Fortschr Neurol Psychiatr 2009; 77: S21-S24
DOI: 10.1055/s-0028-1109601
Originalarbeit

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Die Funktion der Blut-Hirn-Schranke für die Pathogenese der Alzheimer-Demenz – Implikationen für immunologische Therapien zur Plaqueauflösung

The Role of Blood-Brain Barrier in the Pathogenesis of Alzheimer Dementia – Implications for Immunological Therapies for Plaque DissolutionJ. Pahnke1 , M. Krohn1 , K. Scheffler1
  • 1Universität Rostock, Klinik und Poliklinik für Neurologie (Direktor: Prof. Dr. med. R. Benecke), Rostock
Further Information

Publication History

Publication Date:
14 August 2009 (online)

Zusammenfassung

Die Alzheimer-Demenz ist eine neurodegenerative Erkrankung, die mit mehr als 27 Millionen Betroffenen weltweit bereits heute ein großes sozioökonomisches Problem darstellt. Als ein charakteristisches Merkmal standen lange Zeit die extrazellulären Amyloid-Plaques in Diskussion, die auslösenden Faktoren der Neurodegeneration zu sein. Aktuelle Studien an Tiermodellen und Autopsiematerial verweisen jedoch auf die löslichen und hochtoxischen Aβ-Oligomere als Ursache für das Neuronensterben. Aktuelle Therapien beruhen lediglich auf der Linderung von Symptomen. Interessante neue Ansätze befassen sich mit einer verringerten Produktion, einem verstärkten Abbau und/oder Abtransport der toxischen Aβ-Peptide. Zu den Zielstrukturen zählen unter anderem die ABC-Transporter der Blut-Hirn-Schranke, die als natürliche Barriere des Gehirns fungieren und zur Detoxifizierung beitragen. Eine Beeinflussung dieser Transportfunktion hat weitreichende Folgen für die Pathogenese und Therapie der AD, insbesondere mit dem Ziel der Plaqueauflösung.

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a devastating neurodegenerative disorder affecting more than 27 million people worldwide and leading to severe social-economic problems. One characteristic hallmark of AD – the amyloid plaques – are still being discussed to be one important triggering factor. However, current animal and autopsy studies refer to soluble and highly toxic A█ oligomers as the deadly agent for the neurons. Current therapies mainly rely on the abatement of symptoms without antagonizing the etiology of the disease. Potential new approaches address reduced production, increased degradation and/or evacuation of toxic A█ peptides from the brain. Among others one important group of target-proteins are the ABC transporters of the blood-brain barrier which contribute importantly to the detoxification of the brain. Changes of specific transport functions evoke important alterations for the known pathogenesis and future therapies of AD, especially approaches that target plaque dissolution and plaque reduction.

Literatur

  • 1 Alzheimer’s Association . 2008 Alzheimer’s disease facts and figures.  Alzheimers Dement. 2008;  4 110-133
  • 2 Greenberg B D, Murphy M F. Toward an integrated discovery and development program in Alzheimer’s disease: the amyloid hypothesis.  Neurobiol Aging. 1994;  15 (Suppl 2) S105-S109
  • 3 Selkoe D J, Wolfe M S. Presenilin: running with scissors in the membrane.  Cell. 2007;  131 215-221
  • 4 Strittmatter W J, Saunders A M, Schmechel D. et al . Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease.  Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;  90 1977-1981
  • 5 Pahnke J, Walker L C, Schroeder E. et al . Cerebral beta-amyloid deposition is augmented by the –491AA promoter polymorphism in non-demented elderly individuals bearing the apolipoprotein E epsilon4 allele.  Acta Neuropathol. 2003;  105 25-29
  • 6 Bickel H. Dementia in advanced age: estimating incidence and health care costs.  Z Gerontol Geriatr. 2001;  34 108-115
  • 7 Orgogozo J M, Gilman S, Dartigues J F. et al . Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization.  Neurology. 2003;  61 46-54
  • 8 Holmes C, Boche D, Wilkinson D. et al . Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer’s disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial.  Lancet. 2008;  372 216-223
  • 9 Boche D, Zotova E, Weller R O. et al . Consequence of Abeta immunization on the vasculature of human Alzheimer’s disease brain.  Brain. 2008;  131 3299-3310
  • 10 Cheng I H, Scearce-Levie K, Legleiter J. et al . Accelerating amyloid-beta fibrillization reduces oligomer levels and functional deficits in Alzheimer disease mouse models.  J Biol Chem. 2007;  282 23 818-23 828
  • 11 Lesné S, Koh M T, Kotilinek L. et al . A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory.  Nature. 2006;  440 352-357
  • 12 Schinkel A H, Jonker J W. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview.  Adv Drug Deliv Rev. 2003;  55 3-29
  • 13 Walker L C, LeVine 3 rd H . The cerebral proteopathies.  Neurobiol Aging. 2000;  21 559-561
  • 14 Pahnke J, Wolkenhauer O, Krohn M. et al . Clinico-pathologic function of cerebral ABC transporters – implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease.  Curr Alzheimer Res. 2008;  5 396-405
  • 15 Lam F C, Liu R, Lu P. et al . Beta-Amyloid efflux mediated by p-glycoprotein.  J Neurochem. 2001;  76 1121-1128
  • 16 Cirrito J R, Deane R, Fagan A M. et al . P-glycoprotein deficiency at the blood-brain barrier increases amyloid-beta deposition in an Alzheimer disease mouse model.  J Clin Invest. 2005;  115 3285-3290
  • 17 Vogelgesang S, Warzok R W, Cascorbi I. et al . The role of P-glycoprotein in cerebral amyloid angiopathy; implications for the early pathogenesis of Alzheimer’s disease.  Curr Alzheimer Res. 2004;  1 121-125
  • 18 Bartels A L, Kortekaas R, Bart J. et al . Blood-brain barrier P-glycoprotein function decreases in specific brain regions with aging: A possible role in progressive neurodegeneration.  Neurobiol Aging. 2008;  Epub ahead of print
  • 19 Kortekaas R, Leenders K L, Oostrom J C. et al . Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo.  Ann Neurol. 2005;  57 176-179
  • 20 Bartels A L, Willemsen A T, Kortekaas van R. et al . Decreased blood-brain barrier P-glycoprotein function in the progression of Parkinson’s disease, PSP and MSA.  J Neural Transm. 2008;  115 1001-1009
  • 21 Pahnke J, Walker L C, Scheffler K. et al . Alzheimer's disease and blood-brain barrier function – Why have anti-β-amyloid therapies failed to prevent dementia progession.  Neurosci Biobehav Rev. 2009;  133 1099-1108

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Jens Pahnke, EFN

Universität Rostock
Klinik für Neurologie
Neurodegeneration Research Lab (NRL)

Gehlsheimer Straße 20

18147 Rostock

Email: jens.pahnke@med.uni-rostock.de

    >