Ventilator induzierter Zwerchfellschaden: ein Update

Zusammenfassung

Der Ventilator induzierte Zwerchfellschaden (engl. ventilator-induced diaphragmatic dysfunction (VIDD)) scheint kein tierexperimentelles Artefakt zu sein, sondern manifestiert sich ebenfalls bei beatmeten Patienten. Die verfügbare Evidenz legt nahe, dass die VIDD auf dem Boden einer hochregulierten Proteolyse in den Atemmuskeln entsteht. Es mehren sich die Hinweise, dass VIDD nicht einfach Teil eines generellen muskulären Prozesses ist: So unterliegen z. B. weder der Musculus latissimus dorsi noch der Musculus pectoralis major diesen rapiden Abbauvorgängen. Erste humane Studienergebnisse zeigten, dass es bei kontrollierter invasiver Beatmung über einen Zeitraum von lediglich 18 – 69 Stunden zu einer deutlichen Abnahme des Faserquerschnitts der diaphragmalen Myofibrillen kommt. Kürzlich konnte gar gezeigt werden, dass extrem kurze Phasen von nur zwei Stunden kontrollierter invasiver Beatmung ausreichen, um einen beginnenden Schaden hervorzurufen. Erstmals konnte ferner in vivo an humanen Individuen gezeigt werden, dass die VIDD auch klinisch bereits nach einem Tag invasiver Beatmung zu einer erheblichen Einschränkung der Kraftgenerierung des Zwerchfells führt. Diese Einschränkung verlief über einen Beobachtungszeitraum von einer Woche progressiv und kam nicht etwa nach einem initialen Abfall der Zwerchfellkraft zum Stillstand. Für den Kliniker besonders wertvoll scheint die Möglichkeit, mittels einer einfachen sonografischen Methode die Zwerchfellbeweglichkeit abzuschätzen und somit einen möglichen Surrogatparameter der VIDD mit hohem prädiktivem Wert am Patientenbett verfügbar zu haben. Bezüglich der möglichen Therapieoptionen der VIDD muss an erster Stelle deren Prävention durch eine ausreichend hohe diaphragmale Leistung genannt werden – ein unverändert bestehend bleibender Widerspruch zu der Intention, durch die (invasive) Beatmung eine möglichst große Entlastung der Atempumpe zu erzielen.

Abstract

There is rising evidence that ventilator-induced diaphragmatic dysfunction (VIDD) is not just an artifactual finding from animal studies, but actually occurs in humans undergoing invasive mechanical ventilation. Initial research findings in humans have demonstrated that periods of controlled invasive mechanical ventilation lasting just 18 – 69 hours can lead to a marked reduction in diaphragmatic myofibers. More recently, it has been shown that even short periods (e. g. two-hours) of controlled invasive mechanical ventilation are sufficient to initiate VIDD. The evidence available at present suggests that VIDD is most likely based on increased proteolysis of the respiratory muscles. Moreover, VIDD seems not to be part of a general muscle wasting process, as suggested by the fact that e. g. the human latissimus dorsi and the pectoralis major muscles seem not to be subjected to early muscle fiber atrophy when directly compared to the human diaphragm. Novel in vivo data have also revealed that VIDD in humans is associated with a reduction in diaphragmatic force generation after only one day of controlled invasive mechanical ventilation. This impairment was observed to progress further over the one-week investigation period. The introduction of a simple bedside ultrasound measurement of diaphragmatic function is of great importance to the clinician, as it may serve as a surrogate measure for VIDD, with high predictive value. Regarding potential therapeutic interventions against VIDD, the primary aim should be to encourage sufficient diaphragmatic use in susceptible patients so as to avoid VIDD; this approach remains in fundamental contrast to that of reducing respiratory muscle load by (invasive) mechanical ventilation.

Einleitung

Unverändert stellt die maschinelle Beatmung die Therapiemaßnahme der ersten Wahl bei der (hyperkapnischen) respiratorischen Insuffizienz dar und ist zugleich eine der am meisten genutzten Therapiemaßnahmen der Intensivmedizin: Etwa 40 % der Patienten einer internistischen Intensivstation benötigen zu irgend einem Zeitpunkt eine Beatmungstherapie [1]. Bei etwa 20 – 25 % dieser Patienten gestaltet sich die Beendigung der Beatmungstherapie schwierig, und auf das Weaning vom Respirator entfällt annähernd die Hälfte der gesamten Verweildauer auf der Intensivstation [2].

Ungeachtet der heilbringenden, ja lebensrettenden Wirkung der Beatmungstherapie ist ebenfalls seit Langem bekannt, dass diesen positiven Aspekten eine Reihe von schädlichen Effekten gegenübergestellt werden muss, deren Schädigungspotenzial oft erheblich ist. In diesem Artikel wird im Folgenden ausschließlich auf den sogenannten Ventilator induzierten Zwerchfellschaden (engl. ventilator-induced diaphragmatic dysfunction [VIDD]) eingegangen.

Seit der Publikation der ersten Übersichtsarbeit zur VIDD in dieser Fachzeitschrift im Jahre 2008 [3] ist der Erkenntnisgewinn zur VIDD deutlich angestiegen. Besondere Aufmerksamkeit muss der Tatsache gewidmet werden, dass im Gegensatz zu den seinerzeit ausschließlich tierexperimentell erforschten (patho-)physiologischen Veränderungen heute humane Forschungsergebnisse vorliegen, welche mehr und mehr aufzeigen, dass die VIDD nicht nur ein Artefakt aus tierexperimentellen Studien darstellt.

Bezüglich der Hintergründe zur Beatmungstherapie sowie der Anatomie und Physiologie des humanen Zwerchfells sei an dieser Stelle auf die Übersichtsarbeit von Schild et al. verwiesen [3].

VIDD-Nachweis beim Menschen

Die bahnbrechende Arbeit mit dem ersten Nachweis einer VIDD bei humanen Individuen wurde im Jahre 2008 von Levine et al. aus Philadelphia (USA) publiziert [4]. Die Autoren untersuchten Gewebeproben von kontrolliert, invasiv beatmeten Patienten: 14 hirntote Organspender in Erwartung der Organentnahme mit Beatmungszeiten zwischen 18 – 69 Stunden wurden 8 Patienten (Kontrollen) mit kurzzeitiger Beatmungstherapie (2 – 3 Stunden) während einer Operation gegenübergestellt [4]. Es zeigte sich, dass es im Gegensatz zu den Kontrollen bei den länger beatmeten Individuen durch die Inaktivität des Zwerchfells bei gleicher Anzahl an Muskelfasern zur Reduktion sowohl der Faserquerschnitte der Typ I („slow-twitch“; – 57 %) als auch der Typ II („fast-twitch“; – 53 %) Muskelfasern im Zwerchfell kommt (beide p-Werte ≤ 0.01). Für Gewebeproben des Musculus pectoralis major zeigte sich kein Unterschied in den beiden Gruppen in Bezug auf den Muskelfaserquerschnitt [4]. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass sich das Zwerchfell und die übrige Skelettmuskulatur grundsätzlich in Zusammensetzung und Beanspruchung (z. B. dauerhafte Aktivität des Zwerchfells) unterscheiden. Entzündliche infiltrative Veränderungen der Atemmuskulatur wurden in oben genannter Studie nicht beobachtet [4].

Im Jahre 2011 veröffentlichte die niederländische Arbeitsgruppe um Ottenheijm eine Arbeit, welche deutlich machte, dass (auch bei nicht hirntoten Patienten) bereits erheblich kürzere Beatmungszeiten ausreichend sind, um die von Levine et al. beschriebenen Veränderungen i. S. einer VIDD beim Menschen zu induzieren [5]. So wurden bei sechs kontrolliert invasiv beatmeten Patienten im Rahmen eines thoraxchirurgischen Eingriffes zum Zeitpunkt 0 sowie nach zwei Stunden Gewebeproben des Zwerchfells sowie des Musculus latissimus dorsi entnommen und untersucht. Es zeigte sich, dass, obgleich (noch) keine histologischen Veränderungen erkennbar waren, die diaphragmale Kraftgenerierung (gemessen anhand der Kontraktilität der einzelnen Muskelfasern) innerhalb dieser kurzen Beatmungszeit um ca. 35 % gegenüber dem Ausgangswert abgenommen hatte (für die schnellen Typ-II-Fasern ausgeprägter als für die langsamen Typ-I-Fasern), während die Kontraktilität der Muskelfasern des Musculus latissimus dorsi unverändert blieb [5].

Bis zur Publikation von Jaber et al. im Jahre 2011 [6] blieb indes unklar, inwieweit sich die histologischen Ergebnisse auf die in vivo Leistungsfähigkeit des humanen Zwerchfells übertragen lassen. Unter Anwendung der Goldstandard-Methode zur Bestimmung der diaphragmalen Kontraktilität, der Twitch-Druckmessung (siehe auch Schild et al. [3]), konnte in dieser Arbeit an sechs Patienten auf der Intensivstation nachgewiesen werden, dass es bereits nach einem Tag kontrollierter invasiver Beatmung zu einer signifikanten Abnahme der Zwerchfellkontraktilität kommt und dieser Prozess progredient verläuft; die Kontraktilität hatte nach sechs Tagen um ca. 32 % im Mittel gegenüber dem Ausgangswert abgenommen [6]. Ob diese Veränderungen ausschließlich/größtenteils der VIDD zugeordnet werden müssen, lässt sich jedoch aktuell nicht abschließend beurteilen.

Kausalkette der VIDD beim Menschen

Die Inaktivierung eines Skelettmuskels ruft oxidativen Stress hervor und erhöht zudem die Calciumkonzentration im Zytosol – beide Faktoren resultieren in einer erhöhten Aktivität von Protein-degradierenden Enzymen, den Proteasen (z. B. den Caspasen oder den Calpainen); diese Enzyme degradieren nun die Gitterstruktur der Myofibrillen im Muskel, wobei die kontraktilen Proteine Aktin und Myosin aus den Strukturproteinen (Titin, Nebulin) herausgebrochen werden und damit den entscheidenden Schritt zur Proteolyse einleiten [7] [8]. Mit reduzierten Werten des diaphragmalen antioxidativ wirksamen Glutathion, dem direkten Nachweis oxidativer Proteinmodifikationen im Zwerchfell sowie den erhöhten Werten der aktivierten Caspase-3 und diverser Calpaine bei kontrolliert invasiv beatmeten Patienten konnten mehrere Arbeiten beide dieser Prinzipien in der Kausalkette der humanen VIDD belegen [4] [6] [9]. Nach der erfolgten Herauslösung der kontraktilen Proteine aus der Matrix erfolgt der weitere Weg der Proteolyse über den Ubiquitin-Proteasom Signalweg, welcher über diverse Zwischenschritte letztlich über das katalytische Zentrum des Proteasoms die Proteine zu kurzkettigen Peptiden degradiert [10]. Ist nun der Ubiquitin-Proteasom Signalweg aktiviert, so findet sich hochregulierte Boten-RNA (mRNA), welche u. a. für eine Ubiquitin Ligase (MuRF-1) kodiert. Dies konnte bei kontrolliert invasiv beatmeten Patienten nachgewiesen werden; zugleich waren sogenannte „Housekeeping“-Enzyme bei diesen Patienten nicht in diesem Maße hochreguliert [5]. Auch konnte gezeigt werden, dass kontrollierte invasive Beatmung beim Menschen zur Autophagozytose im Zwerchfell führt (Anmerkung: für die ebenfalls untersuchte periphere Skelettmuskulatur in Form des Musculus quadriceps femoris scheint dies nicht der Fall zu sein) [9]. Zusätzlich wird die Proteinsynthese durch herabregulierte Proteinkinase B Signalwege gedrosselt [11]. Dieser komplexe Sachverhalt ist vereinfacht nochmals in [ Abb. 1 ] wiedergegeben. Darüber hinaus zeigen tierexperimentelle Studien an Ratten, dass kontrollierte invasive Beatmung den diaphragmalen Blutfluss reduziert und somit die Sauerstoffzufuhr und -aufnahme negativ beeinflusst [12].

Abb. 1 Die Kausalkette des Ventilator induzierten Zwerchfellschadens (VIDD) beim Menschen.

Diagnostische Verfahren der VIDD beim Menschen

Insbesondere dem Intensivmediziner stellt sich die Frage, wie eine mögliche VIDD diagnostisch erfasst werden kann. Atemmuskelbiopsien (insbesondere Zwerchfellbiopsien), wie sie in den meisten der tierexperimentellen VIDD-Studien zum Einsatz kommen, sind im klinischen Alltag nicht zu realisieren. Eine Möglichkeit zur Abschätzung einer VIDD besteht darin, mittels in Ösophagus und Magen eingebrachter Ballonkatheter die transdiaphragmalen Druckveränderungen sowie die Atemarbeit (in Form des Integrals aus Druck über Zeit als sogenanntes „Druck-Zeit-Produkt“) während Spontanatmung kontinuierlich aufzuzeichnen [3]. Hier konnte zwischenzeitlich für die nicht-invasive Beatmung nachgewiesen werden, dass steigende inspiratorische positive Beatmungsdruckwerte bei Patienten mit schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) in einer unmittelbaren deutlichen Abnahme der transdiaphragmalen Druckwerte im Sinne einer verminderten Zwerchfellarbeit resultieren [13]. Dies reflektiert einerseits die effektive Ventilation, macht auf der anderen Seite jedoch deutlich, dass nicht nur die invasive Beatmung in der Lage ist, eine (quasi) funktionelle Inaktivierung des Zwerchfells hervorzurufen.

Aufgrund der Tatsache, dass kontrolliert invasiv beatmete Patienten oft nicht (ausreichend) kooperieren können, ist zur Messung der Zwerchfellkraft der Einsatz von mitarbeitsunabhängigen Verfahren notwendig. Am sichersten gelingt dies mit der elektro-magnetischen Nervenstimulation des Nervus phrenicus mit Messung der sogenannten Twitch-Drücke (siehe oben) [14] [15] [16]. In Abwesenheit schwerer obstruktiver Ventilationsstörungen (i. e. ungestörter Druckübertragung Pleura-Trachea) lassen sich die Druckwerte der Magnetstimulation auch ohne Ballonkatheter direkt an der Trachealkanüle bzw. dem Endotrachealtubus registrieren [6]. Insbesondere im kurzfristigen Krankheitsverlauf abfallende Werte geben hier mögliche Hinweise auf die zunehmende Ausbildung einer VIDD [6]. Um neuronale Schädigungen von einer VIDD abzugrenzen, besteht zudem die Möglichkeit, anhand der Magnetstimulation via Oberflächen-Elektromyografie die Nervenleitgeschwindigkeit des Nervus phrenicus (auch seitengetrennt) zu untersuchen [17].

Aufgrund der hohen technischen Komplexität und des personellen wie monetären Aufwandes der bisher genannten Verfahren bleiben diese hochspezialisierten Beatmungszentren vorbehalten. Eine simple, kosteneffiziente und nicht-invasive Möglichkeit der Beurteilung der Zwerchfellfunktion besteht für den Intensivmediziner jedoch in einer bettseitigen Ultraschalluntersuchung des Zwerchfells: Hier kann beim liegenden Patienten im Zeit-Bewegungs-Modus („(T)M-Mode“) das Hemidiaphragma rechts und links über die unteren Interkostalräume bzw. unterhalb des Xiphoids unter Nutzung der Leber bzw. Milz als Schallfenster unter Beachtung eines Schallwinkels von ≥ 70° dargestellt und die Atemexkursion während Ruheatmung (i. e. keine Maximalmanöver) ausgemessen werden [18] [19]. Diaphragmale Auslenkungen < 10 mm werden als Zwerchfelldysfunktion gewertet [18]. Dieser einfach zu bestimmende Messwert zeigte in einer Studie, dass ca. 30 % der über mindestens 48 Stunden invasiv beatmeten Patienten einer internistischen Intensivstation eine diaphragmale Dysfunktion aufweisen und dies mit einer längeren Weaningdauer und Beatmungszeit assoziiert war [18]. Interessanterweise besitzt diese Methode der Beurteilung der Zwerchfellfunktion einen vergleichbaren prädiktiven Wert im Hinblick auf ein mögliches Weaning-Versagen wie der etablierte „Rapid-Shallow-Breathing-Index“ [18]. [Abb. 2] zeigt exemplarisch die Erfassung der Zwerchfellfunktion eines gesunden Probanden im sonografischen M-Mode. Zusätzlich kann mittels des Helligkeits-modulierenden Modus („B-Mode“) bzw. des zweidimensionalen Echtzeitmodus die Dicke des Zwerchfells ausgemessen werden: hierzu wird beim 90° aufrecht sitzenden oder flach liegenden Patienten die Appositions-Zone des Zwerchfells in der mittleren Axillarlinie aufgesucht und das Zwerchfell end-exspiratorisch an seiner dicksten Stelle zwischen der diaphragmalen und der peritonealen Pleuralinie ausgemessen [20]. Mit dieser Methode konnte gezeigt werden, dass sich die humane VIDD mit einer Abnahme der Zwerchfelldicke von rund 6 % pro Tag bei kontrollierter invasiver Beatmung niederschlägt und hohe Tidalvolumina die Ausbildung der VIDD aggravieren [20]. [Abb. 3] gibt die Ausmessung der Zwerchfelldicke bei einem gesunden Probanden exemplarisch wieder.

Abb. 2 Sonografisch gemessene Zwerchfellbeweglichkeit des rechten Hemidiaphragmas. Im sonografischen M-Mode ist die Zwerchfellbeweglichkeit eines gesunden Probanden während Ruheatmung im Liegen dargestellt. Die Zwerchfellexkursion (die weiße Linie repräsentiert die diaphragmale Pleura als Randbegrenzung) beträgt zwischen In- und Exspiration  ≥ 10 mm und gibt daher keine Hinweise auf das Vorliegen einer diaphragmalen Dysfunktion. Anschallwinkel  ≥ 70° unmittelbar unterhalb des Xiphoids unter Nutzung der Leber als Schallfenster.

Abb. 3 Sonografisch gemessene Zwerchfelldicke des rechten Hemidiaphragmas. Im sonografischen zweidimensionalen Echtzeitmodus ist die end-exspiratorische Dicke des Zwerchfells eines 90° aufrecht sitzenden gesunden Probanden dargestellt. Das Schallfenster liegt in der mittleren Axillarlinie auf Höhe der Appositions-Zone des Zwerchfells. Registriert wurde der Wert an der dicksten Stelle zwischen der diaphragmalen und der peritonealen Pleuralinie. Die Stern-Markierung (*) zeigt den Recessus costodiaphragmaticus.

Co-Faktoren/Differenzialdiagnosen der VIDD

Es gilt zu beachten, dass die Zwerchfelldysfunktion bei (invasiv) beatmeten Patienten nicht einzig durch die VIDD bedingt ist und im Falle einer atemmuskulären Schwäche/Dysfunktion weitere wesentliche Co-Faktoren bzw. Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden müssen ([Abb. 4]) [3]. So kann die Grunderkrankung des Patienten bereits eine atemmuskuläre Dysfunktion bedingen – wie für pneumologische (z. B. COPD oder interstitielle Lungenerkrankungen [21] [22]), kardio-zirkulatorische (z. B. pulmonale Hypertonie [23] [24]), aber auch metabolische Krankheitsbilder (z. B. Diabetes Mellitus [25]) gezeigt werden konnte. Auch ist bekannt, dass der kritisch kranke Patient auf der Intensivstation einem hohen Risiko einer Polyneuropathie (engl. critical illness polyneuropathy, CIP) sowie Myopathie (CIM) ausgesetzt ist, was zum Begriff der „Intensivstation erworbenen (Muskel)Schwäche“ (engl. intensive care unit aquired weakness) geführt hat [26] [27]. Diese Muskelschwäche betrifft neben der übrigen peripheren Skelettmuskulatur auch das Zwerchfell [28]. Darüber hinaus haben diverse Medikamente einen negativen Einfluss auf die (Atem)Muskelfunktion – hier seien beispielsweise Kortikosteroide, Sedativa und Muskelrelaxantien genannt [29] [30]. Auch eine Sepsis, ein Multiorganversagen sowie eine Malnutrition haben einen ungünstigen Einfluss auf die Atemmuskelfunktion [20]. Einige der oben genannten Ursachen können dazu führen, dass bereits vor Beginn der (invasiven) Beatmungstherapie bei Aufnahme auf die Intensivstation eine Zwerchfelldysfunktion vorliegt: In einer Arbeit wiesen 64 % der Patienten bereits am ersten Tag nach Aufnahme auf die Intensivstation eine reduzierte Zwerchfellkraft auf [31].

Abb. 4 Mögliche Ursachen einer Zwerchfelldysfunktion beim Menschen.

Im Umkehrschluss ergibt sich aus diesen Zusammenhängen, dass die VIDD als monokausale Krankheitsentität demnach als Ausschlussdiagnose zu betrachten ist und in der klinischen Realität oft ein Mischbild unterschiedlicher pathologischer Einflussfaktoren auf die Zwerchfellfunktion vorliegt [3].

Mögliche therapeutische Ansätze bei VIDD

Obgleich das Verständnis für die VIDD durch etliche Studienergebnisse erheblich verbessert werden konnte, existieren bis heute keine allgemeingültigen in der Praxis umsetzbaren Therapiestrategien zur Behandlung bzw. dem sicheren Vermeiden einer VIDD. Im Folgenden werden daher potenzielle, teils vielversprechende therapeutische Ansätze aufgeführt, welche jedoch bis heute zumeist nicht als etablierter Standard anzusehen und demnach auch nicht in dieser Weise anzuwenden sind. Teils handelt es sich bei den aufgeführten Ergebnissen auch nur um erste Erfahrungsberichte wiederum aus tierexperimentellen Studien, welche nicht ohne weiterführende Studien auf den Menschen übertragbar sein dürften.

Beatmungsstrategien: Jüngst zeigte eine große Metaanalyse, dass auch bei invasiv beatmeten Patienten ohne akutes Atemnot-Syndrom (ARDS) die Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina (i. e. 6,5 ± 1,1 ml/kg Körpergewicht) im Vergleich zu herkömmlichen Tidalvolumina (i. e. 10,6 ± 1,1 ml/kg Körpergewicht) mit einem verbesserten Outcome u. a. i. S. einer kürzeren Klinikverweildauer sowie einer reduzierten Mortalität assoziiert ist [32]. In der Gruppe mit den niedrigen Tidalvolumina lagen aufgrund der Beatmungsstrategie höhere Werte des arteriellen Kohlenstoffdioxid-Partialdruckes (PaCO₂) in Kombination mit niedrigeren pH-Werten vor [32]. Auf den oben genannten Erkenntnissen sowie der Tatsache, dass unter moderater, prolongierter Hyperkapnie die VIDD induzierenden Signaltransduktionswege reduziert sind, basierten Jung et al. ihre Hypothese, dass eine Beatmungsstrategie mit niedrigen Tidalvolumina und permissiver Hyperkapnie möglicherweise auch die Ausbildung einer VIDD abmildern könnte [33]. Tatsächlich zeigte sich, dass während einer Zeitspanne von 72 Stunden einer invasiven kontrollierten Beatmung bei Ferkeln die Gruppe unter permissiver Hyperkapnie (PaCO₂ 55 – 70 mmHg) keine Abnahme der Zwerchfellkontraktilität aufwies, während die normokapnische Gruppe hier einen nennenswerten mittleren Abfall von – 25 % zeigte [33]. Ob die Beatmungsstrategie mit niedrigen Tidalvolumina zukünftig neben der herkömmlichen Bezeichnung als sogenannte „lungenprotektive Beatmung“ [32] ebenfalls das Prädikat „VIDD-protektive Beatmung“ verdient, bleibt abzuwarten.

Im Vergleich von assistierten versus kontrollierten invasiven Beatmungsverfahren weisen tierexperimentelle Daten darauf hin, dass eine VIDD durch Anwendung der assistierten Verfahren möglicherweise abgemildert werden kann [34] [35]. Hingegen zeigen andere Arbeiten, dass beide Beatmungsstrategien zu einer VIDD führen können [36]. Vermutlich basieren die unterschiedlichen Ergebnisse zu einem großen Teil auf den sehr heterogenen Beatmungseinstellungen, welche bei der unterstützenden Beatmung eine weite Spanne von annähernd dem „kontrollierten“ Modus entsprechend bis minimal (i. e. nahe an der Spontanatmung) einnehmen. Hier bleiben weitere Forschungsergebnisse (insbesondere von Patienten-Studien) abzuwarten, bevor eine abschließende Stellungnahme und Empfehlung ausgesprochen werden kann [3] [37] [38].

Medikamentöse Therapieansätze

In Anbetracht der Tatsache, dass oxidativer Stress einen wesentlichen Bestandteil der VIDD-Entstehung darstellt, liegt es nahe, Antioxidantien mit dem Ziel der VIDD-Abmilderung therapeutisch einzusetzen. Neben den frühen Arbeiten, die Schild et al. diskutieren [3], zeigte die Anwendung des mitochondrialen Antioxidans SS-31, dass es in der Lage ist, bei über 12 Stunden invasiv kontrolliert beatmeten Ratten die Ausbildung einer VIDD deutlich abzumildern bzw. zu unterbinden [39]. Ebenfalls an Ratten wurde nachgewiesen, dass hochdosiertes N-Acetylcystein (N-ACC; 150 mg/kg Körpergewicht; Anmerkung: dies würde bei einem Patienten mit 70 kg Körpergewicht 10,5 g entsprechen) nach 24 Stunden kontrollierter invasiver Beatmung die Ausbildung einer VIDD verhindern kann [40]. Anhand dieser Daten warf Laghi die Frage auf, ob nun alle (invasiv) beatmeten Patienten hochdosierte Gaben von N-ACC erhalten sollten [41]. Zum jetzigen Zeitpunkt lautet die Antwort auf diese Frage nach Laghi: nein – und zwar aus den folgenden Gründen: 1. ohne Zwerchfellbiopsien lässt sich die VIDD nicht beweisen und möglicherweise sind andere (Co-)Faktoren für die diaphragmale Dysfunktion (mit)verantwortlich, 2. reduzieren unterstützende Beatmungsformen vermutlich die Ausbildung einer VIDD und die meisten Patienten werden – im Gegensatz zu den tierexperimentellen Studien – nicht ausschließlich mit kontrollierten Beatmungsstrategien behandelt, 3. können die Grunderkrankungen und Begleitumstände eines Patienten ebenfalls eine diaphragmale Dysfunktion bedingen/verstärken, und 4. sind die Studienergebnisse zum Einsatz von Antioxidantien in Bezug auf Beatmungsdauer und Outcome widersprüchlich [41]. Bislang konnte bei Patienten nicht gezeigt werden, dass der Einsatz von Antioxidantien hier kausal Abmilderungspotenzial bzgl. der VIDD aufweist. Daher sollte aktuell darauf geachtet werden, die Dauer einer maschinellen Beatmung möglichst kurz zu halten und Phasen von unterstützender Beatmung in das Behandlungskonzept zu integrieren, um hierdurch eine ausreichende Zwerchfellaktivität (ohne Überforderung des Patienten) zu gewährleisten und so die Ausbildung einer VIDD möglichst abzumildern [41].

Aufsehen erregte eine Arbeit von Doorduin et al. im Jahre 2012, welche erstmals in vivo nachweisen konnte, dass der Calcium-Sensitizer Levosimendan in der Lage ist, die neuro-mechanische Kopplung sowie die kontraktilen Eigenschaften des humanen Zwerchfells zu verstärken und eine Zwerchfellermüdung zu verhindern: Bei 30 gesunden Probanden zeigte sich in der Gruppe, welche Levosimendan intravenös erhalten hatte (40 µg/kg Körpergewicht als Bolus und hiernach 0,1 – 0,2 µg/kg Körpergewicht/min als Dauerinfusion), dass nach einer ermüdenden Lastauferlegung auf die Inspirationsmuskulatur keine Abnahme der Zwerchfellkraft nachweisbar war, wohingegen in der Placebogruppe ein 9 %-iger Abfall zu registrieren war [42]. Hieraus könnten sich interessante Möglichkeiten in der medikamentösen Therapie der atemmuskulären Dysfunktion eröffnen [43]. Zuvor konnte bereits ex vivo gezeigt werden, dass die myofibrilläre Kraftgenerierung im Zwerchfell bei Patienten mit und ohne COPD durch Levosimendan gesteigert werden kann [44]. Inwieweit sich diese Ergebnisse auf die VIDD übertragen lassen, bleibt zum jetzigen Zeitpunkt jedoch unklar.

Nicht-medikamentöse Therapieansätze

Wenn eine unzureichende Aktivität des Zwerchfells ursächlich für die VIDD (mit)verantwortlich ist, wären (intermittierende) Stimulationsverfahren des Nervus phrenicus ein vielversprechender Therapieansatz [3]. Tatsächlich konnte bereits im Jahre 1999 in einem Fallbericht gezeigt werden, dass eine kumulative tägliche elektrische Stimulationszeit von 30 Minuten in der Lage ist, die Zwerchfellatrophie bei einem querschnittsgelähmten Patienten unter Beatmungstherapie teilweise rückgängig zu machen [45]. Im Jahre 2003 folgte dann eine Hypothesen-Arbeit, basierend auf den positiven Ergebnissen der Nervus-phrenicus-Stimulation bei Querschnittsgelähmten sowie der Stimulation peripherer Skelettmuskulatur der Beine und atemmuskulärer Trainingsprotokolle: (elektrische) Stimulationsprotokolle bei (invasiv) beatmeten Patienten sollten zum Ziel haben, die Zwerchfellfunktion zu verbessern bzw. deren Einschränkung abzumildern [46]. Im Jahre 2011 wurde erstmals die (im Gegensatz zur elektrischen Nervenstimulation) nicht-schmerzhafte, gleichwohl potenziell unangenehme Methode der repetitiven zervikalen elektro-magnetischen Stimulation des Nervus phrenicus in einer Machbarkeitsstudie an gesunden Probanden unter Spontanatmung wie nicht-invasiver Beatmung untersucht [47]. Eine Leistung von 65 % des Maximums des Magnetstimulators kombiniert mit einer Stimulationsfrequenz von 15 Hertz erwies sich hierbei als bester Kompromiss zwischen erforderlicher diaphragmaler Kraftgenerierung und Tolerierbarkeit der Methode [47]. Die Ergebnisse bei Anwendung dieser Methode bei (invasiv) beatmeten Patienten im Hinblick auf eine mögliche Abmilderung der VIDD dürfen mit Spannung erwartet werden. Es muss jedoch einschränkend erwähnt werden, dass aufgrund der hochkomplexen neuro-muskulären Vorgänge und Kopplungsmechanismen bei der Spontanatmung die Ausbildung einer VIDD auch durch diese Verfahren möglicherweise nicht (oder nur eingeschränkt) abgemildert werden kann.

Es mehren sich die Hinweise darauf, dass ein gezieltes inspiratorisches Atemmuskeltraining bei invasiv beatmeten Patienten im Weaningprozess positive Auswirkungen auf die Atemmuskelfunktion sowie den Weaning-Erfolg haben könnte [38] [48] [49] und zugleich sicher zu sein scheint [50]. Gleichwohl könnten die beobachteten Unterschiede bzgl. des Weaningerfolges in diesem komplexen Patientenklientel jedoch auch auf anderen Faktoren als den Auswirkungen des Atemmuskeltrainings per se beruhen. Leider fehlen jedoch bis dato Untersuchungen, welche von Beginn an diese Therapieform bei dieser Patientengruppe mit dem Ziel einer Abmilderung einer möglichen VIDD einsetzen. Inwieweit die Erfolge reduzierter postoperativer pulmonaler Komplikationen und kürzerer Krankenhausaufenthaltsdauern bei Hochrisiko-Patienten vor einer arterio-venösen Bypass-Operation auf den Einfluss der präventiven Anwendung eines Atemmuskeltrainings auf eine Abmilderung einer VIDD zurückzuführen sind, bleibt ebenfalls offen [51].

Schließlich konnte eine Studie an Ratten zeigen, dass Ganzkörpertraining (hier in Form von Laufradbelastung über 60 min an 15 Tagen mit entsprechenden Ruhetagen) in der Lage ist, die antioxidative Kapazität des Zwerchfells zu verbessern und nachweislich oxidativen Schaden, Proteasen-Aktivierung, myofibrilläre Atrophie und Zwerchfelldysfunktion bei nachfolgender kontrollierter invasiver Beatmung über 12 Stunden zu verhindern [52]. Es ist allerdings nicht praktikabel, ex ante potenziell beatmungspflichtigen Intensivpatienten ein 15-tägiges Ganzkörpertraining vor Beginn der Beatmungstherapie zukommen zu lassen. Jedoch könnte mit diesem Ansatz möglicherweise im Rahmen von elektiven operativen Eingriffen mit langer Narkosedauer bei (Hoch)Risiko-Patienten die Wahrscheinlichkeit einer nachfolgenden Langzeitbeatmung und eines prolongierten Weanings aufgrund der Ausbildung einer VIDD reduziert werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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