Neurohumorale Aktivierung und maximale Leistungsfähigkeit bei diastolischer Dysfunktion und diastolischer Herzinsuffizienz

Zusammenfassung

Hintergrund: Patienten mit diastolischer Dysfunktion (DD) und diastolischer Herzinsuffizienz (DHF) weisen eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit auf. Welche Mechanismen hierfür maßgeblich verantwortlich sind, ist nicht hinreichend geklärt. Die vorliegende Arbeit untersuchte deshalb bei Patienten mit DD und DHF, ob das Ausmaß der neurohumoralen Aktivierung, neben demographischen bzw. klinischen Faktoren und der diastolischen Funktion selbst, direkt mit der maximalen Leistungsfähigkeit assoziiert ist.

Methode: In dieser Studie wurden 54 Patienten (LVEF ≥ 50 %) mit echokardiographisch nachgewiesener diastolischer Dsyfunktion untersucht. Anhand der NYHA-Klassifikation wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt: asymptomatische DD (n = 14) und symptomatische (NYHA ≥ II) DHF (n = 40). Bei allen Patienten wurde neben der Erhebung anamnestischer Daten und körperlicher Untersuchung eine standardisierte Spiroergometrie durchgeführt, das N-terminale „pro brain natriuretic peptide” (NT-proBNP) gemessen sowie die diastolische Funktion echokardiographisch analysiert.

Ergebnisse: Die Patienten mit DHF wiesen eine signifikant geringere maximale Leistungsfähigkeit auf (peakVO₂ DD (30,5 ± 8,4 ml/kg/min) vs. DHF (15,7 ± 3,5 ml/kg/min) p < 0,001. Die Plasma-Spiegel von NT-proBNP waren bei Patienten mit DHF signifikant höher als bei Patienten mit DD (DD (49,4 pg/ml [Bereich 17,5 – 96,1]) vs. DHF (285,3 pg/ml [190,4 – 426,0]), p < 0,001). Beim Quotienten E/é zeigten sich keine signifikante Unterschiede (DD (11,3 ± 3,3) vs. DHF (12,9 ± 3,7), n. s.), im Gegensatz zum linksatrialen Volumenindex LAVI (DD (23,4 ± 5,9 ml/m² ) vs. DHF (29,6 ± 8,4 ml/m² ), p = 0,017). In der bivariaten Korrelation war neben Alter (r = –0,477, p < 0,001) und Geschlecht (r = –0,418, p = 0,002) NT-proBNP (r = –0,488, p < 0,001) signifikant mit der peakVO₂ assoziiert, während der LAVI (r = 0,106, p = 0,641) und E/é (r = 0,107, p = 0,441) nicht mit der peakVO₂ assoziiert waren. Außerdem war die Assoziation von NT-proBNP und peakVO₂ nach Adjustierung für Body Mass Index, E/é und LAVI, im multivariaten Modell geprüft, unabhängig von Alter und Geschlecht (p = 0,001).

Folgerungen: Neben anderen klinischen Determinanten zeigte besonders die neurohumorale Aktivierung einen signifikanten und von anderen Faktoren unabhängigen Zusammenhang mit der maximalen Leistungsfähigkeit. Die echokardiographischen Parameter der diastolischen Funktion sind zur Diagnose der diastolischen Dysfunktion sehr wichtig; die neurohumorale Aktivierung scheint hingegen bei der Entwicklung von Symptomen eine wichtige Rolle zu spielen.

Abstract

Background: Patients with diastolic dysfunction (DD) and diastolic heart failure (DHF) are known to suffer from reduced exercise capacity. However, there is only limited knowledge about the mechanisms involved in the development of exercise intolerance. This study was designed to investigate the direct association between neurohumoral activation and maximal exercise capacity in patients with diastolic dysfunction and diastolic heart failure and its dependency of parameters of diastolic function and clinical characteristics.

Methods: 54 patients (LVEF ≥ 50 %) with echocardiographically proven DD were prospectively included. Patients were divided into having DD or DHF according to NYHA functional class at presentation (NYHA I: DD; NYHA ≥ II: DHF). All patients underwent physical examination including medical history, comprehensive echocardiography with detailed measurement of diastolic function, spiroergometry and blood sampling under standardized conditions.

Results: Exercise capacity was significantly reduced in patients with DHF (peakVO₂ DD (30,5 ± 8,4 ml/kg/min) vs. DHF (15,7 ± 3,5 ml/kg/min) p < 0,001). N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) was significantly higher in patients with DHF (DD 49,4 pg/ml [range 17,5 – 96,1] vs. DHF 285,3 pg/ml [190,4 – 426,0], p < 0,001). E/é ratio was not significantly different between groups (DD 11,3 ± 3,3 vs. DHF 12,9 ± 3,7, n. s.), in contrast to left atrial volume index (LAVI): DD 23,4 ± 5,9 ml/m² vs. DHF 29,6 ± 8,4 ml/m², p = 0,017). In bivariate correlation analyses age (r = –0,477, p < 0,001) gender (r = –0,418, p = 0,002) and NT-proBNP (r = –0,488, p < 0,001) were significantly related to peakVO₂, whereas LAVI (r = 0,106, p = 0,641) or E/é (r = 0,107, p = 0,441) were not. In multiple regression analyses, after adjustment for body mass index, E/é and LAVI, the association of NT-proBNP and peakVO₂ was independent of age and gender (p = 0,001).

Conclusion: NT-proBNP was siginificantly and independent of age and gender correlated to maximal exercise capacity, whereas resting diastolic function did not. Echocardiographically determined diastolic function is a prerequisite for the diagnosis of diastolic heart failure, but elevated NT-proBNP may rather play a key role in the development of signs and symptoms in these patients.

Schlüsselwörter

diastolische Dysfunktion - diastolische Herzinsuffizienz - Pathophysiologie - maximale Leistungsfähigkeit - neurohumorale Aktivierung

Keywords

diastolic dysfunction - diastolic heart failure - pathophysiology - maximal exercise capacity - neurohumoral activation

Literatur

• 1 Borlaug B A, Melenovsky V, Russell S D. et al . Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction.  Circulation. 2006;  114 2138-2147
• 2 Borlaug B A, Nishimura R A, Sorajja P, Lam C S, Redfield M M. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction.  Circ Heart Fail. 2010;  3 588-595
• 3 Briguori C, Betocchi S, Romano M. et al . Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy depends on left ventricular diastolic function.  Am J Cardiol. 1999;  84 309-315
• 4 Burgess M I, Jenkins C, Sharman J E, Marwick T H. Diastolic stress echocardiography: hemodynamic validation and clinical significance of estimation of ventricular filling pressure with exercise.  J Am Coll Cardiol. 2006;  47 1891-1900
• 5 Bursi F, Weston S A, Redfield M M. et al . Systolic and diastolic heart failure in the community.  JAMA. 2006;  296 2209-2216
• 6 Devereux R B, Alonso D R, Lutas E M. et al . Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings.  Am J Cardiol. 1986;  57 450-458
• 7 Edelmann F, Schmidt A G, Gelbrich G. et al . Rationale and design of the ‘aldosterone receptor blockade in diastolic heart failure’ trial: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to determine the effects of spironolactone on exercise capacity and diastolic function in patients with symptomatic diastolic heart failure (Aldo-DHF).  Eur J Heart Fail. 2010;  12 874-882
• 8 Garcia M J, Thomas J D, Klein A L. New Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function.  J Am Coll Cardiol. 1998;  32 865-875
• 9 Grewal J, McCully R B, Kane G C, Lam C, Pellikka P A. Left ventricular function and exercise capacity.  JAMA. 2009;  301 286-294
• 10 Ha J W, Oh J K, Pellikka P A. et al . Diastolic stress echocardiography: a novel noninvasive diagnostic test for diastolic dysfunction using supine bicycle exercise Doppler echocardiography.  J Am Soc Echocardiogr. 2005;  18 63-68
• 11 Kitzman D W, Higginbotham M B, Cobb F R, Sheikh K H, Sullivan M J. Exercise intolerance in patients with heart failure and preserved left ventricular systolic function: failure of the Frank-Starling mechanism.  J Am Coll Cardiol. 1991;  17 1065-1072
• 12 Kitzman D W, Little W C, Brubaker P H. et al . Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure.  JAMA. 2002;  288 2144-2150
• 13 Lang R M, Bierig M, Devereux R B. et al . Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology.  J Am Soc Echocardiogr. 2005;  18 1440-1463
• 14 Libonati J R. Myocardial diastolic function and exercise.  Med Sci Sports Exerc. 1999;  31 1741-1747
• 15 Lim T K, Ashrafian H, Dwivedi G, Collinson P O, Senior R. Increased left atrial volume index is an independent predictor of raised serum natriuretic peptide in patients with suspected heart failure but normal left ventricular ejection fraction: Implication for diagnosis of diastolic heart failure.  Eur J Heart Fail. 2006;  8 38-45
• 16 Mehrhof F, Löffler M, Gelbrich G. et al . A network against failing hearts – introducing the German „Competence Network Heart Failure”.  Int J Cardiol. 2010;  145 135-138
• 17 Nagueh S F, Appleton C P, Gillebert T C. et al . Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography.  Eur J Echocardiogr. 2009;  10 165-193
• 18 Owan T E, Hodge D O, Herges R M, Jacobsen S J, Roger V L, Redfield M M. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction.  N Engl J Med. 2006;  355 251-259
• 19 Paulus W J, Tschöpe C, Sanderson J E. et al . How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology.  Eur Heart J. 2007;  28 2539-2550
• 20 Pieske B, Wachter R. Impact of diabetes and hypertension on the heart.  Curr Opin Cardiol. 2008;  23 340-349
• 21 Redfield M M, Jacobsen S J, Burnett J C Jr, Mahoney D W, Bailey K R, Rodeheffer R J. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic.  JAMA. 2003;  289 194-202
• 22 Smart N, Haluska B, Leano R, Case C, Mottram P M, Marwick T H. Determinants of functional capacity in patients with chronic heart failure: role of filling pressure and systolic and diastolic function.  Am Heart J. 2005;  149 152-158
• 23 Stahrenberg R, Edelmann F, Mende M. et al . Association of glucose metabolism with diastolic function along the diabetic continuum.  Diabetologia. 2010;  53 1331-1340
• 24 Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H. et al . Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study.  Eur Heart J. 2008;  29 339-347
• 25 Wachter R, Schmidt-Schweda S, Westermann D. et al . Blunted frequency-dependent upregulation of cardiac output is related to impaired relaxation in diastolic heart failure.  Eur Heart J. 2009;  30 3027-3036
• 26 Whalley G A, Wright S P, Pearl A. et al . Prognostic role of echocardiography and brain natriuretic peptide in symptomatic breathless patients in the community.  Eur Heart J. 2008;  29 509-516
• 27 Witte K K, Nikitin N P, Cleland J G, Clark A L. Excessive breathlessness in patients with diastolic heart failure.  Heart. 2006;  92 1425-1429
• 28 Zile M R, Baicu C F, Gaasch W H. Diastolic heart failure-abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle.  N Engl J Med. 2004;  350 1953-1959
• 29 Zile M R, Brutsaert D L. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part II: causal mechanisms and treatment.  Circulation. 2002;  105 1503-1508