Kompetenznetzwerk CAPNETZ – Inhibition der PDE 2 reduziert Lungenversagen im Mausmodell

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Seit Einführung der Antibiotika-Therapie liegt die Letalität der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) bei Patienten, die aufgrund der Erkrankung hospitalisiert werden müssen, unverändert bei 10–15 % [1], [2].

Eine häufige Ursache dafür ist trotz adäquater antibiotischer Therapie das respiratorische Versagen infolge einer Störung der mikrovaskulären Barrierefunktion. Diese kann durch bakterielle Pathogenitätsfaktoren sowie insbesondere durch eine unkontrollierte Wirtsantwort hervorgerufen werden.

PDE 2 greift in Regulation der endothelialen Permeabilität ein

Eine Stabilisierung der mikrovaskulären Barriere kann durch intrazelluläre Erhöhung der zyklischen Nukleotide cGMP und cAMP erfolgen, die physiologisch durch Phosphodiesterasen (PDE) abgebaut werden. Frühere Arbeiten konnten zeigen, dass besonders die PDE2 in die Regulation der endothelialen Permeabilität eingreift [3]. Ferner ließ sich beobachten, dass Expression und Aktivität der PDE2 bei Inflammation erhöht werden [4]. Eine Hemmung der PDE2 senkte die endotheliale Permeabilität in vitro nach Stimulation mit TNF-α oder Thrombin, eine Überexpression aggravierte die Thrombin-induzierte Permeabilität [4].

Einfluss von PDE2 in experimentellen Modellen untersucht

In einer weiteren Studie wurde der Einfluss der PDE2-Inhibition auf die mikrovaskuläre Barriere in experimentellen Modellen der Pneumokokkenpneumonie untersucht [5]. Humane umbilikalvenöse Endothelzellmonolayer (HUVEC) und isoliert perfundierte und ventilierte Mauslungen (IPML) wurden mit Pneumolysin stimuliert, einem Exotoxin und wichtigen Pathogenitätsfaktor von Pneumokokken. Außerdem wurden Mäuse mit Pneumokokken infiziert. Zwei neu entwickelte, hochselektive PDE2-Inhibitoren, 9-(6-phenyl-2-oxohex-3-yl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-purin-6one (PDP) und Hydroxy-PDP, reduzierten die Permeabilität der HUVEC und der IPML nach Pneumolysinstimulation. Bei muriner Pneumokokkenpneumonie nahm die pulmonale Expression der PDE2 im Zeitverlauf deutlich zu, während keine anderen PDE vermehrt exprimiert wurden. Schließlich konnte mittels kontinuierlicher Infusionstherapie mit Hydroxy-PDP die pulmonale Permeabilität bei der Pneumonie bei Mäusen auf ca. 20 % der Permeabilität von Placebo-behandelten Mäusen reduziert werden [5].

Fazit

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die selektive Inhibition der PDE2 ergänzend zu Antibiotika eine neue therapeutische Perspektive bei schwerer Pneumonie sein könnte.

PD Dr. Martin Witzenrath, Berlin

Literatur

• 1 Evans G M, Birm M D, Gaisford W F. Treatment of pneumonia with 2-(p-Aminobenzenesulphonamido)pyridine.  Lancet. 1938;  232 14-19
• 2 Höffken G, Lorenz J, Kern W, et al. Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbenen unteren Atemwegsinfektionen sowie ambulant erworbener Pneumonie - Update 2009; S3-Leitlinie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie und vom Kompetenznetzwerk CAPNETZ.  Pneumologie. 2009;  63 e1-e68
• 3 Suttorp N, Weber U, Welsch T, et al. Role of phosphodiesterases in the regulation of endothelial permeability in vitro.  J Clin Invest. 1993;  91 1421-1428
• 4 Seybold J, Thomas D, Witzenrath M, et al. Tumor necrosis factor-alpha-dependent expression of phosphodiesterase 2: Role in endothelial hyperpermeability.  Blood. 2005;  105 3569-3576
• 5 Witzenrath M, Gutbier B, Schmeck B, et al. Phosphodiesterase 2 inhibition diminished acute lung injury in murine pneumococcal pneumonia.  Crit Care Med. 2009;  37 584-590