Multiresistente Tuberkulose – Neues Antituberkulotikum Delamanid bei MDR-Tbc

Delamanid ist ein Derivat der neuen Wirkstoffklasse der Nitro-Dihydro-Imidazooxazole, das die Synthese der Mykolsäure, einem Bestandteil der Bakterienwand, hemmt. In einer Phase- II-Studie prüften M.T. Gler et al. 2 Dosierungen des Wirkstoffs und verglichen die Effektivität und Sicherheit mit Placebo.
N Engl J Med 2012; 366: 2151–2160

Weltweit erkranken über 400 000 Menschen an multiresistenter Tuberkulose (Multidrug-resistant Tbc, MDR-Tbc), was etwa 5% der globalen Tbc-Fälle entspricht. Die randomisierte, doppelblinde Studie wurde an 17 Zentren in 9 Ländern durchgeführt. Es wurden Patienten zwischen 18 und 64 Jahren mit positiven MDR-Tbc-Sputumkulturen und Röntgenbefunden aufgenommen. Alle Teilnehmer erhielten über 8 Wochen eine Standardtherapie gemäß den WHO-Leitlinien und zusätzlich 2-mal täglich entweder Delamanid mit 100 mg bzw. 200 mg oder Placebo über ebenfalls 2 Monate.

Für die mikrobiologische Beurteilung wurden Sputumproben über die 8-wöchige Behandlungsphase sowie weitere 4 Wochen untersucht. Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Sputumkonversion in Flüssigmedium (Mycobacteria Growth Indicator Tube, MGIT) nach 2 Monaten. Dazu mussten mindestens 5 aufeinanderfolgende der wöchentlichen Sputumkulturtests negativ für Mycobacterium tuberculosis ausgefallen sein.

Myobacterium tuberculosis unter dem Elektronenmikroskop.(Bild: CDC/Dr. Ray Butler.)

Mehr als 90% der Studienteilnehmer erhielten bereits vor der Randomisierung eine Tbc-Behandlung und 85% nahmen die Studienmedikation vollständig ein. Von 481 Patienten bildeten 402 die modifizierte Intention-to-Treat-Gruppe (positive MDR-Tbc-Sputumkultur zu Studienbeginn). Ihre Daten gingen in die Wirksamkeitsanalyse ein. Nach 2 Monaten kam es bei 45,4 % der Patienten unter 100 mg, bei 41,9 % unter 200 mg Delamanid und bei 29,6 % der Placebopatienten zur Sputumkonversion (p = 0,008 und p = 0,04).

Die Sicherheitsanalyse umfasste Daten von 481 Patienten. Die Lebertoxizität wurde durch Delamanid gegenüber Placebo nicht erhöht. Nebenwirkungen traten in den Verumgruppen etwas öfter als unter Placebo auf und waren unter der 100-mg-Dosis weniger häufig als unter der höheren Delamanid-Dosis. Insgesamt kam es am häufigsten zu Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Schlafstörungen. Klinische Symptome verlängerter QT-Zeiten traten nicht auf. Unter 200 mg Delamanid kam es bei 13,1 %, unter 100 mg bei 9,9 % und unter Placebo bei 3,8 % der Patienten zu QT-Intervallverlängerungen.