinische Klinik m. S. Gastroenterologie, Charité, Campus Virchow, Berlin
Themenkomplex IV: „Prävention und Therapie neoplastischer Magenerkrankungen (Marginalzonen-B-Zell-Lymphom [MZBZL] vom MALT-Typ, Magenkarzinom)”
Leiter:
PD Dr. A. Morgner	Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden
PD Dr. M. Vieth	Pathologisches Institut, Klinikum Bayreuth
Literatursuche:
Dr. R. Schmelz	Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden
Dr. J. Bornschein	Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg
Mitglieder:
PD Dr. D. Flieger	I. Medizinische Klinik, Gesundheits- und Pflegezentrum Rüsselsheim gGmbH
PD Dr. A. Meining	II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München
PD Dr. A. Schneider	2. Medizinische Abteilung, Klinikum Bogenhausen, Städtisches Klinikum München
PD Dr. J. Weismüller	Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Koblenz
PD Dr. Th. Wündisch	Zentrum für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie, Universitätsklinikum Marburg
Prof. Dr. R. Arnold	Wittelsbacher Str. 6, München
Prof. Dr. W. Fischbach	Medizinische Klinik II und Klinik für Palliativmedizin, Klinikum Aschaffenburg
Prof. Dr. P. Malfertheiner	Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg
Themenkomplex V: „Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion”
Leiter:
Prof. Dr. J. Labenz	Medizinische Klinik Evang. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen
PD Dr. G. Treiber	Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar
Literatursuche:
Dr. J. Maubach	Medizinische Klinik Evang. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen
Mitglieder:
Dr. B. Birkner	Gastroenterologie am Max-Weber-Platz, München
Prof. Dr. St. Miehlke	Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden
PD Dr. K. Mörike	Universitätsklinikum Tübingen, Abt. Klinische Pharmakologie
Prof. Dr. S. Wagner	Medizinische Klinik II, Klinikum Deggendorf
Themenkomplex VI: „Besonderheiten der Helicobacter-pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen”
Leiter:
Prof. Dr. S. Koletzko	Kinderklinik und Poliklinik Dr. von Hauner’sches Kinderspital, München
Literatursuche:
Dr. A. Schwarzer	Kinderklinik und Poliklinik Dr. von Hauner’sches Kinderspital, München
Mitglieder:
Dr. St. Buderus	Marienhospital, Bonn
Dr. J. Crone	Gentzgasse 7 / 26, Wien
Prof. Dr. M. J. Lentze	Universitätskinderklinik Bonn
Themenkomplex VII: „Nicht mit Helicobacter-pylori-assoziierte gastroduodenale Ulkuserkrankungen”
Leiter:
PD Dr. J. Hoffmann	Medizinische Klinik I, St. Marienkrankenhaus, Ludwigshafen
Prof. Dr. C. Prinz	II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München
Literatursuche:
Dr. J. Preiß	Medizinische Klinik I, Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin
Mitglieder:
Dr. W. Bolten	Klaus Miehlke-Klinik, Wiesbaden
Prof. Dr. M. Jung	Hildegardis-Krankenhaus, Mainz

Anhang D: Teilnehmer der Konsensuskonferenz am 30.11./ 1.12.2007 ([Tab. 10])

Tab. 10 Teilnehmer der Konsensuskonferenz am 30.11./ 1.12.2007.

Name	Fachgesellschaft/Organisation	finanzielle Interessenkonflikte
Braden, B.	DGVS	–
Bornschein, J.	–	–
Buderus, S.	GPGE	–
Fischbach, W.	DGVS	–
Flieger, D.	DGVS, DGHO	–
Götze, O.	DGVS	–
Haferland, C.	DGVS	–
Hoffmann, J.	DGVS	–
Höhne, W.	–	–
Jung, M.	DGVS	–
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