Metastasiertes kolorektales Karzinom – Neuer Angiogenese-Hemmer zugelassen

Mit Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) entwickelt worden. Es ist für Patienten vorgesehen, deren Erkrankung unter einem oxaliplatinhaltigen Therapieregime fortgeschritten ist. Im November 2012 hatte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Zulassung von Aflibercept (Zaltrap^®) bei Erwachsenen in Kombination mit einer Chemotherapie empfohlen, die aus Irinotecan, 5-Fluorouracil und Folinsäure (FOLFIRI) besteht.

Zulassungsrelevant: VELOUR-Studie

Aflibercept wurde in der zulassungsrelevanten VELOUR-Studie an 1226 Patienten mit mCRC in der Zweitlinientherapie untersucht. Die Teilnehmer hatten überwiegend eine Vorbehandlung mit Oxaliplatin. Prof. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, berichtete auf einer Presseveranstaltung, dass ein Drittel von ihnen vorher Bevacizumab erhalten hatte. Die Patienten wurden 1:1 auf FOLFIRI plus Aflibercept (4 mg/kg alle 2 Wochen) bzw. FOLFIRI plus Placebo (alle 2 Wochen) randomisiert. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Hierbei ergab sich eine Verbesserung von 12,06 (Placebo) auf 13,50 Monate (Verum, p = 0,0032), was einer relativen Risikoreduktion von 18 % entspricht. Beim sekundären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben, kam es durch die Angiogenese-Hemmung zu einer statistisch deutlichen Verlängerung (6,9 vs. 4,67 Monate, p = 0,00007) mit einer relativen Risikoreduktion von 24 %.

Hofheinz betonte, dass auch nach 2–2,5 Jahren 10–15 % mehr Patienten im Aflibercept-Arm überlebten. Patienten, die mit Bevacizumab vorbehandelt waren, profitierten ebenfalls von der fortgesetzten Antiangiogenese. Gegenüber Placebo gab es bei den schwerwiegenden Nebenwirkungen nur einen kleinen Anstieg bei arteriellen Thromboembolien, aber keine Zunahme der gastrointestinalen Perforationen. "Die Nebenwirkungen entsprachen dem gängigen Profil, wie es auch von Bevacizumab bekannt ist", sagte Hofheinz.

Therapie ohne kumulative Toxizität

Die Antiangiogenese zielt auf die genetisch stabile Endothelzelle, sodass die Resistenzentwicklung zumindest weniger dynamisch abläuft, wie Prof. Stefan Kubicka, Reutlingen, erklärte. Außerdem, so Kubicka, "ist die Toxizität dieser Therapieform nicht kumulativ". Daher könne eine reine Antiangiogenese über längere Zeiträume eingesetzt werden, ohne dass Nebenwirkungen zunehmend auftreten. Die pathologische Gefäßneubildung wird zunächst von den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren VEGF-A und -B sowie dem plazentalen Wachstumsfaktor PIGF gesteuert. Wird einer von ihnen blockiert, kann es zur Kompensation durch die anderen kommen. Das neue Fusionsprotein Aflibercept bindet an VEGF-A, -B und PIGF und blockiert die entsprechenden Signalwege in den Zellkern.

Matthias Manych, Berlin

Quelle: Launch-Pressekonferenz "Antiangiogenese mit 3-fach Wirkansatz", am 03. Dezember 2012 in Berlin. Veranstalter: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt a.M.