Therapie des Typ-2-Diabetes – Führen die inkretinbasierten Therapien einen Paradigmenwechsel herbei?

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Länger als 50 Jahre beherrschten vor allem 2 Substanzen die orale Therapie des Typ-2-Diabetes: Metformin und die Sulfonylharnstoffe. Während das Metformin heute in der oralen Therapie die unbestrittene Nummer 1 ist, sehen viele Diabetologen mittlerweile die Sulfonylharnstoffe als eher problematisch an. Über die Frage, ob und wie stark die neuen inkretinbasierten Therapien die Therapie des Typ-2-Diabetes verändern werden, sprach der Redaktionsleiter von Diabetes aktuell, Günther Buck, mit Professor Baptist Gallwitz.

? Herr Professor Gallwitz, die orale Therapie des Typ-2-Diabetes wurde in den letzten 60 Jahren von den Sulfonylharnstoffen und den Biguaniden beherrscht. Die Alpha-Glukosidasehemmer haben sich nicht so richtig durchsetzen können und weder Glinide noch Glitazone konnten einen Paradigmenwechsel herbeiführen. Gelingt vielleicht mit den neuen inkretinbasierten Therapien erstmals die breite Einführung eines neuen Therapieprinzips im Typ-2-Diabetes?

Gallwitz: Ich bin da sehr zuversichtlich. Das Thema inkretinbasierte Therapien nimmt einen immer breiteren Raum auf Fachkongressen ein. Es kommen auch immer mehr Substanzen auf den Markt und sie behaupten sich dort auch wegen ihres guten Wirkprofils. DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten haben sicher Ihren Platz am Markt und sind eine Bereicherung der Therapie.

? Wie unterscheiden sich die inkretinbasierten Therapieprinzipien in ihren Wirkansätzen und Wirkungen und was können Sie zu den jeweiligen Vor- und Nachteilen sagen?

Gallwitz: Die DPP-4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen des körpereigenen GLP-1 und GIP, und zwar dann, wenn es der Körper braucht, also z. B. nach dem Essen. Das ist ein relativ physiologischer Wirkansatz, vielleicht vergleichbar mit der ACE-Hemmung bei der Hochdrucktherapie. Sicher hat DPP-4 auch viele Substrate, die wir noch nicht so gut in ihren physiologischen Wirkungen kennen, hier ist noch Forschungsarbeit notwendig. In der praktischen Anwendung sehen wir aber bei den bisher vorhandenen DPP-4-Hemmern ein sehr gutes Sicherheitsprofil, wir haben keine spezifischen Nebenwirkungen gesehen. Der Vorteil, z. B. gegenüber den Sulfonylharnstoffen, ist die glukoseabhängige Wirkung auf die Insulinsekretion, es kommt unter DPP-4-Hemmern nicht zu Hypoglykämien. Dazu kommt noch die inkretintypische Wirkung auch auf die Alphazellen und auf das "Gegenspielerhormon", das Glukagon, was die Stoffwechsellage zusätzlich verbessert - und die DPP-4-Hemmer sind gewichtsneutral.

Die GLP-1-Analoga wirken sehr spezifisch nur über den GLP-1-Rezeptor, sie bringen sehr hohe Konzentrationen des GLP-1 an den Rezeptor und stimulieren diesen dauernd. Die glykämische Wirkung ist von daher vielleicht ein wenig besser als die der DPP-4-Inhibitoren. Wir haben dazu erste Studien vorliegen, in denen beispielsweise Liraglutid direkt mit Sitagliptin verglichen wurde. Es gibt auch noch andere Unterschiede - die DPP-4-Hemmer sind gewichtsneutral, bei den GLP-1-Analoga stellen wir eine Abnahme des Gewichts fest, die unabhängig von der glykämischen Wirkung ist.

? Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin und in Kürze noch das Linagliptin, weitere werden sicher folgen. Soweit wir wissen, senken alle DPP-4-Hemmer den HbA_1c vergleichbar gut, in Monotherapie um 0,6-0,7 %, in Kombination mit Metformin um etwa bis zu 1 %. Alle sind sie nach den heutigen Erfahrungen gut verträglich. Sind nach Sitagliptin alle anderen DPP-4 Inhibitoren nur noch "Me-too-Präparate", oder gibt es klinisch relevante Unterschiede?

Gallwitz: Es gibt sicher Unterschiede zwischen den DPP-4-Inhibitoren, es handelt sich dabei auch um völlig unterschiedliche Moleküle. Mit dem Linagliptin ist beispielsweise jetzt ein erster DPP-Inhibitor in der Entwicklung, der nicht über die Niere ausgeschieden wird, sondern über die Leber - und der deshalb auch schon einen zusätzlichen Indikationsbereich hat - die bisher verfügbaren DPP-4-Inhibitoren sind bei Niereninsuffizienz ja nicht zugelassen. Unterschiede gibt es sicher auch in Wirkstärke und Spezifität. Wir werden hier noch mehr vergleichende Studien benötigen.

? Bei den Sessions der Amerikanischen Diabetes-Gesellschaft in Orlando wurden Daten aus den Phase-III-Studien mit Linagliptin vorgestellt. Sie haben in Deutschland federführend daran mitgewirkt. Können Sie uns die Studien und deren Ergebnisse kurz vorstellen?

Gallwitz: In Deutschland waren wir an 3 von 4 der vorgestellten Phase-III-Studien beteiligt. Diese Studien liefen alle über einen Zeitraum von 24 Wochen. Ich selbst habe an der Studie mitgewirkt, in der Linagliptin als zusätzliche Therapie bei Patienten, die mit Metformin und Sulfonylharnstoff nicht gut eingestellt waren oder die das Biguanid nicht vertragen haben, entweder Linagliptin oder Placebo bekamen. Patienten mit der Dreifachkombination Metformin, Sulfonylharnstoff und 5 mg Linagliptin täglich hatten am Ende der Studie eine HbA_1c-Verbesserung, die sich um 0,62 % von derjenigen in der Placebogruppe unterschied. Patienten mit HbA_1c-Werten von 7 % oder darüber zu Beginn der Studie erreichten mit 29,2 % signifikant häufiger Werte unter 7 %, verglichen mit 8,1 % in der Placebogruppe. Auch die Nüchternblutzuckerwerte waren um 12,7 mg/dl besser als in der Placebogruppe. Das Körpergewicht war im Studienverlauf stabil, Linagliptin wurde gut vertragen und zeigte kein spezifisches Nebenwirkungsprofil. Hypoglykämieereignisse wurden unter der Dreifachkombination von 14,5 % der Patienten angegeben.

In einer anderen Studie führte die Monotherapie mit Linagliptin zu deutlichen und anhaltenden Verbesserungen der glykämischen Kontrolle und zur Verbesserung der Betazellfunktion. Dies zeigte sich in positiven Veränderungen der Nüchternblutzuckerwerte, der postprandialen Werte (-58,4 mg/dl) und des HbA_1c. Dieser ging gegenüber dem Ausgangswert um durchschnittlich 0,69 % zurück, wobei die größte Reduktion (-1,01 %) bei den Patienten mit dem höchsten Ausgangwert (HbA_1c ≥ 9 %) gesehen wurde.

Wurde das Linagliptin zusätzlich an Patienten verabreicht, die mit Metformin nicht ausreichend kontrolliert waren, zeigte sich eine mittlere Veränderung des HbA_1c gegenüber den Ausgangswerten um -0,64 % und die postprandialen Glukosespiegel konnten um 67,1 mg/dl reduziert werden.

Von Interesse sind natürlich auch die Daten aus einer Vergleichsstudie zwischen Linagliptin und Pioglitazon. Mit dieser Kombination wurde ein Rückgang des HbA_1c um -1,06 % gegenüber den Ausgangswerten erreicht, gegenüber -0,51 % in der Pioglitazon- und der Placebogruppe. Mit der stärksten Verbesserung des HbA_1c könnte dies eine wichtige Option für eine initiale Kombinationstherapie sein, da sie sowohl auf den Rückgang der Betazellfunktion als auch auf die periphere Insulinresistenz abzielt und sie wäre gut geeignet beispielsweise bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die kein Metformin erhalten dürfen.

? Wann sind denn nach den Leitlinien der DDG und nach internationalen Leitlinien die DDP-Inhibitoren derzeit indiziert und erwarten Sie auf Basis der Studienlage hier künftig Veränderungen?

Gallwitz: Die DPP-4-Inhibitoren sind dann indiziert, wenn Metformin versagt. Ich denke, hier haben sie auch eine gute Berechtigung, weil sie auch einen guten komplementären Wirkmechanismus haben. Das Sitagliptin hat als erster DPP-4-Inhibitor jetzt auch eine Zulassung zur Monotherapie, z. B. wenn das Metformin nicht vertragen wird oder wenn dagegen Kontraindikationen bestehen. Ich denke, dass die DPP-4-Inhibitoren hier auch ihre Vorteile gegenüber den Sulfonylharnstoffen ausüben können. Zudem mehren sich Studiendaten, die auch positive Effekte in einer Kombinationstherapie mit Insulin zeigen. Auch hier hat Sitagliptin als erster DPP-4-Inhibitor eine Zulassungserweiterung erhalten.

? Es sind in Deutschland derzeit ja fast 90 % der Patienten auf Metformin eingestellt und rund 50 % erhalten Sulfonylharnstoffe. Ist das auf der Basis der vorhandenen Datenlage und aus wissenschaftlicher Sicht so noch vertretbar, oder denken Sie, dass sich hier etwas ändern sollte?

Gallwitz: Ich hoffe sehr, dass sich hier etwas ändert, denn die Hypoglykämiegefahr bei Sulfonylharnstoffen wird viel zu wenig ernst genommen. Dies wird auch zunehmend unter volkswirtschaftlichen Aspekten wichtig, denn wir sehen ja eine stark steigende Inzidenz des Typ-2-Diabetes und die betroffenen Patienten werden immer jünger. Auch leichte Hypoglykämien können zu Arbeitsausfällen führen, langwierig und kostenträchtig sein.

? Wann würden Sie jetzt GLP-1-Analoga und wann DPP-4-Inhibitoren einsetzen?

Gallwitz: Grundsätzliche Voraussetzung für ein GLP-1-Analogon ist zunächst, dass der Patient bereit ist, sich ein- oder zwei Mal täglich, später vielleicht einmal wöchentlich, ein Präparat zu injizieren. In der Regel stellt das aber kein großes Problem dar, wenn man den Patienten erklärt, worum es geht. Die GLP-1-Analoga sind sicher dann indiziert, wenn der Gewichtsverlust ein zusätzliches Behandlungsziel ist. Wir setzen es bei uns in der Klinik häufig bei Patienten mit Adipositas und durch die Adipositas bedingten Begleiterkrankungen ein, wenn Metformin nicht ausreicht und wenn man wegen des Gewichts keine Insulintherapie beginnen möchte.

DPP-4-Inhibitoren setze ich vor allem ein, wenn ein Patient mit Metformin in Monotherapie die Therapieziele nicht erreicht und bei einer Therapiesteigerung die Vermeidung von Hypoglykämien oder eine weitere Gewichtszunahme ebenfalls Therapieziele sind. Die Möglichkeit Metformin und DPP-4-Inhibitoren zu kombinieren ist für Patienten sehr einfach, besonders wenn Fixdosis-Kombinationspräparate genutzt werden können. Zusätzliche Stoffwechselkontrollen sind nicht notwendig, da in dieser Kombination kein Hypoglykämierisiko besteht. Sitagliptin ist als erster DPP-4-Inhibitor jetzt in Monotherapie bereits zugelassen. Dies ist eine Behandlungsoption bei Patienten mit Metforminunverträglichkeit oder -Kontraindikationen.

? Vom Wirkprofil her wären die inkretinbasierten Therapien doch für einen sehr frühen Einsatz geeignet. Es wird ja postuliert, dass sie die Betazellen schützen, eventuell sogar regenerieren. Wäre nicht sogar ein Einsatz schon im prädiabetischen Stadium sinnvoll, um das Auftreten des Diabetes zumindest zu verzögern? Und denken Sie, dass durch den Einsatz der inkretinbasierten Therapien beim Typ-2-Diabetes der Zeitpunkt hinaus geschoben werden kann, zu dem Insulin verabreicht werden muss?

Gallwitz: Tierexperimentelle Daten zeigen unter Therapie mit inkretinbasierten Medikamenten einen positiven Einfluss auf die Betazellen und die Betazellmasse. Ob dies aber beim Menschen auch zutrifft, wissen wir noch nicht genau, hier benötigen wir auch sicher noch langjährige Studien. Wenn diese Ergebnisse positiv ausfallen, wäre es gerechtfertigt zu sagen, dass die inkretinbasierten Therapien an den Anfang der Therapie gehören. Auf der anderen Seite haben wir im prä­diabetischen Stadium die Option und die Möglichkeit, das Auftreten des Diabetes mit Lebensstiländerungen zu verhindern - sogar noch wirkungsvoller als mit Medikamenten. Interessant wäre es dann bei den Menschen, die wir für Lebensstiländerungen nicht erreichen können und die Metformin nicht nehmen können, ggf. inkretinbasierte Behandlungsmöglichkeiten anzubieten.

? Wie sehen Sie die Chance, dass die GKV eine solche prophylaktische Therapie in die Erstattungsfähigkeit nehmen würde und würden die Patienten im prädiabetischen Stadium, die ja dann meist noch keine Beschwerden haben, eine solche Therapie überhaupt akzeptieren?

Gallwitz: Ich sehe in beiden Fällen schlechte Chancen. Das prädiabetische Stadium ist ja als Krankheit nicht anerkannt, hier sollte und müsste eher auf nicht medikamentöse Maßnahmen und auf die Prävention gesetzt werden. Es gibt ja einfache Präventionsmaßnahmen, die niederschwellig sind und die sehr früh einsetzen, bereits im Kindergarten und in der Schule.

Und um auch die Frage zu beantworten, ob man durch eine inkretinbasierte Therapie beim manifesten Typ-2-Diabetes den Zeitpunkt hinausschieben kann, ab dem Insulin zugeführt werden muss - ich denke, dass kann man sicher, die Frage ist, für wie lange. Wir sehen derzeit in der Praxis, dass Patienten auch bei Metforminversagen noch sehr gut auf inkretinbasierte Therapien ansprechen und lange damit behandelt werden können. Viele dieser Patienten haben früher dann gleich ein Basalinsulin erhalten.

? Wie sieht es denn bei den inkretinbasierten Therapien mit Nebenwirkungen aus? Was ist häufig, worauf muss man achten? Die DPP-4-Inhibitoren greifen ja relativ systemisch an und hier könnte man deshalb ja auch einiges an unerwünschten Effekten erwarten.

Gallwitz: Das war zu Beginn auch die große Sorge bei diesen Substanzen. Man hat aber in der Anwendung bisher keine spezifischen Signale gesehen, es gibt hier schon eine gute Datenlage. In wenigen Fällen gab es bei einigen DPP-4-Inhibitoren in Tierversuchen Hautveränderungen. Vildagliptin kann, wenn es zu hoch dosiert wird, zu Leberwertveränderungen führen, dem geht man dadurch aus dem Weg, dass man die Dosis teilt und zweimal täglich 50 mg verabreicht. Dann sehen wir bei einigen DPP-4-Inhibitoren eine leicht erhöhte Anzahl von Infektionen, statistisch signifikant ist dieser Unterschied aber nicht.

Bei den GLP-1-Analoga tritt zu Beginn der Therapie bei etwa 40 % der Patienten eine leichte Übelkeit auf, auch ein Völlegefühl. Es wurde diskutiert, ob in sehr seltenen Fällen eine Pankreatitis ausgelöst werden kann, die Ergebnisse sind hier noch nicht schlüssig, da bei Adipositas und Typ-2-Diabetes das Pankreatitisrisiko ohnehin mindestens dreimal so hoch ist und bislang auch kein Mechanismus bekannt ist, wie GLP-1-Analoga Pankreatitiden auslösen könnten. In Tierversuchen bei Nagern fand sich eine Erhöhung des Calcitonins und ein gehäuftes Auftreten von C-Zell-Hyperplasien. Beim Menschen werden jedoch im Gegensatz zu Nagern GLP-1-Rezeptoren auf C-Zellen nicht exprimiert und in allen klinischen Studien fanden sich normale Calcitoninspiegel unter Therapie mit einem GLP-1-Analogon. Insgesamt gesehen sind nach bisheriger Erfahrung beide Substanzgruppen aber sehr gut verträglich.

Dafür kommt es aber unter beiden inkretinbasierten Therapien kaum zu Ödemen und Hypoglykämien.

? Die Wunschvorstellung der idealen Therapie des Typ-2-Diabetes wäre ja eine effektive und dauerhafte HbA_1c-Senkung, eine Protektion der ß-Zellmasse und eine physiologische prandiale Insulinsekretion, die Senkung der Insulinresistenz und der hepatischen Glukoneogenese - und das alles ohne Gewichtszunahme, ohne Hypoglykämiegefahr und ohne allgemeine Nebenwirkungen. Wie nahe kommen wir mit den inkretinbasierten Therapien diesen Zielen, wo gibt es noch Schwächen? Welche Studien hätten Sie noch gerne gesehen?

Gallwitz: Mit den inkretinbasierten Therapien kommen wir dieser Idealvorstellung schon sehr nah. Das einzige, was diese Therapien nicht haben, ist die Wirkung auf die Insulinresistenz, weil sie nicht am Muskel- und am Fettgewebe wirken. Aber wir haben hier einen indirekten Effekt, denn durch die Verbesserung der Insulinsekretion und die Verbesserung der Glukagonsekretion wird die Stoffwechsellage deutlich besser und dies erhöht wiederum auch die Insulinempfindlichkeit. Alle anderen Punkte sehe ich eigentlich als erfüllt an.

Sicher benötigen wir noch kardiovaskuläre Endpunktdaten, hier laufen ja schon einige Studien und wir warten gespannt auf die Ergebnisse. Was wir auch noch brauchen sind Studien, die die einzelnen Substanzen besser miteinander vergleichen. Dann gibt es ja schon erste Studien zum Thema inkretinbasierte Therapien und Insulin, die Daten sind hier sehr viel versprechend - es wird Insulin gespart und die Hypoglykämierate sinkt, wenn man die Dosis des Insulins im Studienverlauf verändern darf. Auch der Gewichtsverlauf ist besser.

? Wie schätzen Sie denn den zusätzlichen Nutzen der pleiotropen Effekte bei den inkretinbasierten Therapien ein?

Gallwitz: Ich denke, am wichtigsten sind hier die kardiovaskulären Wirkungen, vor allem der GLP-1-Analoga, weil hier ja Rezeptoren am Myokard charakterisiert wurden. Es gibt viel versprechende Arbeiten mit GLP-1-Analoga in Infarktmodellen und bei Modellen der Herzinsuffizienz, hier brauchen wir aber noch viele klinische Studien.

Herr Professor Dr. Gallwitz, danke für das Gespräch.

Professor Baptist Gallwitz studierte Medizin an den Universitäten Essen, Berlin und München. 1994 erhielt er die Anerkennung zum Internisten, 1997 zum "Diabetologen DDG", 1996 erwarb er die Teilgebietsbezeichnung "Gastroenterologie", 2000 die Teilgebietsbezeichnung "Endokrinologie". Nach Assistenzzeiten in München-Schwabing, sowie den Universitäten Göttingen und Kiel wurde er 1998 zum Oberarzt für den Funktionsbereich Diabetes an der Klinik für Allgemeine Innere Medizin in Kiel ernannt. Von 1999 bis 2003 war er als Oberarzt an der Medizinischen Klinik I des St. Josef-Hospitals an der Ruhr-Universität in Bochum tätig. Seit 2003 ist er Oberarzt und Leiter der Ambulanzen für Endokrinologie und Diabetes an der Medizinischen Klinik IV der Universität Tübingen. 2005 wurde er zum außerplanmäßigen Professor ernannt, seit 2006 ist er stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik IV in Tübingen. Wissenschaftliche Arbeitsgebiete von Professor Gallwitz sind die Physiologie der Inkretinhormone, die Wirkungsweise inkretinbasierter Therapie beim Typ-2-Diabetes, der Prädiabetes, die Prävention des Typ-2-Diabetes und die Genotyp-Phänotyp-Charakterisierung des Typ-2-Diabetes.