Immunsuppression mit Everolimus nach Transplantation – Nierenfunktion erhalten und Abstoßung vermeiden

Seit circa 3 Jahrzehnten nehmen Calcineurininhibitoren (CNI) einen herausragenden Platz als immunsuppressive Eckpfeiler bei der Prävention akuter Abstoßungsreaktionen und einem verbesserten Transplantatüberleben ein. Die Substanzen Ciclosporin und Tacrolimus sind jedoch mit teilweise dosisabhängigen Nebenwirkungen wie beispielsweise akuter und chronischer Nephrotoxizität und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Um die Langzeitergebnisse nach einer Transplantation solider Organe und auch die Verträglichkeit zu optimieren, sind andere, nicht nephrotoxische Therapieoptionen in der klinischen Prüfung. Neuere Studien belegen, dass der mTOR-Inhibitor (mTOR: mammalian Target Of Rapamycin) Everolimus gegenüber einem CNI nach einer Nieren- und Lebertransplantation die renale Funktion verbessern kann.

Ein Beispiel dafür ist die randomisierte ZEUS-Studie [ 1 ], welche die Wirksamkeit eines auf Everolimus basierenden Therapieregimes über 12 Monate bewertete und für die jetzt auch die 3-Jahres-Resultate [ 2 ] vorliegen. Zunächst wurden in der multizentrischen, offenen Studie 503 Patienten mit De-novo-Nierentransplantaten initial mit Ciclosporin, Mycophenolsäure, Kortikosteroiden und Basiliximab als Induktionstherapie behandelt.

Nach 4,5 Monaten erfolgte die Umstellung von 300 Patienten (60 %) auf ein Everolimus (Certican^®) basiertes Regime, die anderen Studienteilnehmer erhielten weiterhin die Standardbehandlung mit Ciclosporin und Mycophenolsäure. Die Prüfärzte wählten dieses Design unter der Maßgabe, die Effektivität des CNI unmittelbar nach der Transplantation zu nutzen und dann nach einem relativ kurzen Behandlungszeitraum auf den mTOR-Inhibitor umzustellen. Damit sollte langfristig eine Nephrotoxizität vermieden werden.

In dieser ersten Studie, die eine CNI-freie Immunsuppression 4,5 Monate nach der Transplantation untersuchte, wurde die Nierenfunktion anhand der berechneten eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) beurteilt. Im ersten Studienabschnitt kam es nach 12 Monaten unter dem Everolimus basierten Therapieregime zu einer signifikanten Verbesserung in der GFR gegenüber dem Ciclosporinregime (71,8 ml/min/1,73 m² vs. 61,9 ml/min/1,73 m²; p < 0,0001 [ 1 ]) bei vergleichbarer Sicherheit der Medikation.

Die ZEUS-Studie wurde fortgesetzt, um die Entwicklung der Nierenfunktion über einen längeren Zeitraum zu bestimmen. In der Analyse der OT-Population (OT: On Treatment) lag die eGFR, der primäre Wirksamkeitsendpunkt, nach 24 Monaten signifikant höher in der Everolimusgruppe im Vergleich zum Ciclosporinarm (11,4 ml/min/1,73 m² höher; p <0,001). Nach 36 Monaten betrug diese Differenz 13,8 ml/min/1,73 m² (p < 0,001; Abb. [ 1 ]). Auch in der ITT-Population (ITT: Intention To Treat) wurde über den gesamten Studienzeitraum bis Monat 36 durchgängig eine stabile signifikant bessere Nierenfunktion im Everolimusarm beobachtet (Monat 24: 70 ml/min/1,73 m² vs. 62,4 ml/min/1,73 m²; p < 0,001; Monat 36: 68,5 ml/min/1,73 m² vs. 61,0 ml/min/1,73 m²; p < 0,001).

Abb. 1 In der ZEUS-Studie lag die eGFR in der OT-Population nach 24 Monaten im Everolimusarm signifikant höher als im Ciclosporinarm (72,3 ml/min/1,73 m² vs. 60,9 ml/min/1,73 m²; p < 0,001). Dieses Ergebnis konnte bis zum Studienende nach 36 Monaten gehalten werden (74,0 ml/min/1,73 m² vs. 60,2 ml/min/1,73 m²; p < 0,001).
CsA = Ciclosporin A, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, M = Monat, OT = On Treatment

Wie Prof. Claudia Sommerer, Heidelberg, betonte, wies die ZEUS-Studie unter einem Calcineurininhibitor freien, Everolimus basierten Therapieregime 4,5 Monate nach einer De-novo-Nierentransplantation eine anhaltend bessere Nierenfunktion gegenüber einer Ciclosporin basierten Therapie über einen Zeitraum von 3 Jahren nach. Bereits ein Jahr nach der Transplantation zeigte sich eine verbesserte Nierenfunktion von 10 ml/min/1,73 m² gegenüber Ciclosporin. Die Effektivität und Sicherheit der Immunsuppression war gegeben.

Zwar war die Umstellung auf den mTOR-Inhibitor Everolimus mit einer signifikant höheren Rate an durch Biopsien nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktionen (BPAR: Biopsy-Proven Acute Rejection) verbunden, doch diese Episoden waren zumeist mild ausgeprägt (Grad I) und traten vor allem im ersten Studienjahr auf. Wie die Autoren der Studie betonen, sind die klinischen Auswirkungen einer leichten akuten Abstoßungsreaktion nicht eindeutig geklärt. Jedoch scheinen erste akute Abstoßungsepisoden mit anschließender Erholung der Transplantatfunktion das Transplantationsergebnis nicht negativ zu beeinflussen.

So übertrug sich in der Studie der Unterschied in der BPAR-Rate (13 % in der Everolimusgruppe und 4,8 % im Ciclosporinarm) von der Randomisierung an während der ersten 3 Posttransplantationsjahre nicht auf ein erhöhtes Risiko für einen Transplantatverlust oder auf eine verschlechterte Transplantatfunktion in diesem Zeitraum. Patienten, die über den gesamten Studienzeitraum das Everolimus basierte Regime beibehielten, profitierten von der signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung der Nierenfunktion, resümierten die Autoren.

Prädiktor für die Transplantatfunktion

Dass die Höhe der Kreatininwerte im ersten Jahr nach der Transplantation ein Prädiktor für die langfristige Transplantatfunktion sein kann, belegte eine Analyse [ 3 ] von 105 742 Nierentransplantationen bei Erwachsenen in den USA. Darin wurde die Nierenfunktion im ersten Jahr anhand des Serumkreatinins nach 6 Monaten und einem Jahr und dem Deltakreatinin (Veränderungen im Serumkreatinin zwischen den Monaten 6 und 12) bewertet. Mithilfe der Halbwertszeit des transplantierten Organs wurde das Langzeitüberleben des Transplantats bestimmt.

Während der 11-jährigen Studienperiode verbesserten sich die Ein-Jahres-Werte des Serumkreatinins bei den Empfängern von Leichennieren von 1,82 ± 0,82 mg/dl im Jahr 1988 auf 1,67 ± 0,82 mg/dl im Jahr 1998 ständig. Dies traf auch für die Halbwertszeit der Transplantate zu. Des Weiteren wurde eine progressive Abnahme bei der Halbwertszeit der Transplantate für jede Kreatininzunahme nach 6 Monaten und einem Jahr sowie des Deltakreatinins bei Empfängen von Lebend- und Leichennieren beobachtet. Das relative Risiko für ein Transplantatversagen betrug 1,63 für jeden Zuwachs des Serumkreatinins um 1,0 mg/dl und es steigerte sich auf 2,26, wenn das Deltakreatinin bei 0,5 mg/dl lag.

Wie aus der Studie hervorgeht, kann die Kombination aus einem Serumkreatinin von mehr als 1,5 mg/dl und einem Deltakreatinin von mindestens 0,3 mg/dl ein Jahr nach der Transplantation Patienten identifizieren, die potenziell eine deutlich reduzierte Transplantathalbwertszeit aufweisen. Im Gegensatz dazu haben Transplantatempfänger mit einem Kreatinin von 1,5 mg/dl oder weniger und einem Deltakreatinin unterhalb von 0,3 mg/dl ein exzellentes langfristiges Transplantatergebnis, so die Autoren.

Nierenfunktion nach Lebertransplantation

Eine verschlechterte Nierenfunktion bzw. ein chronisches Nierenversagen (CRF: Chronic Renal Failure) kann nicht nur nach einer Nierentransplantation, sondern auch nach der Transplantation anderer solider Organe wie der Leber ein großes klinisches Problem sein. So konnte eine populationsbasierte Kohortenanalyse [ 4 ] mit 69 321 nicht renalen Transplantatempfängern zeigen, dass sich während einer medianen Beobachtungszeit von 36 Monaten ein CRF bei 11 426 Patienten (16,5 %) entwickelte. Eine CRF war definiert mit einer GFR von weniger als 29 ml/min/1,73 m², sagte PD Tom M. Ganten, Heidelberg.

Von diesen Patienten mit CRF mussten 3297 (28,9 %) chronisch dialysiert oder einer Nierentransplantation unterzogen werden. Das 5-Jahres-Risiko für ein CRF variierte je nach transplantiertem Organ von 6,9 % bei einer Herz-Lungen-Transplantation bis zu 21,3 % bei einer Darmtransplantation. Die kumulative Inzidenz eines CRF nach einer Lebertransplantation lag bei 13,9 % nach 36 und bei 18,1 % nach 60 Monaten.

Der multivariaten Analyse zufolge war das Risiko für ein chronisches Nierenversagen mit zunehmendem Alter der Patienten, weiblichem Geschlecht, Hepatitis-C-Infektion vor der Transplantation, Hypertonie, Diabetes mellitus und vor allem mit einem postoperativen akuten Nierenversagen assoziiert. In diesem Fall betrug das relative Risiko 2,13. Ein CRF erhöhte auch signifikant das Sterberisiko (relatives Risiko 4,55).

Prüfung nephroprotektiver Effekte

Neben den oben beschriebenen Risikofaktoren können auch immunsuppressive Therapieregimes mit CNI wie Ciclosporin und Tacrolimus wegen ihrer nephrotoxischen Nebenwirkungen eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach der Transplantation nicht renaler Organe wie der Leber bewirken. Dies führte zur Suche nach alternativen immunsuppressiven Regimen, die gleichermaßen effektiv sind, aber keine negativen Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben.

Deshalb hatte es die PROTECT-Studie [ 5 ] u. a. zum Ziel, die nephroprotektiven Effekte des mTOR-Inhibitors Everolimus bei Patienten mit normaler oder leichter Nierendysfunktion zu bewerten. In der randomisierten Ein-Jahres-Studie wurden die Patienten 30 Tage nach der Lebertransplantation auf Everolimus umgestellt, nachdem sie zunächst CNI erhalten hatten. Dies wurde mit einer durchgängigen CNI-Therapie verglichen.

Die Studienteilnehmer erhielten zunächst eine Induktionstherapie mit Basiliximab, CNI mit oder ohne Kortikosteroide über 4 Wochen nach der Transplantation und wurden dann bei einer GFR von mehr als 50 ml/min randomisiert zu einer weiteren Therapie mit CNI (n = 102) oder zur Umstellung auf Everolimus (n = 101).

Die durchschnittliche, mit der MDRD-Formel berechnete GFR 11 Monate nach der Randomisierung ergab eine deutliche Überlegenheit der Therapie mit Everolimus gegenüber den CNI (7,8 ml/min/1,73 m²; p < 0,021) (Abb. [ 2 ]).

Abb. 2 Die PROTECT-Studie prüfte die nephroprotektiven Effekte von Everolimus nach einer Lebertransplantation. Nach 11 Monaten wurde unter der Therapie mit dem mTOR-Inhibitor ein Zugewinn an MDRD-GFR von 7,8 ml/min/1,73 m² (p = 0,021) erzielt.
GFR = glomeruläre Filtrationsrate, CNI = Calcineurininhibitor, MDRD = Modification of Diet in Renal Disease, mTOR = mammalian Target Of Rapamycin

Insgesamt wurde die Nierenfunktion positiv durch die Everolimus basierte Immunsuppression beeinflusst und erwies sich als eine sichere Alternative zur CNI-Therapie 4 Wochen nach der Lebertransplantation. Die Raten für Mortalität (Everolimus 4,2 % vs. CNI 4,1 %), BPAR (17,7 % vs. 15,3 %) und Therapieversagen (20,8 % vs. 20,4 %) waren vergleichbar. Thrombosen der Leberarterie und Wundheilungsstörungen traten nicht auf.

Everolimus vs. Tacrolimus

In H2304, der multizentrischen, prospektiven und offenen Zulassungsstudie für Everolimus in der Lebertransplantation [ 6 ], wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei der De-novo-Lebertransplantation von 716 erwachsenen Patienten geprüft. Die Studienteilnehmer wurden nach der Transplantation mit Tacrolimus behandelt. Am Tag 30 ± 5 nach der Transplantation wurden die Patienten entweder auf Everolimus mit reduziertem Tacrolimus umgestellt oder verblieben auf der Tacrolimusmonotherapie.

Die wesentlichen Resultate waren: Die Therapie mit Everolimus plus reduziertem Tacrolimus erzielte vergleichbare Ergebnisse wie die Medikation im Kontrollarm und war damit bezüglich des primären kombinierten Endpunkts aus behandelter BPAR, Transplantatverlust und Tod 12 Monate nach der Operation (6,7 % vs. 9,7 %; p < 0,001) nicht unterlegen. Eine behandelte BPAR kam in der Gruppe mit Everolimus plus reduziertem Tacrolimus in 2,9 % der Fälle vor, im Tacrolimuskontrollarm bei 7,0 % (p = 0,035). Die allgemeine BPAR war in der Everolimusgruppe ebenfalls signifikant geringer (4,1 % vs. 10,7 %; p = 0,005). Die Veränderungen in der adjustierten eGFR vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Monat 12 waren im Arm "Everolimus plus Tacrolimus" gegenüber den Kontrollen signifikant überlegen. Der Unterschied bei dem sekundären Endpunkt betrug 10,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001) zu Monat 12 (Abb. [ 3 ]).

Abb. 3 Die H2304-Studie zeigte unter einem Therapieregime mit Everolimus plus reduziertem Tacrolimus nach einer Lebertransplantation eine überlegene Nierenfunktion gegenüber einer immunsuppressiven Behandlung mit Tacrolimus allein.
eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, EVR = Everolimus, MDRD = Modification of Diet in Renal Disease, TAC = Tacrolimus

Die Überlegenheit von Everolimus plus Tacrolimus gegenüber dem Kontrollarm wurde bereits einen Monat nach der Gabe des mTOR-Inhibitors beobachtet und blieb über den gesamten Studienzeitraum im Wesentlichen erhalten. Wie andere Studien zeigten, ist die GFR ein Jahr nach der Lebertransplantation ein unabhängiger Prädiktor für eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion innerhalb von 5 Jahren [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]. Bezüglich des Sicherheitsprofils von Everolimus plus einer reduzierten Dosis Tacrolimus wurden keine unerwarteten Ereignisse beobachtet und erwiesen sich als ähnlich verträglich wie das Standard-Tacrolimus-Regime.

Wie die Autoren betonen, zeigte die frühe Gabe von Everolimus mit einem Zielwert im Blut von 3–8 mg/ml in Kombination mit niedrig dosiertem Tacrolimus plus Kortikosteroiden ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis und kann somit als eine valide Alternative zu anderen immunsuppressiven Therapieregimes bei der Lebertransplantation gelten. Dies wurde auch von den Gesundheitsbehörden anerkannt und führte in Deutschland zur Zulassung von Everolimus in Kombination mit reduziertem Tacrolimus in der Lebertransplantation. Aufgrund der Datenlage nannte Ganten als eine mögliche immunsuppressive Kombinationstherapie nach einer Lebertransplantation die Induktion mit Basiliximab am Tag 0 und 5 und anschließend die Gabe eines niedrig dosierten Calcineurininhibitors plus mTOR-Inhibitor.

Proliferation von T-Zellen hemmen

mTOR-Inhibitoren wie Everolimus entfalten ihre immunsuppressive Wirkung, indem sie die Proliferation antigenaktivierter T-Zellen hemmen, die durch T-Zell-spezifische Interleukine (IL), beispielsweise durch IL-2 und IL-15, gesteuert werden. Everolimus hemmt den mTOR-Signalweg, der durch die Bindung der T-Zell-Wachstumsfaktoren an die entsprechenden Rezeptoren angestoßen wird. Die Blockade des Signals führt zu einem Verharren der Zellen im G1-Stadium des Zellzyklus.

Des Weiteren hemmt Everolimus generell eine durch Wachstumsfaktoren stimulierte Proliferation von hämatopoetischen und nicht hämatopoetischen Zellen, wie beispielsweise solche der vaskulären glatten Muskelzellen. Die Proliferation dieser glatten Muskelzellen der Gefäße, die durch eine Verletzung der Endothelzellen ausgelöst wird und zur Bildung einer Neointima führt, hat eine große Bedeutung in der Pathogenese der chronischen Abstoßung [ 9 ], [ 10 ].

Dr. Ralph Hausmann, Frankfurt am Main

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.

Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Nierenfunktion nach Organtransplantation", veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, auf dem 37. Nephrologischen Seminar, Heidelberg.

Der Autor ist freier Journalist.

• Literatur

• 1 Budde K. ZEUS Study Investigators et al. Lancet 2011; 327: 837-847
• 2 Budde K. ZEUS Study Investigators et al. Am J Transplant 2012; 12: 1528-1540
• 3 Hariharan S et al. Kidney Int 2002; 62: 311-318
• 4 Ojo AO et al. N Engl J Med 2003; 349: 931-940
• 5 Fischer L et al. Am J Transpl 2012; 12: 1855-1865
• 6 De Simone P. H2304 Study Group et al. Am J Transpl 2012; 12: 3008-3020
• 7 Herlenius G et al. Scand J Gastroenterol 2008; 43: 344-349
• 8 O’Riordan A et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2630-2636
• 9 Laplante M, Sabatini DM. Cell 2012; 149: 274-293
• 10 Fachinformation Certican^®-Tabletten, Stand Oktober 2012