Einführung
Die Onychomykose ist die am weitesten verbreitete Nagelerkrankung des Erwachsenen
[1]
[2]
[3]. Über 10 % der deutschen Bevölkerung sind davon betroffen. Bei über 99 % der Patienten
findet sich eine Infektion mit Dermatophyten. Trichophyton rubrum ist dabei für ca.
90 % der Fälle verantwortlich [4]
[5]. Auch ein Befall mit Trichophyton mentagrophytes ist häufig zu finden. Seltene weitere
Auslöser der Onychomykose sind Schimmelpilze und Candida-Spezies [4]
[6]. Die Therapie des Nagelpilzes stellt bis heute eine Herausforderung dar. Sowohl
die Anwendung topischer, als auch systemischer Antimykotika ist mit Therapieversagen,
langen Behandlungszeiten, hohen Rezidivraten und erheblichen Kosten verbunden [7]
[8]
[9]
[10]
[11]. Die vielfach praktizierte topische Therapie mit Ciclopirox- oder Amorolfin-Nagellack
ist langwierig und führt bei ausgeprägter Onychomykose nur selten zur kompletten Beseitigung
des Pilzbefalls [9]. Zudem werden diese Externa von den gesetzlichen Krankenkassen nicht übernommen.
Eine in den meisten Fällen zugleich vorhandene Tinea pedum wird außerdem nicht mitbehandelt
und ist im Verlauf in aller Regel Reservoir für eine Reinfektion des Nagels. Die systemische
Behandlung wird im Allgemeinen mit Terbinafin, Itraconazol oder Fluconazol durchgeführt.
Die Intervalltherapie mit einer schematischen Abfolge von Einnahmetagen und Pausen
stellt den gegenwärtigen Goldstandard dar [12]. Je nach Ausprägung des Befalls ist mit einer Ausheilung nicht vor Ablauf eines
Jahres zu rechnen. Vielfach wird von den Patienten eine systemische Therapie über
einen so langen Zeitraum abgelehnt oder scheitert an der langfristigen Adhärenz. Auch
bei einem vermeintlichen Erfolg der systemischen Behandlung ist von Rezidivraten von
etwa 20 % auszugehen [13]. Die Liste unerwünschter Begleitreaktionen und möglicher Interaktionen mit anderen
Medikamenten ist bei allen drei Substanzen umfangreich [12]
[14]. Insbesondere für Patienten mit vorbestehender Leberschädigung und für schwangere
oder stillende Frauen fehlt derzeit eine kosteneffiziente, sichere und effektive Alternative.
Die Lasertherapie stellt eine vielversprechende Weiterentwicklung in der Behandlung
der Onychomykose dar. Zahlreiche Anbieter haben in den letzten Jahren entsprechende
Geräte in ihr Portfolio aufgenommen. Derzeit sind 6 Lasersysteme (Stand Mai 2013)
von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Anwendung bei Pilzinfektionen
des Nagelorgans zugelassen. Demgegenüber steht eine denkbar geringe Anzahl nicht immer
unabhängig durchgeführter, teils mit systematischen Fehlern behafteten Studien, Fallberichten
und Übersichten. Eine Zulassung durch die FDA oder die Betriebsgenehmigung mittels
CE-Zeichen bedingen nicht, dass auch randomisierte klinische Studien vorliegen. Die
FDA hat sämtliche Lasersysteme aufgrund der Ähnlichkeit mit bereits vorhandenen Geräten
zur Therapie der Onychomykose zugelassen („substantial equivalence“). Die FDA-Zulassung
gilt außerdem nicht wörtlich zur Therapie bzw. Ausheilung der Onychomykose, sondern
zum vorübergehenden Nachwachsen klinisch gesunder Nägel („temporary increase of clear
nail“) [15]
[16]. In Deutschland gilt die Zulassung durch Kennzeichnung mit dem CE-Zeichen ohne genauere
Differenzierung. Die zunächst für Verwirrung sorgende Situation lässt sich durch systematische
Gliederung und wissenschaftliche Analyse der vorhandenen Publikationen ordnen. Dies
ist das Ziel der vorliegenden Übersicht.
Wirkmechnismus
Der genaue Wirkmechanismus des Laserlichts auf mykotisches Material wird mit verschiedenen
Hypothesen diskutiert und ist bislang ungeklärt. Wir favorisieren, wie die meisten
Autoren, thermische Effekte als Hauptfaktoren der Wirksamkeit. Bei der selektiven
Photothermolyse resultiert die Absorption der Energie des Lasers durch Pilzmaterial
in der Entstehung von Hitze und mechanischer Energie [17]. Pilzmyzel ist außerordentlich kältestabil, aber hitzeempfindlich; Temperaturen
über 50 Grad Celsius für mehrere Minuten wirken letal auf vorhandenes mykotisches
Gewebe [18]
[19]. Die Laserenergie muss möglichst selektiv thermisch auf das Pilzmyzel einwirken,
in eine bestimmte Tiefenebene eindringen und dabei die umgebenden Strukturen der Haut
schonen. Dies erlauben Nd:YAG-Laser mit kurzer Impulsdauer [25]. Die Photothermolyse ist wahrscheinlich nicht allein verantwortlich für die Effekte
der Lasertherapie. Diskutiert werden daneben die Beeinflussung intrazellulärer Redox-Reaktionen
bei der Verwendung von langgepulsten Systemen mit Wellenlängen im nahen Infrarotbereich
[20]. Hierbei könnten die Erhöhung des Spiegels reaktiver Sauerstoffspezies und die Verringerung
des Membranpotentials der Mitochondrien antimykotische Effekte erzielen. Ablative
und thermische Wirkungen sind hier nicht zu erwarten. Außerdem könnte eine unspezifische
Erwärmung des Gewebes mit folgender Durchblutungssteigerung durch Vasodilatation und
Stimulierung von immunologischen Prozessen für die Wirkung mitverantwortlich sein
[15].
Studienlage
Die kommerziell verfügbaren Systeme sind überwiegend Nd:YAG-Laser, sowohl im Milli-
und Mikrosekundenbereich (lang- und kurzgepulst) als auch im Nanosekundenbereich (gütegeschaltet,
q-switched) [21]. Daneben wurden zwei Diodenlaser sowie ein Titan:Saphir-Laser in Studien untersucht.
Manevitch et al. konnten in einer in vitro Studie nach einmaliger Behandlung von mykotisch
veränderten Nägeln mit einem femtosekundengepulsten Titan:Saphir-Laser (Coherent Mira® 900, 780 – 820 nm) nach 4 Wochen kein Wachstum mehr in einer direkt danach angelegten
Pilzkultur feststellen [22]. Ob diese Ergebnisse in vivo zu reproduzieren sind, ist unklar. Wegen der enorm
hohen Anschaffungskosten werden Femtosekundenlaser bislang nur im experimentellen
Bereich eingesetzt. Daher ist diesem Lasersystem aktuell keine Bedeutung in der Therapie
der Onychomykose beizumessen.
Diodenlaser
Zwei Diodenlaser befinden sich derzeit in der klinischen Evaluation. Der Noveon®-Laser (Nomir Medical Technologies) kombiniert die Wellenlängen 870 nm und 930 nm.
In einer klinischen Studie von Landsman et al. an 26 befallenen Fußnägeln ergaben
sich nach 4 Behandlungen (Tag 1, 14, 42 und 120) in 30 % der Fälle negative Pilzkulturen.
Auch nach 270 Tagen war dieser Befund reproduzierbar [23]
[24]. Die Wellenlängen in der Nähe des Infrarotbereichs erzeugen im Vergleich zum Nd:YAG-Laser
mit 1064 nm keine thermische Energie und reduzieren somit potenziell schädigende Effekte
am umgebenden Gewebe [20]. Es sind 2 weitere unveröffentlichte Studien beim amerikanischen Gesundheitsministerium
mit derzeit unbekanntem Status registriert (clinical trials identifier: NCT00776464).
Der V-Raser® (980 nm, ConBio/Cynosure) befindet sich derzeit ebenfalls in der klinischen Evaluation
(NCT01452490). Der genaue Wirkmechanismus bleibt ungeklärt und es sind vor der klinischen
Anwendung unabhängige klinische Studien zu fordern. Daher kommt auch dem Diodenlaser
derzeit in der Therapie der Onychomykose eine eher untergeordnete Rolle zu.
Nd:YAG-Laser
Den Nd:YAG-Lasern mit einer Wellenlänge von 1064 nm kommt im Hinblick auf die therapeutische
Wirksamkeit und die vorhandene Evidenz die größte Bedeutung zu. Die meisten veröffentlichten
Studien untersuchen die Wirksamkeit dieser Systeme. Sie sind bereits für viele Indikationen
etabliert und vergleichsweise wenig wartungsanfällig. [Tab. 1] gibt einen Überblick über die derzeit erhältlichen Nd:YAG-Laser. [Tab. 2] fasst die unten genannten Veröffentlichungen zusammen.
Tab. 1
Nd:YAG-Laser zur Therapie der Onychomykose.
|
System
|
Typ, Wellenlänge (nm)
|
Energiedichte (J/cm2)
|
Impulsdauer
|
Spotgröße (mm)
|
|
PinPointe™
Footlaser™
Nuvolase
|
kurzgepulster Nd:YAG 1064 nm
|
25,5
|
0,1 ms
|
1 – 1,5
|
|
GenesisPlus™,
Cutera
|
kurzgepulster Nd:YAG 1064 nm
|
5 – 40
|
0,1 – 1 ms
|
1 – 1,5
|
|
Fotona XP™Line,
Fotona
|
kurzgepulster Nd:YAG 1064 nm
|
max. 3,5
|
0,1 – 1 ms
|
1 – 1,5
|
|
Joule
ClearSense™,
Sciton
|
kurzgepulster Nd:YAG 1064 nm
|
25,5
|
0,1 – 200 ms
|
1 – 1,5
|
|
VARIA™,
CoolTouch
|
kurzgepulster Nd:YAG 1064 nm
|
–
|
0,6 ms
|
–
|
|
Q-Clear™
Light Age
|
gütegeschalteter Nd:YAG 1064 nm
|
max. 0,6
|
3 – 10 ns
|
2,5
|
|
LightPod®
Neo™[*],
Aerolase
|
kurzgepulster Nd:YAG 1064 nm
|
223
|
0,65 ms
|
2
|
|
CT3 Plus™[*],
CoolTouch
|
kurzgepulster Nd:YAG 1320 nm
|
–
|
0,45 ms
|
2 – 10
|
|
Dualis SP™[*],
Fotona
|
langgepulster Nd:YAG 1064 nm
|
35 – 40
|
35 ms
|
4
|
* keine FDA-Zulassung
Tab. 2
Studien zur Wirksamkeit des 1064 nm-Nd:YAG-Lasers (Stand 4/2013).
|
Autor
|
Laser
|
Parameter
(Energiedichte, Impulsdauer, Spotgröße, Wiederholungsrate)
|
Patienten (n)
|
Follow-up
|
Ergebnis
|
|
Weiss et al.
|
Genesis plus™, Cutera
|
16 J/cm2, 0,3 ms, 5 mm, 2 Hz, 2 Beh. Abstand 6 Wo
|
7
|
6, 12 Wo
|
Verbesserung in 70 % der Fälle
|
|
Kozarev et al.
|
Dualis SP™, Fotona
|
35 – 40 J/cm2, 35 ms, 4 mm, 1 Hz, 3 passes, 4 Beh. 1 Wo Abstand
|
72
|
3, 6, 9, 12 Mo
|
100 % Clearance
|
|
Kimura et al.
|
Xeo™ Laser Genesis™, Cutera
|
14 J/cm2, 0,3 ms, 5 mm, 5 Hz, 2 passes, 1 – 3 Beh., 4 – 8 Wo Abstand
|
13
|
1, 2, 3, 4, 5, 6 Mo
|
in 50 % komplette Clearance
|
|
Zhang et al.
|
?
|
240 – 324 J/cm2, 30 ms, 3 mm, 1 Hz, 4 und 8 Sitzungen, Abstand 1 Wo
|
33
|
2, 4, 6 Mo
|
Rund 50 % mykol. Clearance nach 6 Mo
|
|
Hochman et al.
|
LightPod Neo™, Aerolase
|
223 J/cm2, 0,65 ms, 2 mm, 2 – 3 Sitzungen, Abstand 3 Wo
|
8
|
4 – 6 Mo
|
7 von 8 Pat. mykol. Clearance
|
Langgepulste Nd:YAG-Laser benötigen zur Applikation von genügend Energie eine Kaltluftkühlung
[25], um umliegende Strukturen, die nicht das Target darstellen, zu schonen. Unerwünschte
thermische Wirkungen auf das kollaterale Gewebe stellen einen Nachteil der langen
Pulsdauer dar. Zwei Arbeitsgruppen haben jeweils einen langgepulsten Nd:YAG-Laser
mit 1064 nm Wellenlänge klinisch untersucht. Kozarev et al. behandelten 72 Patienten
mit einer Energiedichte von 35 – 40 J/cm2, 35 ms Pulsdauer, 4 mm Spot, 3 Durchgängen und 4 Sitzungen im Abstand von je einer
Woche [26]. Zhang et al. verwendeten bei 33 Patienten die Parameter 230 – 324 J/cm2, 30 ms, 3 mm, 4 oder 8 Sitzungen im Abstand von einer Woche [27]. Beide konnten mit 50 % negativen Pilzkulturen bzw. nahezu 100 % klinisch-makroskopischer
Ausheilung klare Erfolge beschreiben. Die Veröffentlichung von Kozarev erschien in
einer Zeitschrift ohne Impact Faktor und hatte methodische Mängel. Wir konnten diese
Ergebnisse in einer eigenen In-vitro-Pilotstudie leider nicht reproduzieren. Zhang
et al. setzten vermeintlich den PinPointe™ Footlaser™ ein. Dies ist jedoch in keiner
Weise mit den angegeben technischen Daten in Einklang zu bringen, was auch vom Hersteller
des Lasers so bewertet wird. Beide Studien entsprechen nicht den geforderten wissenschaftlichen
Standards. Ihre Ergebnisse sind daher nur sehr eingeschränkt zu werten und werden
unter diesen besonderen Gesichtspunkten diskutiert.
Die Wirksamkeit des kurzgepulsten Nd:YAG-Lasers wird in 3 klinischen Studien beschrieben.
In einem White Paper von Weiss et al. mit 7 Patienten konnten nach 2 Behandlungen
mit einem 1064 nm Nd:YAG-Laser (Genesis plus™, Cutera) 70 % der Nägel nach 12 Wochen
klinisch gebessert werden [28]. Die geringe Patientenzahl und die unvollständige statistische Aufarbeitung der
Ergebnisse lässt keine endgültige Aussage zur Wirksamkeit zu. Eine japanische Studie
untersuchte ebenfalls einen kurzgepulsten Nd:YAG-Laser mit 1064 nm Wellenlänge (Cutera
Xeo™ Plattform, Laser Genesis™ ähnlich Genesis plus™, größerer Strahldurchmesser von
5 mm, nicht in [Tab. 1] aufgeführt). In der Arbeit mit 13 Probanden konnte nach 1 – 3 Behandlungen mit 4 – 8
Wochen Abstand in 50 % der Fälle eine komplette klinische Ausheilung und negative
Pilzkultur 16 Wochen nach der letzten Behandlung erzielt werden [29]. Die Veröffentlichung lässt aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit von nur 16
Wochen keine Aussage über die längerfristige Wirksamkeit zu. Eine längere Nachbeobachtungszeit
von 4 – 6 Monaten ist in einer Studie von Hochman et al. zu finden. Nach 2 – 3 Sitzungen
mit einem kurzgepulsten Nd:YAG-Laser (LightPod Neo™, Aerolase) im Abstand von 3 Wochen
hatten 7 von 8 untersuchten Patienten (11 von 12 Nägeln) eine negative Pilzkultur
[25] zu verzeichnen. Dieser Laser war bis zum Zeitpunkt der Drucklegung nicht von der
FDA zur Nagelpilzbehandlung zugelassen.
PinPointe™ Footlaser™
Zur Wirksamkeit des PinPointe™ Footlaser™ (Nuvolase, Cynosure) liegen bislang nur
White Papers, allerdings noch keine veröffentlichte klinische Studie mit peer-review
vor. Eine Untersuchung unserer Arbeitsgruppe steht kurz vor der Fertigstellung. Der
Vorteil dieses kurzgepulsten Nd:YAG-Lasers liegt in der Möglichkeit deutlich mehr
Energie pro Fläche abzugeben, ohne dabei das umliegende Gewebe thermisch zu schädigen,
was für den Patienten schmerzhaft wäre. Der PinPointe™ Footlaser™ appliziert als Gesamtimpuls
(Makropuls) eine Serie von 10 Mikropulsen mit einer Pulsdauer von je 0,1 ms und einer
Energiedichte von je 20 J/cm2. Ein Makropuls umfasst 500 ms, womit zwischen den einzelnen Mikropulsen eine Pause
von 50 ms liegt. Der besondere Vorteil bei der Therapie der Onychomykose ist die vergleichsweise
hohe Energiedichte von insgesamt 200 J/cm2, welche pro Makropuls abgegeben wird. Diese Energiedichte wird nur deshalb vom Patienten
toleriert, weil zwischen den einzelnen Mikropulsen Pausen von 50 ms liegen. Diese
sind länger als die thermische Relaxationszeit von Gefäßen und Nerven im umliegenden
Gewebe, wodurch eine Abkühlung dieser innerhalb eines Impulses gewährleistet ist.
Die thermische Relaxationszeit der mykotischen Zielstrukturen unterhalb und innerhalb
des Nagels ist jedoch deutlich länger als 50 ms, wodurch hier thermische Energie kummuliert
und antimykotische Temperaturen erreicht werden.
Wir führten eine randomisierte „split-feet“ Studie an 15 Probanden mit histologisch
und kulturell gesicherter Onychomykose der Großzehennägel durch. Die Behandlung erfolgte
an den beiden Großzehen mit dem PinPointe™ Footlaser™ und einem langgepulsten Nd:YAG-Laser
(„Elite“, Cynosure Inc., USA) mit 1064 nm Wellenlänge, 50 J/cm2 Energiedichte, 40 ms Impulsdauer und 3 mm Spotgröße. Es erfolgten jeweils 4 Behandlungsdurchgänge
und zwei Lasersitzungen im Abstand von 2 Wochen. Die Patienten behandelten die Umgebung
zur Rezidivprophylaxe ergänzend mit einer antimykotischen Creme. Die bislang unveröffentlichten
Rohdaten lassen eine positive Aussage zur Wirksamkeit beider Lasersysteme zu. Die
Ergebnisse sind jedoch individuell unterschiedlich. [Abb. 1] und [Abb. 2] zeigen positive Beispiele der Wirksamkeit des PinPointe™ Footlaser™. Laut Herstellerprospekt
soll eine Behandlung ausreichen. Wir können das in dieser Form nicht bestätigen. Patienten,
die in unserem Zentrum außerhalb der Studie behandelt werden, empfehlen wir unter
der Vorstellung einer eher defensiven Beratung und Aufklärung etwa 6 Behandlungen
in 2 – 6 wöchigen Abständen mit ansprechenden Resultaten. Laut Nuvolase/Cynosure ist
die Behandlung schmerzfrei. Wir sehen auch dies etwas differenzierter. Bei Applikation
von 4 Laserdurchgängen äußert der Patient je nach Nageldicke deutliche, wenn auch
kurz anhaltende Schmerzen, die aber in aller Regel gut toleriert werden. Diese sind
für den Behandler ein richtungsweisendes Zeichen für das Erreichen der gewünschten
Zieltemperatur. Keiner unserer Patienten hat die Therapie bislang deshalb abgebrochen.
Abb. 1 Großzehe mit Onychomykose vor der Behandlung.
Abb. 2 Zustand 3 Monate nach 2 Sitzungen mit dem PinPointe™ Footlaser™.
Kombinationstherapie und rechtliche Situation
Für jede Art der Lasertherapie der Onychomykose gilt es zu bedenken, dass lediglich
der Nagel behandelt wird. Eine meist zugleich vorhandene ausgeprägte aber oftmals
vom Patienten nicht realisierte Tinea pedum ist sicheres Reservoir für ein Rezidiv.
Die insbesondere von den Laserherstellern propagierte Monotherapie scheidet somit
in den meisten Fällen aus. Es empfiehlt sich deshalb aus unserer Sicht die Kombinationstherapie
aus systemischem Antimykotikum oder einer mehrmonatigen Lokaltherapie der Tinea pedum
in Verbindung mit einer Laserbehandlung der Nägel. Der wesentliche Vorteil der begleitenden
Lasertherapie liegt bei Kombination mit einem oralen Antimykotikum dann in der deutlich
verkürzten Einnahmedauer des Medikaments. Unserer klinischen Erfahrung nach kann durch
die Laseranwendungen des PinPointe™ Footlaser™ eine systemische Behandlung auf die
Hälfte der Zeit reduziert werden.
Im Hinblick auf den Einsatz der Lasertherapie bei Onychomykose ist das Urteil des
Verwaltungsgerichtes Arnsberg vom 8. Mai 2012 bedeutsam. Die Behandlung einer Nagelpilzinfektion
mittels Laser wird darin eindeutig als Ausübung der Heilkunde angesehen. Somit ist
es nur Ärztinnen und Ärzten, sowie medizinischen Heilberufen nach dem Heilpraktikergesetz
(HeilprG) gestattet, eine solche Therapie gewerblich durchzuführen. Podologen ist
die Lasertherapie durch diesen Gerichtsbeschluss explizit untersagt [30].
Zusammenfassung
Der Laser muss seinen Stellenwert als zusätzliche Behandlungsoption der Onychomykose
noch finden. Das Interesse an einer neuen effektiven Therapieform ist zweifelsohne
enorm groß. Eine undifferenzierte Euphorie ist jedoch zum jetzigen Zeitpunkt noch
nicht angebracht. Die von den Herstellern verbreiteten Erfolgsmeldungen sind nur unter
Vorbehalt zu sehen und viele der beworbenen Vorteile unterliegen bei genauer kritischer
Betrachtung deutlichen Einschränkungen.
Die bisher veröffentlichten Studien erfüllen unserer Einschätzung nach aus Gründen
des Studienaufbaus, der zu geringen Patientenzahl, dem Grundsatz der eingeschränkten
Objektivität und einem zu kurzen Nachbeobachtungszeitraum, nicht die Kriterien, die
für eine kritische evidenzbasierte Publikation zu fordern wären. Darüber hinaus müssen
die Patienten darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung oftmals unangenehm ist,
dass sehr wahrscheinlich mehrere Sitzungen erforderlich sind, und dass in den meisten
Fällen eine Kombinationstherapie mit einem systemischen oder zumindest einem lokalen
Antimykotikum bei komorbider Tinea pedum notwendig ist. Bei Beachtung dieser Einschränkungen
ist die Anwendung des Lasers zur Therapie der Onychomykose sinnvoll und bei richtiger
Diagnosestellung und Wahl eines geeigneten Gerätes mit seriös evaluiertem Wirkungsnachweis
zukunftsweisend und erfolgversprechend.
