Kombinierte Analyse von Paraoxonase-1- und IGF-2-Polymorphismen bei polyzystischem Ovarsyndrom

Zusammenfassung

Hintergrund: Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS) weisen neben Reproduktionsstörungen Symptome des metabolischen Syndroms auf. Eine genetische Komponente bei PCOS ist wegen der familiären Häufung des Syndroms wahrscheinlich. Potentielle Kandidaten hierfür sind das Paraoxonase(PON)-1-Gen und der IGF–2-INS1/VTR-IGF-Cluster, deren genetische Kopplung mit dem Lipidstoffwechsel oder der Insulinsensitivität, also zentralen Aspekten auch des PCOS-Phänotyps, gezeigt wurde.

Patienten und Methodik: Der ApaI-Polymorphismus (rs:680) im IGF-2-Cluster und der –108-Polymorphismus (rs:705 379) im PON-1-Gen wurde bei 153 Patientinnen mit PCOS und bei 178 nach Alter und Body-Mass-Index angepassten Kontrollen auf eine Assoziation zu PCOS evaluiert.

Ergebnisse: Der Polymorphismus im IGF-2-Cluster wurde bei PCOS-Patientinnen und Kontrollen in vergleichbarer Frequenz (PCOS/Kontrollen: A: 0,351/0,325; G: 0,648/0,674; Odds Ratio [OR]: 0,8886, 95 %-Konfidenzintervall [95 %CI] 0,648–1,2236) und gleicher Genotypverteilung (PCOS/Kontrollen: GG: 0,399/0,461; AG: 0,4962/0,4277; AA: 0,1042/0,111) gefunden. Die Frequenz des PON-1-Polymorphismus war ebenfalls vergleichbar (PCOS/Kontrollen: T: 0,493/0,483; C: 0,5633/0,5168; OR: 0,9569, CI 95 %: 0,707–1,43024, allerdings war die Genotypverteilung (PCOS/Kontrollen: CC: 0,2679/0,2032; CT: 0,4768/0,628; TT: 0,258/0,169) signifikant verschieden. Die kombinierte Analyse beider Polymorphismen ergab, dass der Genotyp IGF-2 (GG)/ PON-1 (TT) mit einer OR von 1,64741 (0,7388 – 3,6735) sowie der Genotyp IGF-2 (AA)/ PON-1 (TT) mit einer OR von 2,6733 (0,7579 – 9,4291) bei Patientinnen mit PCOS deutlich häufiger vertreten war. Der Genotyp IGF–2 (AA)/ PON-1 (CC) konnte bei PCOS nicht identifiziert werden. Entsprechend der molekularen Analyse wurden bei den klinisch-chemischen Parametern signifikante Unterschiede identifiziert.

Folgerung: Die vorliegende Studie weist darauf hin, dass beim polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS) erst die kombinierte Analyse potentieller Kandidatengene eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation aufzeigen kann.

Summary

Background: Apart from impaired reproductive function patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) also have signs and symptoms belonging to the metabolic syndrome. A genetic basis for PCOS is likely as the syndrome clusters in families. Putative candidate genes are paraoxonase (PON)-1 gene and the IGF-2 INS1/VTR IGF cluster, which have been shown to be genetically linked to lipid metabolism o insulin sensitivity, two major aspects of the PCOS phenotype.

Patients and methods: The ApaI polymorphism (rs:680) in the IGF-2 cluster and the –108 polymorphism (rs:705 379) in PON-1 were evaluated in a collective of 153 PCOS patients and 178 age and BMI matched controls for an association to PCOS.

Results: The polymorphism in the IGF-2 cluster was identified in both groups in comparable frequencies (PCOS/control: A: 0.351/0.325; G: 0.648/0.674; OR: 0.8886, 95 %CI 0,648–1.2236) and equal genotype distribution (PCOS/control: GG: 0.399/0.461; AG: 0.4962/0.4277; AA: 0.1042/0.111). Frequencies of the PON-1 polymorphism were also comparable (PCOS/control: T: 0.493/0.483; C: 0.5633/0.5168; OR: 0.9569 95 % CI: 0.707–1.43024), but the distribution (PCOS/control: CC: 0.2679/0.2032; CT: 0.4768/0.628; TT: 0.258/0.169) was significantly different. The combined analyses of both polymorphism revealed that the genotypes IGF-2 (GG)/ PON-1 (TT) with OR 1.64741 (95 % CI 0.7388 – 3.6735) and IGF-2 (AA)/ PON-1 (TT) with OR 2.6733 (95 % CI 0.7579 – 9.4291) were more frequent in the PCOS group, whereas the genotype IGF-2 (AA)/ PON-1 (CC) did not occur in the PCOS group at all. According to the molecular analyses significant differences in serum parameters were identified.

Conclusion: This investigation indicates, that only the combined analyses of putative candidate genes allowed a genotype-phenotype correlation in PCOS.

Schlüsselwörter

polyzystisches Ovarsyndrom - PCOS - PON-1 - IGF-2 - Adipositas - Fettstoffwechsel

Keywords

polycystic ovary syndrome - PCOS - PON-1 - IGF-2 - adipositas - lipid metabolism

Literatur

• 1 Altshuler D, Hirschhorn J N, Klannemark M. et al . The common PPARγ Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes.  Nat Genet. 2000;  26 76-80
• 2 Brophy V H, Jampsa R L, Clendenning J B. et al . Effects of 5’ regulatory-region polymorphism on paraoxonase-gene (PON1) expression.  American Journal of Human Genetics. 2001;  68 1428-1436
• 3 Deeb S S, Fajas L, Nemoto M. et al . A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity.  Nat Genet. 1998;  20 284-287
• 4 Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro R S. The role of genes and environment in the etiology of PCOS.  Endocrine. 2006;  30 19-26
• 5 Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis.  Endocrine Rev. 1997;  18 774-800
• 6 Dursun P, Demirta E, Bayrak A. et al . Decreased serum paraoxonase 1 (PON1) activity: an additional risk factor for atherosclerotic heart disease in patients with PCOS?.  Hum Reprod. 2006;  21 104-108
• 7 Fenkci I V, Serteser M, Fenkci S. et al . Paraoxonase levels in women with polycystic ovary syndrome.  J Reprod Med. 2007;  52 879-883
• 8 Hahn S, Fingerhut A, Khomtsiv U. et al . The peroxisome proliferator activated receptor gamma Pro12Ala polymorphism is associated with a lower hirsutism score and increased insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome.  Clin Endocrinol (Oxf). 2005;  62 573-579
• 9 Hudecova M, Holte J, Olovsson M. et al . Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve.  Hum Reprod. 2009;  , doi:10.1093/humrep/den482
• 10 Leviev I, James R W. Promoter polymorphisms of the human paraoxonase PON1 gene and serum paraoxonase activities and concentrations.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;  20 516-521
• 11 Leviev I, Righetti A, James R W. Paraoxonase promoter polymorphism T(-107)C and relative paraoxonase deficiency as determinants of risk of coronary artery disease.  J Molec Med. 2001;  79 457-463
• 12 Luque-Ramírez M, San Millán J L, Escobar-Morreale H F. Genomic variants in polycystic ovary syndrome.  Clin Chim Acta. 2006;  366 14-26
• 13 Ori F, Matarese G, Di Biase S. et al . Exon 6 and 2 peroxysome proliferator-activated receptor( polymorphisms in polycystic ovary syndrome.  J Clin Endocrinol Metab. 2003;  88 5887-5892
• 14 Rajkhowa M, Neary R H, Kumpatla P. et al . Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary cyndrome.  J Clin Endocrinol Metab. 1997;  82 3389-3394
• 15 Rebuffé-Scrive M, Cullberg G, Lundberg P A. et al . Anthropometric variables and metabolism in polycystic ovarian disease.  Horm Metab Res. 1989;  21 391-397
• 16 Rodríguez S, Gaunt T R, O’Dell S D. et al . Haplotypic analyses of the IGF2-INS-TH gene cluster in relation to cardiovascular risk traits.  Hum Molec Genet. 2004;  13 715-725
• 17 Salesi M, Bravo-Vera R, Sheikh A. et al . Pathogenesis of the polycystic ovary syndrome: What is the role of obesity?.  Metabolism. 2004;  53 358-376
• 18 San Millán J L, Cortón M, Villuendas G. et al . Association of the polycystic ovary syndrome with genomic variants related to insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and obesity.  J Clin Endocrinol Metab. 2004;  89 2640-2646
• 19 Suehiro T, Nakamuraa T, Inouea M. et al . A polymorphism upstream from the human paraoxonase (PON1) gene and its association with PON1 expression.  Atherosclerosis. 2000;  150 295-298
• 20 Tadokoro K, Fujii H, Inoue T. et al . Polymerase chain reaction (PCR) for detection of ApaI polymorphism at the insulin like growth factor II gene (IGF2).  Nucleic Acids Res. 1991;  19 6967
• 21 Ukkola O, Sun G, Bouchard C. Insulin-like growth factor 2 (IGF2) and IGF-binding protein 1 (IGFBP1) gene variants are associated with overfeeding-induced metabolic changes.  Diabetologia. 2001;  44 2231-2236
• 22 Unluturk U, Harmanci A, Kocaefe C. et al . The genetic basis of the polycystic ovary syndrome: A literature review including discussion of PPAR-γ.  PPAR Res. 2007;  , doi:10.1155/2007/
• 23 Urbanek M. The genetics of the polycystic ovary syndrome.  Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;  3 103-111
• 24 Venkatesan A M, Dunaif A, Corbould A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: progress and paradoxes.  Recent Prog Horm Res. 2001;  56 295-308