Topische Schmerztherapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika
Topische Schmerztherapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika
Die topische Schmerztherapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ist gegenüber
der peroralen systemischen Therapie eine effiziente Alternative in der Behandlung
akuter Schmerzzustände nach Verletzungen wie Prellungen, Zerrungen und Verstauchungen
und stellt eine Therapieoption erster Wahl in der Behandlung der Arthrose im Bereich
peripherer Gelenke dar [1]. In einem 2010 veröffentlichten Cochrane-Review wurden 47 Studien, in denen die
Anwendung topischer NSAR untersucht wurde, ausgewertet und zusammenfassend beurteilt
[2]. Die auf dem deutschen Markt erhältlichen Wirkstoffe Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen
und Piroxicam wirken demnach signifikant besser als Plazebo, Indometacin jedoch nicht.
Für einen direkten Vergleich zwischen den verschiedenen topischen NSAR oder mit einer
peroralen Schmerztherapie war die Datenlage allerdings unzureichend. Die genannte
Übersichtsarbeit konnte des Weiteren bestätigen, dass die für NSAR typischen gastrointestinalen
Nebenwirkungen wie Magenreizungen bis hin zu Magenblutungen durch eine lokale Anwendung
vermindert werden konnten. Als Grund wurde genannt, dass die Plasmaspiegel der Arzneistoffe
nach Anwendung der Dermatika meist deutlich weniger als 5 % bezogen auf die perorale
Gabe betrugen, während in den Zielgeweben wirksame Konzentrationen erreicht werden
konnten. Auch lokale Nebenwirkungen in Form von Rötungen, Jucken und Brennen an der
Applikationsstelle traten wenn nur in milder Form und nicht häufiger als bei Plazebo
auf. Da bei der Behandlung mit ketoprofenhaltigen Dermatika jedoch fotosensitive Reaktionen
mit teils schweren Verläufen beobachtet wurden, standen diese in den vergangenen Jahren
in der Kritik und wurden daher zum 1. Juni 2012 der Verschreibungspflicht unterstellt.
Dennoch wird ihr Nutzen-Risiko-Verhältnis weiterhin positiv beurteilt [3].
Untersuchung der Arzneistoffpermeation
Untersuchung der Arzneistoffpermeation
Da topisch applizierte NSAR ihre Wirkung in der Haut und vor allem in tiefer liegenden
Geweben (Muskeln, Gelenke) entfalten sollen, sind neben der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
des Arzneimittels auch das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Hautpermeation von Bedeutung.
Für eine effektive Schmerzlinderung sollte demnach ein rasches Anfluten einer ausreichenden
Arzneistoffkonzentration am Wirkort gegeben sein. Für verschiedene NSAR konnte diesbezüglich
bereits gezeigt werden, dass eine Korrelation zwischen der Arzneistoffkonzentration
in der Epidermis in vitro und dem pharmakologischen Effekt in vivo vorliegt [4].
Die Hauptbarriere für die Arzneistoffpermeation ist das Stratum corneum [5], weshalb es in isolierter Form für In-vitro-Permeationsuntersuchungen eingesetzt
werden kann. Es handelt sich hierbei um die äußerste Schicht der Epidermis und besteht
aus mehreren Lagen von Korneozyten, umgeben von einer Lipidmatrix. Eine ausreichend
hohe Lipophilie des Wirkstoffs ist daher Voraussetzung für eine gute Permeation durch
das Stratum corneum [6] und in der undissoziierten und somit lipophilen Form topisch eingesetzter NSAR gegeben.
Auf die Galenik kommt es an
Auf die Galenik kommt es an
Für eine gute Hautpermeation sind jedoch nicht allein die Eigenschaften des Wirkstoffs
von Bedeutung, sondern auch die Zusammensetzung und Mikrostruktur der Formulierung
[6]
[7]. Aktuell sind topische NSAR in Form von Gelen, Cremes, Sprays oder Pflastern auf
dem Markt. Vorteilhaft sind Zubereitungen, bei denen die Grundlage zusätzlich einen
Kühleffekt auf die Haut ausübt, da dieser die Schmerzlinderung physikalisch unterstützt,
indem durch den Zusatz flüchtiger Komponenten wie beispielsweise Alkohol Verdunstungskälte
erzeugt wird. Alkohole haben zudem häufig den Vorteil, dass sie permeationsverbessernd
wirken [8]
[9].
Der Einfluss der Grundlage auf die Permeation von NSAR wurde für kommerziell erhältliche
Dermatika in einer 2010 durchgeführten Untersuchung gezeigt [10], wobei unter anderem eine ibuprofenhaltige O/W-Cremeformulierung mit einem sogenannten
Mikrogel verglichen wurde ([Tab. 1]). In Letzterem liegt der Arzneistoff vollständig gelöst in einer aus dicht gepackten
Tensidmizellen bestehenden kubisch-flüssigkristallinen Struktur vor. Dieses Mikrogel
ist transparent und zeigt bei mechanischer Beanspruchung einen hörbaren Resonanzeffekt,
weshalb es auch als Brummgel bezeichnet wird [11]. Der Arzneistoffflux (= permeierte Wirkstoffmenge pro Fläche und Zeit) war bei gleicher
Ibuprofenkonzentration um den Faktor 4 größer aus dem Mikrogel als aus der Cremeformulierung,
indem das Mikrogel verstärkt mit den Lipiden des Stratum corneums interagierte und
so eine Verbesserung der Ibuprofenpermeation bewirkte. Untersuchungen mit weiteren
ibuprofenhaltigen Dermatika, darunter Spray-, Gel- und Cremezubereitungen, zeigten
ebenfalls deutliche Unterschiede bezüglich der Permeabilität [12].
Tab. 1
Zusammensetzung der untersuchten Fertigarzneimittel und Thermogel.
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Fertigarzneimittel
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doc® Ibuprofen Schmerzgel
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ibutop® Creme
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Thermogel
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Wirkstoff
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Ibuprofen 5 %
|
Ibuprofen 5 %
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–
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sonstige Bestandteile
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Poloxamer, mittelkettige Triglyzeride, Isopropanol, Dimethylisosorbid, gereinigtes
Wasser, Lavendelöl, Bitterorangenblütenöl
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Natriummethyl-4-hydroxybenzoat, mittelkettige Triglyzeride, Glycerolmonostearat, Macrogolstearat
1500, Macrogolstearat 5000, Propylenglycol, Xanthan-Gummi, gereinigtes Wasser
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Poloxamer (12,5 %)
Miglyol® 840 (12,5 %)
Isopropanol (12,5 %)
Dimethylisosorbid (12,5 %)
Wasser (50 %)
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Poloxamerbasierte Formulierungen für die topische Anwendung
Poloxamerbasierte Formulierungen für die topische Anwendung
Das im zuvor beschriebenen Mikrogel für die Gelbildung verantwortliche Poloxamer ist
ein oberflächenaktives Block-Copolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid. Es besitzt
ein hohes Solubilisationsvermögen sowohl für hydrophile als auch für lipophile Wirkstoffe
[13] bei guter lokaler Verträglichkeit [14].
Poloxamerbasierte Systeme zeigen oft eine reversible Verflüssigung bei Temperaturabsenkung.
Eine solche als Thermogel bezeichnete Zubereitung ([Tab. 1]) [15] konnte bei In-vitro-Permeationsversuchen mit verschiedenen Arzneistoffen bereits
beachtliche Ergebnisse erzielen [16]
[17]. Die guten Permeationseigenschaften beruhen hierbei auf einem synergistischen Effekt
aller Komponenten auf die Barriereeigenschaften des Stratum corneums [18] und bieten Potenzial für den Einsatz der Zubereitung als Vehikel für weitere Wirkstoffe.
Die im Folgenden vorgestellten Ergebnisse behandeln die Einarbeitung des NSAR Ibuprofen
in verschiedene Variationen der Thermogelrezeptur und sollen den Einfluss der quantitativen
Zusammensetzung der Formulierungsgrundlage auf die In-vitro-Ibuprofenpermeation demonstrieren.
Material und Methoden
Materialien
Poloxamer (POX), Ibuprofen, mittelkettige Triglyzeride (= Miglyol® 812, MKT) und Dimethylisosorbid (DMIS) wurden von Dolorgiet (D-Sankt-Augustin/Bonn)
zur Verfügung gestellt. Isopropanol (IPA) wurde von Acros Organics (B-Geel) bezogen.
Wasser wurde in bidestillierter Qualität eingesetzt. Doc® Ibuprofen Schmerzgel (Hermes Arzneimittel GmbH, D-Großhesselohe/München) und ibutop® Creme (Deutsche Chefaro Pharma GmbH, D-Waltrup) wurden in einer öffentlichen Apotheke
gekauft.
Herstellung und Nomenklatur der Zubereitungen
Die Herstellung der Formulierungen erfolgte mit einem Cito Unguator® (Konietzko GmbH, D-Bamberg) bei 1450 upm für 1,5 min. Anschließend wurden die Zubereitungen
für mindestens 24 h bei 20 °C gelagert, um eine ausreichende Equilibrierung der Mikrostruktur
zu gewährleisten. Die Nomenklatur der Systeme wird im Folgenden am Beispiel von Zubereitung
5I3020 erläutert: Die Ziffern 3020 kennzeichnen die Zusammensetzung der Grundlage,
wobei die ersten beiden Zahlen den Anteil an POX und MKT (im festen Mischungsverhältnis
4 : 1) angeben, hier zusammen 30 %. Die hinteren beiden Ziffern nennen den Anteil
an IPA und DMIS (hier 20 %, Verhältnis 1 : 2). Der Rest der Formulierung besteht dementsprechend
aus Wasser (hier 50 %). 5I3020 ist ein System, bei dem 5 % Ibuprofen in der Grundlage
3020 enthalten sind. Alle Prozentangaben sind in Masseprozent [m/m].
Isoliertes humanes Stratum corneum
Zur Gewinnung des Stratum corneums wurde Haut aus der Bauchregion weiblicher Spender
(plastische Chirurgie) auf der Dermisseite mit wässriger Trypsinlösung (50 mg/100 ml,
Roth, D-Karlsruhe) [19] für 48 Stunden bei 37 °C inkubiert. Anschließend wurde das Stratum corneum abgelöst
und mit Trypsin-Inhibitorlösung (40 mg/100 ml, Sigma Aldrich Chemie GmbH, D-Steinheim)
gewaschen, mehrmals mit Wasser gespült und in einem Exsikkator bei Raumtemperatur
getrocknet.
Permeationsuntersuchungen
Die Experimente wurden mit modifizierten Franz-Zellen [20] in Infinite-dose-Technik durchgeführt. Als Akzeptormedium diente ein mittels Wasserbad
auf 37 °C temperierter salinischer Phosphatpuffer-pH 7,4 (MP Biomedicals, F-Illkirch).
Zur Stabilisierung wurde das kreisrund ausgestanzte Stratum corneum auf einen Polycarbonatfilter
(TMTP 5 µm, Millipore, D-Eschborn) aufgelegt und in die Franz-Zellen eingespannt.
Die durch die Öffnung von Donor- und Akzeptorkompartiment vorgegebene Permeationsfläche
betrug zwischen 0,4 und 0,7 cm². Das Akzeptorvolumen variierte zwischen 4,5 und 6,5 ml.
Die Versuchsdauer betrug 32 Stunden, wobei insgesamt 12 Proben zu je 250 µl zu definierten
Zeitpunkten gezogen und jeweils sofort durch reinen Phosphatpuffer ersetzt wurden.
Hochleistungsflüssigchromatografie (HPLC)
Zur quantitativen Bestimmung der permeierten Wirkstoffmenge wurden ein HPLC-System
der Firma Waters (D-Eschborn) und eine Clarity advanced Chromatography Software (DataApex,
CZ-Prag) eingesetzt. Verwendet wurde eine Hypersil-ODS-Säule (125 × 4 mm, mit Vorsäule,
Grom, D-Herrenberg-Kayh). Die mobile Phase war eine Mischung aus 55 Teilen Acetonitril
(Roth, D-Karlsruhe), 45 Teilen Wasser und 1 Teil Essigsäure (Roth, D-Karlsruhe) bei
einem Fluss von 1,7 ml/min und das injizierte Probenvolumen betrug 80 µl. Die Detektion
erfolgte mittels UV-Detektor bei 246 nm und die Retentionszeit von Ibuprofen betrug
zirka 2,7 min. Eine Mehrpunktkalibrierung fand im Bereich zwischen 0,1 – 250 µg/ml
statt (Korrelationskoeffizient > 0,999). Gemäß ICH-Richtlinie Q2(R1) [21] lag die Nachweisgrenze bei 83,2 ng/ml und die Bestimmungsgrenze bei 100,4 ng/ml.
Statistische Analyse
Die statistische Auswertung erfolgte mit der Software IBM® SPSS® Statistics Version 20. Zur Überprüfung auf Normalverteilung wurde der Shapiro-Wilk-Test
durchgeführt. Da alle Daten normalverteilt waren, wurde nach Überprüfung der Varianzhomogenität
eine einfaktorielle ANOVA mit anschließender Post-Hoc-Analyse nach Tukey durchgeführt.
Bei Varianzheterogenität wurden der Welch- und Brown-Forsythe-Test sowie der Games-Howell-Test
angewendet.
Ergebnisse
Charakterisierung der untersuchten Zubereitungen
[Abb. 1] zeigt das untersuchte pseudoternäre Mischungsdreieck. Die eingezeichneten Bereiche
charakterisieren das makroskopische Erscheinungsbild der wirkstofffreien Systeme,
wobei eine Einteilung nach flüssigen, halbfesten und pastös-festen Formulierungen
vorgenommen wurde. Nach Einarbeitung von Ibuprofen kam es durch Interaktion des Wirkstoffs
mit den Hilfsstoffen teilweise zu deutlichen Änderungen des makroskopischen Erscheinungsbildes
([Tab. 2]).
Abb. 1 Pseudoternäres Mischungsdreieck mit den untersuchten Zubereitungen.
Tab. 2
Makroskopisches Erscheinungsbild der rezeptierten Formulierungen.
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Zubereitung
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ohne Ibuprofen
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mit Ibuprofen (x %)
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5020
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halbfest
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halbfest (5 %)
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3020
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halbfest
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halbfest (5 %)
halbfest (6 %)
halbfest (6,5 %)
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1520
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flüssig (inhomogen)
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halbfest, Ibuprofenkristalle (5 %)
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2030
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flüssig (inhomogen)
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halbfest (5 %)
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2040
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flüssig (inhomogen)
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halbfest (5 %)
halbfest (10 %)
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1050
|
flüssig (inhomogen)
|
flüssig (homogen) (10 %)
|
Permeationsuntersuchungen
Aufgrund hoher intra- und interindividueller Variabilität der Barriereeigenschaften
von Stratum corneum [22] wurde für Permeationsuntersuchungen unterschiedlicher Hautspenden das doc® Ibuprofen Schmerzgel als Referenz eingesetzt. Die Auswertung der Permeation erfolgte
durch Auftragung der permeierten Arzneistoffmenge gegen die Versuchsdauer. Der Arzneistoffflux
wurde im Steady-state-Bereich des Graphen über die Steigung der Ausgleichsgeraden
berechnet. Er liefert Informationen über das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Wirkstoffpermeation,
was von besonderer Relevanz für den erreichbaren Wirkeffekt ist; Division durch die
Arzneistoffkonzentration ergibt den Permeationskoeffizienten, der zur Beurteilung
der Permeationseigenschaften von isolierten Häuten und Zellkulturmodellen herangezogen
wird.
In [Abb. 2] sind die Arzneistofffluxe einer ersten Permeationsserie dargestellt, wobei die Überlegenheit
des Mikrogels im Vergleich zur Cremeformulierung erneut bestätigt wird. Das Thermogel
mit 5 % Ibuprofen schneidet im Vergleich zur Creme gut ab, ist dem Mikrogel jedoch
signifikant unterlegen (p < 0,05). Letzteres unterscheidet sich in seiner qualitativen
Zusammensetzung vom Thermogel durch den Zusatz der Duftstoffe Lavendel- und Bitterorangenblütenöl.
Da diese beiden Substanzen in sehr geringer Konzentration eingesetzt werden, sollte
ihr Einfluss auf die Permeation vernachlässigbar sein. Die beiden außerdem in dieser
Serie getesteten Variationen unterscheiden sich in ihrem Gehalt an POX : MKT, während
der Gehalt an IPA : DMIS konstant ist. Bei höherer Poloxamerkonzentration ist der
Arzneistoffflux signifikant geringer (p < 0,01). Dies lässt sich durch eine vermehrte
Mizellbildung erklären, wodurch mehr Arzneistoff in die Poloxamermizellen eingeschlossen
werden kann und daher nicht mehr direkt für die Permeation zur Verfügung steht [23]. Der niedrigere Wassergehalt und die festere Konsistenz von 5I5020 bewirken zudem
geringere Hydratation des Stratum corneums sowie eine verlangsamte Arzneistoffdiffusion
aus der Formulierung, was sich ebenfalls nachteilig auf die Permeation auswirkt [8].
Abb. 2 Arzneistofffluxe [10–9g/cm²s] der 1. Permeationsserie (n = 3 – 6).
In einer zweiten Permeationsserie wurde die Zubereitung 5I1520 durch weitere Reduktion
der POX : MKT-Konzentration variiert. Aus den zuvor genannten Gründen kommt es zu
einer verbesserten Permeation, sodass der Unterschied zum Mikrogel nicht mehr signifikant
ist ([Abb. 3]). Der geringe POX : MKT-Gehalt hat jedoch eine schlechtere Ibuprofenlöslichkeit
zur Folge, sodass ein Teil des Arzneistoffs in suspendierter Form vorliegt. Die Arzneistoffkristalle
bewirken ein kratzendes Gefühl beim Auftragen auf die Haut, weshalb diese Formulierung
für die Anwendung am Patienten ungeeignet erscheint.
Abb. 3 Arzneistofffluxe [10–9g/cm²s] der 2. Permeationsserie (n = 4).
Eine weitere Möglichkeit zur Verbesserung der Permeation ist die Erhöhung der Arzneistoffkonzentration
[5], weshalb diese für Formulierung 3020 in kleinen Schritten bis knapp unter die Sättigungslöslichkeit
von 7 % angehoben wurde ([Abb. 3]). Es kann tendenziell eine Steigerung des Arzneistofffluxes beobachtet werden, die
Werte unterscheiden sich jedoch nicht signifikant. Für einen deutlichen Effekt ist
also eine stärkere Konzentrationssteigerung vonnöten.
Als dritte Möglichkeit der Einflussnahme auf die Permeation wurde bei gleichbleibender
POX : MKT-Konzentration der Gehalt an IPA : DMIS von 30 auf 40 % erhöht, was neben
einer verbesserten Ibuprofenlöslichkeit zu einer Verbesserung der Arzneistoffpermeation
führt ([Abb. 4], wegen teils unterschiedlicher Ibuprofenkonzentrationen sind neben den Permeationsprofilen
4 a die Permeationskoeffizienten 4 b dargestellt). Der permeationsfördernde Effekt
von Isopropanol in Kombination mit Wasser beruht auf einer Fluidisierung der Lipidstruktur
des Stratum corneums [9].
Abb. 4 Permeationsprofile und Permeationskoeffizienten [10–7cm/s] der 3. Permeationsserie (n = 4).
Eine zusätzliche Verdopplung der Arzneistoffkonzentration von Zubereitung 2040 kann
zwar die insgesamt permeierte Wirkstoffmenge erhöhen, die Permeationskoeffizienten
unterscheiden sich jedoch nicht signifikant. Erst durch eine weitere Erhöhung der
IPA : DMIS-Konzentration bei gleichzeitiger Erniedrigung der POX : MKT-Konzentration
konnte mit 10I1050 eine Formulierung mit vollständig gelöstem Wirkstoff hergestellt
werden, die eine im Vergleich zum Mikrogel deutlich erhöhte permeierte Wirkstoffmenge
und somit ein stärkeres Anfluten des Arzneistoffs im Gewebe bewirkt. Die ähnlichen
Permeationskoeffizienten zeigen allerdings, dass die Hautpermeabilität von beiden
Zubereitungen in vergleichbarem Ausmaß beeinflusst wird. Aufgrund ihrer flüssigen
Konsistenz ist 10I1050 für den Einsatz als Sprayformulierung denkbar, wobei der hohe
Alkoholanteil einen guten Kühleffekt erwarten lässt, jedoch kritisch in Bezug auf
eine optimale Hautverträglichkeit zu sehen ist.
Fazit
Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass trotz gleicher Komponenten je nach quantitativer
Zusammensetzung einer topischen Formulierung deutliche Unterschiede in Ausmaß und
Geschwindigkeit der Arzneistoffpermeation möglich sind, wobei viele Faktoren einen
Einfluss ausüben können und den Optimierungsprozess anspruchsvoll gestalten. Die Auswahl
der Formulierung ist somit von großer Praxisrelevanz. So kann der Austausch eines
topischen Schmerzmittels gegen ein wirkstoffgleiches Präparat im Rahmen der Aut-idem-Substitution
zu Schwankungen der Wirksamkeit führen, was die Compliance des Patienten und somit
den Therapieerfolg negativ beeinflussen könnte.
Unter den kommerziell erhältlichen ibuprofenhaltigen Zubereitungen ist die Mikrogel-Formulierung
aufgrund ihres guten Permeationsprofils sowie des zu erwartenden Kühleffekts zu empfehlen.
Ein wichtiger Hinweis an den Patienten ist hierbei die Applikation einer ausreichend
großen Menge an Zubereitung [24], um wirksame Arzneistoffkonzentrationen am Schmerzort zu erreichen. Als Faustregel
sollte je nach Körperregion ein mindestens 3 – 5 cm langer Salbenstrang angewendet
werden. Um den Kühleffekt einer Zubereitung zu verstärken, kann diese außerdem bei
entsprechender Eignung im Kühlschrank gelagert werden.
