Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS), das zu den Cryopyrin assoziierten periodischen Syndromen
(CAPS) gehört, ist eine seltene, bisher viel zu wenig bekannte autoinflammatorische
Erkrankung (Abb. [
1
]). Durch die Überproduktion des Zytokins Interleukin-1β (IL-1β) entwickeln sich vielfältige,
meist schubweise auftretende Symptome unterschiedlicher Ausprägung. Eine systemische
Amyloidose kann zu Nierenversagen und frühem Tod führen. Viele Patienten haben eine
lange Odyssee von Arzt zu Arzt hinter sich, bis die richtige Diagnose gestellt wird.
Durch Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Canakinumab (Ilaris®) lässt sich IL-1β heute gezielt blockieren.
Abb. 1 Das CAPS-Krankheitsspektrum mit 3 Krankheitsbildern unterschiedlichen Schweregrads.
Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) ist die mittelschwere Form dieser autoinflammatorischen
Erkrankungen.
* FCAS = Familial Cold Autoinflammatory Syndrome
** NOMID = Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease
*** CINCA = Chronic Infantile Neurological, Cutaneous and Articular Syndrome
Quelle: Novartis Pharma GmbH, Nürnberg
Mit einer Kälteurtikaria ging es los
Der heute 32-jährige Patient (Jahrgang 1981) litt seit frühester Kindheit an einer
Kälteurtikaria. Bei Kälteexposition traten rötliche Quaddeln vor allem im Bereich
der Extremitäten und des Gesichts auf (Abb. [
2
]). Wie er 1994 beim ersten Besuch in der nephrologischen Ambulanz des Marburger Universitätsklinikums
berichtete, hatte er auch immer rote Augen und rezidivierend Schüttelfrost und Fieber,
aber keine Sehstörungen und keine Muskel- oder Gelenkschmerzen. Außerdem gab er an,
schlecht zu hören.
Abb. 2 Urtikaria am Oberschenkel des Patienten. Unter der Therapie mit Canakinumab sind
derartige Hautveränderungen nicht mehr aufgetreten.
Quelle: Dr. Birgit Kortus-Götze, Marburg
Seit 1996 machten sich immer mehr Muskel- und Gelenkschmerzen bemerkbar. In den Jahren
darauf nahmen die Arthralgien, Myalgien und Achillodynien weiter zu, sodass der Patient
auch immer mehr Schmerzmittel einnehmen musste. Auch ein ausgeprägtes Fatigue-Syndrom
entwickelte sich. Dazu kam eine progrediente Innenohrschwerhörigkeit beidseits.
Während seiner Schulzeit musste der Patient häufig krankheitsbedingt zu Hause bleiben.
Durch die wechselnde Symptomatik, besonders an kalten und nassen Tagen, war der Alltag
für ihn nicht planbar. Ganz normale Freizeitaktivitäten, beispielsweise ein Kinobesuch
oder einfach mal ein Treffen mit Freunden, gab es für ihn so gut wie nie. Er machte
eine Ausbildung als Tischler, musste sie jedoch wegen seiner Muskel- und Gelenkbeschwerden
schließlich aufgeben. Danach war er lange nicht arbeitsfähig.
Mutation im NLRP3-Gen nachgewiesen
Bis 1994 war die Diagnose unklar. Zu diesem Zeitpunkt wurde anhand der Krankengeschichten
von Großmutter und Mutter des Patienten das Muckle-Wells-Syndrom in der Familie diagnostiziert.
Der genetische Nachweis der zugrunde liegenden Mutation im NLRP3-Gen auf Chromosom
1q44 mit der Variante R260W erfolgte 2003 bei anderen Familienmitgliedern, 2006 auch
beim Patienten selbst. Der genetische Defekt wird in der Familie autosomal dominant
vererbt. Daher sind viele Familienmitglieder von dieser Erkrankung betroffen.
Erfreulicher Verlauf unter IL-1-Blockade
Von März 1996 bis März 2000 wurde der Patient mit Colchicin behandelt, ohne dass es
zu einer Besserung der Symptomatik kam. Gegen seine Schmerzen nahm er Tramadol.
Seit Oktober 2007 ist der Patient unter einer IL-1-inhibierenden Therapie. Nach einer
5-wöchigen Behandlung mit dem IL-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra, der täglich subkutan
injiziert werden muss, erhält er seit November 2007 Canakinumab. Diesen vollständig
humanen monoklonalen Antikörper gegen IL-1β injiziert er alle 8 Wochen in einer Dosierung
von 150 mg subkutan.
Unter der IL-1-Blockade ist es zu deutlichster Besserung gekommen. Die vorher stark
erhöhten Entzündungsparameter C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA) haben
sich normalisiert. Der Patient hat keine Urtikaria mehr, Myalgien und Arthralgien
sind zurückgegangen. Auch das Fatigue-Syndrom ist deutlich besser geworden. Die Innenohrschwerhörigkeit
(links bis 35 db, rechts bis 15 db) hat sich unter Canakinumab nicht weiter verschlechtert.
Der Patient kann sich in normaler Umgangssprache ohne Hörgeräte unterhalten und verständigen.
Er befindet sich aktuell in gutem Allgemeinzustand und kann wieder arbeiten. Seit
einem Jahr ist er als Hilfsarbeiter tätig. Obwohl immer wieder einmal Schmerzen in
den Gelenken und Müdigkeit auftreten, ist der Patient mit seiner jetzigen Situation
zufrieden.
Nieren im Auge haben
Angesichts der ausgeprägten Amyloidose-Neigung bei den MWS-Patienten in seiner Familie
ist bei dem Patienten ein regelmäßiges renales Monitoring besonders wichtig (siehe
Kasten). Bisher findet sich bei ihm kein Hinweis auf eine AA-Amyloidose. Vor Beginn
der IL-1-Blockade wurde ein Amyloidose-Screening mit Kardio-MRT, Fettgewebs- und Rektumbiopsie
durchgeführt. Der Patient weist aktuell eine altersentsprechende Nierenfunktion (Kreatinin
1,1 mg/dl, endogene Kreatininclearance 129 ml/min) ohne Proteinausscheidung auf.
-
alle 8 Wochen 24-Stunden-Sammelurin, insbesondere Kontrolle auf Eiweißausscheidung
-
Bestimmung von Kreatinin und Harnstoff
-
bei Verdacht auf Amyloidose Nierenbiopsie
Schwester mit 32 Jahren nierentransplantiert
In der Familie des Patienten gibt es zahlreiche weitere Erkrankungsfälle (Abb. [
3
]). Seine Großmutter und Mutter starben mit 53 bzw. 38 Jahren an plötzlichem Herztod
bei systemischer Amyloidose und terminalem Nierenversagen. Schwester, Tante, 3 Onkel
und 2 Cousinen sind ebenfalls an MWS erkrankt, 4 von ihnen weisen eine renale Amyloidose
auf.
Abb. 3 Stammbaum der Erkrankungsfälle in der Familie (rot: MWS, grün: MWS mit renaler Amyloidose).
MWS = Muckle-Wells-Syndrom
Quelle: Dr. Birgit Kortus-Götze, Marburg
Die 3 Jahre ältere Schwester des Patienten entwickelte sehr früh eine ausgeprägte
systemische Amyloidose mit Befall von Nieren, Herz, Fettgewebe, Schilddrüse und Rektumschleimhaut.
Bereits im Jahr 2001, also mit 23 Jahren, bestätigte eine Nierenbiopsie die Diagnose
renale AA-Amyloidose. 2002 musste mit der Dialyse begonnen werden. Seit 2006 erhielt
sie eine Anti-IL-1-Therapie (zunächst mit Anakinra, seit 2007 mit Canakinumab). Unter
dieser Therapie wurde die Patientin im Februar 2010 erfolgreich nierentransplantiert.
Auch danach lief die Therapie mit Canakinumab trotz Immunsuppression weiter. Zu einer
Abstoßungsreaktion kam es nicht. Eine Nierenbiopsie im April 2011 zeigte keinen Hinweis
auf die Entwicklung einer Amyloidose in der Transplantatniere. Die aktuelle Nierenfunktion
ist ausgezeichnet: Kreatinin 1,0–1,2 mg/dl, keine Proteinurie. Damit ergibt sich weiterhin
kein Hinweis auf das Vorhandensein einer Amyloidose in der Transplantatniere.
Nierenschutz durch Canakinumab?
Etwa jeder vierte MWS-Patient entwickelt als Langzeitkomplikation eine Amyloidose.
Besonders betroffen sind die Nieren. Es kann zur fortschreitenden Verschlechterung
der Nierenfunktion und Proteinurie mit Sekundärfolgen wie Nieren-Venen-Thrombosen
kommen. Ein renales Monitoring ist daher bei allen Patienten notwendig.
Die Therapie umfasst aus renaler Sicht nephroprotektive Maßnahmen, wie die Gabe eines
ACE-Hemmers, das Vermeiden nicht steroidaler Antirheumatika sowie die konsequente
Einstellung des Blutdrucks in den Normbereich und die Behandlung von Sekundärfolgen
der Niereninsuffizienz, beispielsweise sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT), renale
Anämie und Störungen des Kalzium-Phosphat-Haushalts. Die Gabe von Canakinumab in Standarddosierung
ist in allen Stadien der Niereninsuffizienz möglich, auch bei Dialysepatienten und
Patienten nach Nierentransplantation.
Die Frage, ob durch eine frühzeitige effektive Therapie der autoinflammatorischen
Systemerkrankung mit dem IL-1-Inhibitor die Entstehung und Progredienz einer systemischen
Amyloidose bei MWS-Patienten verhindert werden kann, lässt sich bisher nicht endgültig
beantworten. Der beobachtete Rückgang der SAA-Produktion unter Therapie mit Canakinumab
lässt aber hoffen, dass das Amyloidose-Risiko abnimmt. Auch die Tatsache, dass es
bei der Schwester des Patienten unter Canakinumab in der Transplantatniere bisher
nicht zu einem Amyloidose-Rezidiv gekommen ist, weist in diese Richtung.
Dr. Ulrike Wepner, München
Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.
Die Beitragsinhalte stammen von Dr. Birgit Kortus-Götze, Universitätsklinikum Gießen
und Marburg GmbH, Zentrum für Innere Medizin, Schwerpunkt Nephrologie, Marburg.
Die Autorin ist freie Medizinjournalistin.
