Interaktion zwischen psychosozialer Umwelt und Genetik – wie groß ist die klinische Relevanz?

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Prof. Dr. med. Hans Jörgen Grabe

Sehr viele Familien- und Zwillingsstudien deuten auf einen substanziellen biologisch-genetischen Beitrag bei der Entstehung psychischer Erkrankungen hin. Vor allem bipolare Störungen, die Schizophrenie und depressive Erkrankungen stehen im Fokus weltweiter Bemühungen, genetische Risikovarianten zu identifizieren. Gerade der Nachweis von direkten Assoziationen zwischen einer Genvariante und einem klinischen Erkrankungsbild wird häufig von zahlreichen Non-Replikationen begleitet, die Zweifel an der Validität der beschriebenen Assoziationen bedingen. Die genomweiten Assoziationsuntersuchungen (GWAS) haben es in bislang nicht dagewesener Weise ermöglicht, pro Poband oder Patient 500 000 bis 1 Mio. Marker über sogenannte Gen-Chips zu analysieren. Aufgrund der hohen A-priori-Wahrscheinlichkeit falsch positiver Befunde, müssen sehr niedrige P-Werte als Schwelle einer statistischen Signifikanz angenommen werden (z. B. 5-mal 10^–8). Dadurch ist eine hohe Fallzahl von Personen erforderlich, um bei gegebenen eher kleinen Effektgrößen einzelner genetischer Marker statistisch genomweite Ergebnisse zu erhalten. Gerade bei ätiologisch multifaktoriellen und genetisch heterogenen Erkrankungen sind in der Regel mehrere 10 000 Probanden erforderlich, um statistisch abgesicherte Ergebnisse zu erreichen [1] [2]. Dennoch liefern solche Ergebnisse, wenn diese denn repliziert werden können, wichtige Hinweise auf die biologischen Vulnerabilitätsmechanismen [3] [4].

Allerdings ist es mit diesen direkten Assoziationsanalysen nicht möglich, solche Risikomarker zu identifizieren, die erst durch psychobiologischen Stress gewissermaßen „aktiv” werden. Hierbei geht man davon aus, dass die stressinduzierten biologischen Veränderungen, z. B. eine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-Achse (HPA-Achse) oder der monoaminergen Neurotransmittersysteme, bei vulnerablen Menschen dazu führen, die Funktionsfähigkeit und Flexibilität dieser Systeme negativ zu beeinflussen. Somit wird die psychobiologische Fähigkeit auf der Verhaltensebene eingeschränkt, die stressinduzierende Situation angemessen zu bewältigen.

Dieses Modell einer Gen-Umwelt-Interaktion entspricht auch oftmals der klinischen Evidenz: Viele Patienten berichten im Vorfeld seelischer Erkrankungen von belastenden Lebensereignissen oder Veränderungen, die sie nur schwer verarbeiten können. Andere Patienten berichten von schwierigen Beziehungserfahrungen in der Kindheit und Jugend, oftmals von traumatisierenden Übergriffen oder von quälender Vernachlässigung durch die Eltern. Diese Erfahrungen führen oft zu einer Beziehungs- und Verhaltensinstabilität, die zum einen auf Entwicklungsdefiziten, aber auch auf erlernten dysfunktionalen Bewältigungsprozessen beruhen. Erst in den letzten Jahren ist vor allem in Tierexperimenten deutlich geworden, wie tiefgreifend und anhaltend neurobiologische Veränderungen bei schon z. T. eher geringen Störungen des „psychosozialen” Milieus der Tiere sind [5].

Inzwischen belegen zahlreiche Studien eine enge Wechselbeziehung zwischen einer Stressbelastung oder Traumatisierung, biologischer Vulnerabilität und dem Risiko, an einer Stress- oder Traumafolgeerkrankung zu erkranken [6] [7].

Wesentliche Pionierarbeit wurde bei der Untersuchung des Short / Long-Promoter-Polymorphismus des Serotonintransportergens (5-HTTLPR) geleistet [8] [9] [10]. Trotz unterschiedlicher Expositionsmaße, unterschiedlicher Endpunktdefinitionen und verschiedenster Stichprobencharakteristika konnte in den meisten Studien eine Gen-Umwelt-Interaktion statistisch belegt werden. Bei Studien zur Depression zeigte sich zumeist das Short-Allel als das Risikoallel [11] [12]. Davon auszugehen, dass das Short-Allel des 5-HTTLPR immer als das Risikoallel auftritt, greift allerdings zu kurz. Wahrscheinlich ist es vom Reifungsgrad des Gehirns [13], von der Art der Exposition (Stressbelastung versus Traumatisierung [14]) und vom genetischen Hintergrund abhängig [15], ob das Risiko einer Fehlanpassung des Serotoninsystems mit dem Short- oder mit dem Long-Allel assoziiert ist.

Neben diesen Befunden aus dem Serotoninsystem wird eine biologisch plausible, differenzielle Vulnerabilität durch Genvarianten vermittelt, die für relevante Genprodukte innerhalb der endokrinen Stressachse des Körpers (HPA-Achse) codieren. Vor allem kindliche Traumata scheinen zu einer nachhaltigen Veränderung der HPA-Achsen-Regulation beim Menschen aber auch im Tierexperiment zu führen [16]. So konnte unsere Arbeitsgruppe protektive Effekte von Genvarianten des Corticotropin-releasing-Hormon-Rezeptors 1 (CRHR1) nach kindlicher Vernachlässigung bezüglich adulter Depression nachweisen [17]. Auf der anderen Seite vermitteln Genvarianten des FKBP5-Gens eine ausgesprochen hohe Vulnerabilität, an einer PTSD zu erkranken [18]. Wir konnten, unabhängig von komorbider PTSD, ein hohes Risiko für depressive Störungen nach kindlicher Traumatisierung bei dem Vorliegen einer bestimmten FKBP5-Variante nachweisen [19]. Träger der Risikovariante hatten ein 8-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für depressive Störungen (nach DSM-IV).

Gen-Umwelt-Interaktionen werden z. T. über den funktionellen Einfluss von Genvarianten auf neurobiologische Funktionssysteme vermittelt. Zum anderen ist in den letzten Jahren immer deutlicher geworden, dass Umwelteinflüsse über epigenetische Mechanismen wie z. B. die Methylierung von Promotersequenzen, den Funktionszustand von Genen erheblich beeinflussen können [20]. Ohne Zweifel wird die Epigenetik einen wichtigen Beitrag zum Verständnis über die Wechselwirkungen zwischen Umwelt und Genetik leisten können. Weil psychisch relevante Methylierungsprozesse wahrscheinlich primär auf das Gehirn beschränkt sind, ist die Erforschung derartiger Mechanismen beim Menschen sehr schwierig und der Transfer von tierexperimentellen Daten auf den Menschen wird auch hier nicht immer möglich sein.

Die Frage, ob die Erkenntnisse im Bereich der Genetik einen Beitrag zur Früherkennung und ggf. zur differenziellen Therapie psychischer Erkrankungen leisten können, ist oft und kontrovers diskutiert worden. Hier kann die Erforschung von Gen-Umwelt-Interaktionen einen Beitrag leisten: Es ist denkbar, Medikamente zu entwickeln, die bestimmte, in der Folge pathologische Stoffwechselprozesse nach Traumatisierung oder Stressbelastung unterbinden und somit das Risiko einer induzierten Krankheitsdisposition mindern.

Zum anderen stellt sich die Frage, ob die Kenntnis genetischer Risikofaktoren in einer Gruppe exponierter, z. B. traumatisierter, Menschen zu einer besseren Risikoprädiktion beitragen kann. In einer Berechnung basierend auf eigenen Daten zum FKBP5-Gen nach Kindheitstraumatisierung in der Allgemeinbevölkerung zeigen sich durchaus vielversprechende prädiktive Effekte ([Abb. 1]). In einem Prävalenzbereich der Depression von 30–40 % beträgt der positive prädiktive Wert des Risikogenotyps über 70 %. Hierbei ist natürlich zu berücksichtigen, dass diese Berechnung sich auf die Gruppe der traumatisierten Menschen bezieht. Ohne entsprechende Exposition entfaltet der Risikogenotyp praktisch keine Effekte und ist somit zur Prädiktion untauglich. Also würde ein genetisches Risikoscreening nur in exponierten Populationen Sinn machen. Hierbei wäre allerdings ein Vorscreening auf entsprechende Belastungsfaktoren oder Traumata durchaus praktikabel. Allerdings dürfen methodische Probleme wie ein Responsebias oder die Zeitdauer zwischen Exposition und Krankheitsmanifestation nicht vernachlässigt werden. Mit weiteren genetischen aber auch psychosozialen Risikofaktoren könnten Prädiktionsmodelle weiter verbessert werden. Sinn machen alle Früherkennungsansätze nur, wenn geeignete Interventionsverfahren bereit stehen. Hierbei muss überprüft werden, ob z. B. gezielte psychotherapeutische Interventionen bei exponierten Risikogenotypträgern das Risiko einer späterer Erkrankungen auch tatsächlich senken. Die Forschung hierzu steht erst am Beginn [21].

Abb. 1 Positiver und negativer prädiktiver Wert für die Lebenszeitdiagnose einer Depression bei exponierten (Körperlicher Missbrauch in der Kindheit) Risikogenotypträgern des FKBP5-Gens. Diese Berechnung basiert auf einer empirisch ermittelten Sensitivität von 25 % und einer Spezifität von 95 %.

Literatur

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• 19 Appel K, Schwahn C, Mahler J. et al . Moderation of Adult Depression by a Polymorphism in the FKBP5 Gene and Childhood Physical Abuse in the General Population.  Am J Psychiatry. (submitted)
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• 21 Riedel-Heller S G. Sozialpsychiatrie als Forschungsfeld – Antworten auf die Fragen von morgen.  Neuropsychiatrie. 2009;  23 249-252