Thrombose und Lungenembolie – Was leisten neue orale Antikoagulanzien?

Die Therapie der venösen Thromboembolie (VTE) mit den sofort wirksamen Heparinen und der überlappenden Einleitung der oralen Antikoagulation (OAK) mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) ist effektiv und seit vielen Jahren bewährt. Beim Einsatz im klinischen Alltag bestehen aber insbesondere bei den VKA wesentliche Nachteile pharmakologischer und pharmakokinetischer Art, die letztlich zu einem schmalen therapeutischen Fenster oder zu nicht zufriedenstellender Wirksamkeit oder Sicherheit führen. Wegen dieser Defizite besteht seit vielen Jahren der Wunsch nach wirksameren, sicheren, besser steuerbaren und einfacher anwendbaren neuen oralen Antikoagulanzien (NOAKs), die nicht die genannten Nachteile aufweisen. Sie könnten sowohl für die frühzeitige Therapie der VTE wie auch für die längerfristige Sekundärprophylaxe eingesetzt werden.

Von den zahlreichen NOAKs, die sich zum Teil noch in klinischer Entwicklung befinden, sind in Deutschland der Thrombininhibitor Dabigatran, sowie die Faktor Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban für verschiedene Indikationen zugelassen. Die Substanzen unterscheiden sich bezüglich ihrer Pharmakologie und Pharmakokinetik, was für den klinischen Einsatz beachtet werden muss. Die Substanzeigenschaften, Studienlage und Zulassungsstatus sind für Rivaroxaban und Dabigatran in Steckbriefen zusammengefasst.

Zur Akut- und Langzeittherapie der tiefen Venenthrombosen (TVT) ist in Deutschland derzeit nur Rivaroxaban zugelassen. Rivaroxaban kann unmittelbar zur Akuttherapie der TVT ohne vorausgehende parenterale Antikoagulation eingesetzt werden, und anschließend für die Sekundärprophylaxe. Therapiestudien mit dieser Substanz wurden bei TVT, bei Lungenarterienembolien (LAE) und zur verlängerten Sekundärprophylaxe durchgeführt.

In den Studien zu Dabigatran erfolgte in der Akuttherapie zunächst eine etwa einwöchige parenterale Therapie, bevor Dabigatran für die anschließende Antikoagulation zur Sekundärprophylaxe eingesetzt wird. Neben 2 Therapiestudien zur Akutbehand-lung der TVT wurden mit Dabigatran 2 weitere Studien zur Sekundärprophylaxe und zur Langzeittherapie durchgeführt.

Die mit den NOAKs durchgeführten Studien zeigen bei Nichtunterlegenheit bezüglich der Wirksamkeit gegenüber der bisherigen Standardtherapie signifikant niedrigere Blutungsraten und versprechen so einen verbesserten klinischen Gesamtbenefit. Dennoch müssen die Rahmenbedingungen einschließlich Kontraindikationen und der Zulassungsstatus beachtet werden; besonders wichtig ist hier die Beachtung der Nierenfunktion, eine Anamnese von gastrointestinalen Blutungen und die Sicherstellung der Patientenadhärenz durch ausführliche Aufklärung.

Today's treatment of venous thromboembolism (VTE), based on the initial heparin and overlapping oral anticoagulation (OAC) with vitamin K antagonists (VKA) is highly effective and well established. However, in clinical practice this treatment is challenging because the two drug regimen involves a complex transition from heparin to adjusted VKA, commonly associated with adverse events. Because of these practical drawbacks, new oral anticoagulants (NOACs) are being developed that should avoid those disadvantages, and could be used for both the initial and long-term treatment of VTE. Several NOACs are in clinical development, and for various indications the thrombin inhibitor dabigatran, and the factor Xa-inhibitors rivaroxaban and apixaban are presently available in Germany. Differences in pharmacology, pharmacokinetics and labelling have to be observed and are summarized in this article.

Rivaroxaban is licensed in Germany for the acute and long-term treatment of DVT. It can be used in the initial treatment without preceding parenteral anticoagulation and for the consecutive secondary prevention of DVT. Studies have been performed for treatment of DVT and PE, as well as for the extended maintenance treatment.

Two studies have been conducted for the acute treatment of VTE with Dabigatran, and two additional Dabigatran studies focused on the extended secondary prevention. Dabigatran is presently not licensed for VTE treatment in Germany.

The available studies comparing NOACs with standard treatment showed non-inferiority with respect to efficacy, while the bleeding rates were significantly lower with NOACs, with a potential improved net clinical benefit. However, for clinical application the official label of the new drugs has to be observed as well as the contraindications. In particular, renal impairment, a history of gastrointestinal hemorrhages and patient compliance has to be considered.

Key words

Deep vein thrombosis - pulmonary embolism - venous thromboembolism - anticoagulation - Dabigatran - Rivaroxaban - new oral anticoagulants

• Literatur

• 1 Bauersachs RM. New anticoagulants. Hamostaseologie 2008; 28: 21-26
• 2 Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342-2352
• 3 Schulman S, Kakkar A, Schellong S et al. A randomized trial of dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism (RE-COVER II). Blood 2011; 118:Abstract 205. American Society of Hematology 2011 Annual Meeting; December 2012, 2011; San Diego, CA
• 4 Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510
• 5 The Einstein Investigators. Buller HR, Prins MH, Lensin AW et al. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287-1297
• 6 Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ et al. Dabigatran Or Warfarin For Extended Maintenance Therapy Of Venous Thromboembolism. JTH O-TH-033 023rd ISTH Congress, Kyoto Japan 2011; 9
• 7 Schulman S, Baanstra D, Eriksson H et al. Group FtR-SS. Dabigatran Versus Placebo For Extended Maintenance Therapy Of Venous Thromboembolism. JTH O-MO-037 023rd ISTH Congress, Kyoto Japan 2011; 9
• 8 Bauersachs RM. Use of anticoagulants in elderly patients. Thromb Res 2012; 129: 107-115