The role of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the detection and characterisation
of focal liver lesions is well established [1]. The renal applications of ultrasound contrast agents (UCAs) have increased and
diversified since their introduction [2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7] and recent guidelines have underlined their importance in the renal transplantation
[4]. Ultrasound contrast agents are simple to use and are well tolerated by patients
[8]. They can be safely used in renal impairment and obstruction unlike computed tomography
(CT) and magnetic resonance (MR) agents. The imaging methods operate in real-time,
often allowing a diagnosis to be promptly attained without exposure to ionising radiation,
the fear of claustrophobia and at a lower cost than CT or MR imaging. Normally, B-mode
and Doppler ultrasonography are the modality of choice for imaging the transplant
kidney; excellent at assessing graft vascularity, diagnosing obstruction, detecting
peri-nephric collections, focal masses and cysts. B-mode and Doppler ultrasonography
have limitations in the assessment of the renal transplant microcirculation, cortical
perfusion and deciphering focal masses or complex cysts. Before the introduction of
UCAs focal lesions would be further characterised by contrast-enhanced CT and magnetic
resonance (MR) imaging and there was no reliable non-invasive method of assessing
the microcirculation.
The application of CEUS in renal transplants highlights its versatility in immediate
problem solving, without recourse to other potentially nephrotoxic agents. In addition
CEUS can uniquely provide additional information not available from other modalities
about the microcirculation. This is elegantly illustrated in the article by Fernandez
et al. [9], where renal cortical necrosis is clearly depicted, allows immediate clinical management
and adds to the knowledge in this expanding field.
It is important to have a clear understanding of the background, current applications
and potential for UCAs in the evaluation of the renal transplant to appreciate the
value of CEUS in this domain.
Microbubbles [10]
[11] consist of a complex gas (e.g perfluorocarbon gas) stabilized by a phospholipid,
or polymer shell and are of the size of a red blood cell, small enough to cross capillary
beds but are too large to enter the interstitial fluid and therefore serve as pure
intravascular agents. Renal ultrasound contrast agent dynamics differ from CT and
MR contrast agents; UCAs remain entirely intravascular, are not excreted by the kidneys
and therefore have no nephrographic or excretory phase. Following an intravenous bolus
of UCAs the cortical phase (90 % of renal perfusion) begins 10 – 15 s after injection
and lasts 20 – 40 s followed by a slower medullary phase lasting 45 – 120 s. The whole
CEUS examination lasts about 3 min. CEUS allows imaging of vessels down to 100 μm
in diameter which is well below the 1 mm resolution limit of conventional Doppler
techniques. Therefore, CEUS is excellent at assessing the vascular complications of
renal transplants, can exquisitely image the microcirculation and is very sensitive
in the detection of infarction (which shows as a defect on all phases of enhancement).
The defect on CEUS appears smaller than on the corresponding Doppler study because
of this ability to depict flow in the microcirculation. Perfusion defects appear as
focal wedge shaped areas of absent, decreased or delayed contrast enhancement compared
with the adjacent renal parenchyma [12]. As Fernandez et al. [9] confirm cortical necrosis is rendered more conspicuous by CEUS, making this an exquisite
tool for bedside assessment of transplant vascularity.
Quantitative methods can be applied to the kidney (native or transplant) using low
or high acoustic power techniques [13]. Since microbubbles are pure blood pool agents their transit through a region of
interest can be followed using a low acoustic power technique. A time intensity curve
(TIC) can be generated and a number of indices can be derived such as arrival time,
time to peak intensity, area under the curve and rate of washout. Alternatively a
high energy reperfusion technique can be used to measure perfusion [14]. This may play a role in the assessment of transplant perfusion and the early detection
of complications. B-mode ultrasound is poor at discriminating between the important
causes of early graft dysfunction, especially acute tubular necrosis, rejection, and
drug toxicity: these important distinctions still rely on biopsy. Recent work with
UCAs has provided hope that functional data from microbubble contrast agent dynamics
might produce useful information for their detection and differentiation, thus directing
management and possibly avoiding the need for biopsy. Recent studies using microbubbles
to measure renal flow in renal transplants have shown promising results in terms of
monitoring graft function and directing anti-rejection therapy [15]
[16]
[17]
[18]
[19].
CEUS can be helpful in the characterisation of focal tumours in the native and transplant
kidney, with typical differential hyper or hypo enhancement compared to the adjacent
cortex. Cystic or avascular necrotic components can be distinguished from viable tumour
as they appear as conspicuous signal voids. However, current CEUS guidelines [4] indicate that there are no specific patterns which reliably differentiate benign
from malignant renal tumours. Although tumours are uncommon in renal transplants,
cysts are frequently encountered and the superior spatial and temporal resolution
of CEUS, real-time imaging allows visualisation of flow within septa, nodules and
cyst wall which cannot be imaged on conventional US techniques, contrast-enhanced
CT or contrast-enhanced MR [20]
[21]
[22]
[23]. A CEUS Bosniak classification is likely more sensitive than a CT classification
[23] when adapted for ultrasonography [21], and should be more accurate in the evaluation of cystic structures in the superficially
located renal transplant. CEUS is usually unnecessary in the diagnosis of renal artery
thrombosis or stenosis but can be used in difficult cases. CEUS is also excellent
in assessing venous patency in renal transplants in problem cases and also distinguishing
bland from tumour thrombus.
In conclusion CEUS is a safe and excellent method for assessing the renal transplant
vasculature and can be used in the diagnosis of renal infarction, renal arterial/venous
thrombosis, as well as the non-invasive quantification of cortical perfusion and the
microcirculation. CEUS provides unique functional data in grafts with promising results
in terms of monitoring graft function and directing anti-rejection therapy. CEUS may
characterise indeterminate renal lesions, complex cysts and focal inflammatory lesions
to rival CT and MR imaging. The possibility of visualising and diagnosing acute cortical
necrosis adds to the already formidable armamentarium of the physician who uses CEUS
in assessing the renal transplant. All of this without any nephrotoxicity!
Der kontrastverstärkte Ultraschall (CEUS) spielt beim Nachweis und der Charakterisierung
herdförmiger Leberläsionen ein wichtige Rolle [1]. Die renalen Applikationen der Ultraschall-Kontrastmittel (US-KM) haben seit ihrer
Markteinführung zugenommen und sich verändert [2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7] und die aktuellen Richtlinien unterstreichen ihre Bedeutung bei der Nierentransplantation
[4]. Ultraschall-Kontrastmittel sind einfach in der Anwendung und werden von den Patienten
gut toleriert [8]. Im Gegensatz zu den Kontrastmitteln in der Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie
(MRT) können sie bei einer Nierenfunktionsstörung und Obstruktion sicher angewandt
werden. Die bildgebenden Verfahren arbeiten in Echtzeit, ermöglichen eine meist schnelle
Diagnose ohne Strahlenexposition, ohne klaustrophobische Angstzustände und mit einem
geringeren Kostenaufwand im Vergleich zu CT oder MRT.
Normalerweise sind B-Bild- und Doppler-Sonografie die Methoden der Wahl, um ein Nierentransplantat
bildlich darzustellen. Sie sind hervorragend geeignet, um die Vaskularität des Transplantats
zu beurteilen, eine Obstruktion zu diagnostizieren und um perirenale Veränderungen,
fokale Raumforderungen und Zysten nachzuweisen. Ihre Grenzen haben B-Bild- und Doppler-Sonografie
bei der Bewertung der Mikrozirkulation des Nierentransplantats, der kortikalen Durchblutung
und der diagnostischen Abklärung fokaler Raumforderungen oder komplexer Zysten. Vor
Einführung der US-KM mussten herdförmige Läsionen durch kontrastverstärkte CT- und
MRT weiter untersucht werden und für die Bewertung der Mikrozirkulation stand keine
verlässliche nicht invasive Methode zur Verfügung.
Beim Einsatz von CEUS bei Nierentransplantaten muss dessen Vielseitigkeit bei einer
schnellen Problemlösung, ohne Einsatz potenziell nephrotoxischer Substanzen, hervorgehoben
werden. Darüber hinaus kann allein nur CEUS zusätzlich Aufschluss über die Mikrozirkulation
geben, was mit anderen Methoden nicht erreicht werden kann. Sehr elegant aufgezeigt
wurde dies im Artikel von Fernandez et al. [9], in dem eine Nierenrindennekrose anschaulich dargestellt wurde, was die sofortige
klinische Behandlung ermöglichte, und in dem weitere Erkenntnisse auf diesem expandierenden
Gebiet gewonnen wurden.
Um den Wert von CEUS in diesem Bereich zu ermessen, ist ein klares Verständnis der
Grundlagen, des gegenwärtigen Einsatzbereichs und der Möglichkeiten der US-KM für
die Diagnosestellung am Nierentransplantat wichtig.
Mikrobläschen [10]
[11] bestehen aus einem komplexen Gas (z. B. Perfluorocarbon), das durch ein Phospholipid
oder eine Polymerschale stabilisiert wird. Sie haben die Größe eines roten Blutkörperchens
– klein genug, um das Kapillarbett zu durchqueren, aber zu groß, um in die interstitielle
Flüssigkeit zu gelangen – und dienen daher als rein intravaskuläre Kontrastmittel.
Die renalen US-KM besitzen eine andere Dynamik als die CT- und MRT-Kontrastmittel.
Die US-KM verbleiben komplett im Gefäßsystem, werden nicht über die Nieren ausgeschieden
und haben deshalb keine nephrogene oder exkretorische Phase. Nach einer intravenösen
Bolusgabe der US-KM beginnt die kortikale Phase (90 % der Nierendurchblutung) 10 – 15 s
nach der Injektion und sie dauert 20 – 40 s an, gefolgt von einer langsameren medullären
Phase mit einer Dauer von 45 – 120 s. Die gesamte CEUS-Untersuchung dauert etwa 3 min.
CEUS ermöglicht die Darstellung von Gefäßen bis zu 100 µm Durchmesser, was deutlich
unter der 1mm-Auflösungsgrenze konventioneller Doppler-Verfahren liegt. CEUS ist deshalb
bestens geeignet, um vaskuläre Komplikationen am Nierentransplantat zu beurteilen,
kann ausnehmend gut die Mikrozirkulation darstellen und besitzt eine hohe Sensitivität
für den Nachweis eines Infarkts (der sich in allen Phasen der Kontrastaufnahme als
Störung darstellt). Es können kleinere Defekte dargestellt werden als in der entsprechenden
Doppler-Untersuchung, da CEUS in der Lage ist, die Mikrozirkulation abzubilden. Durchblutungsstörungen
erscheinen als fokale keilförmige Areale mit fehlender, erniedrigter oder verspäteter
Kontrastanhebung im Vergleich zum benachbarten Nierenparenchym [12]. Fernandez et al. [9] belegen, dass Nierenrindennekrosen klar und eindeutig nachgewiesen werden können
und CEUS somit eine ausgezeichnete Bedsidemethode ist, um die Vaskularität des Transplantats
zu untersuchen.
Quantitative Untersuchungsmetoden, die an der nativen oder transplantierten Niere
angewandt werden können, benutzen Techniken mit niedriger und hoher akustischen Leistung
[13]. Da die Mikrobläschen reine Bloodpool-Kontrastmittel sind, kann ihr Transit durch
die interessierende Region mit niedriger akustischer Sendeenergie verfolgt werden.
Neben Zeit-Intensitätskurven (TIC) kann eine ganze Reihe von Indizes abgeleitet werden.
Ankunftszeit, die Zeit bis zur Spitzenintensität, die Area-under-the-Curve und die
Washout-Rate können bestimmt werden. Alternativ kann eine „high-energy“-Reperfusionstechnik
angewandt werden, um die Durchblutung zu bestimmen [14]. Das kann bei der Beurteilung der Transplantatdurchblutung und bei der Frühdiagnose
von Komplikationen eine Rolle spielen. Die B-Bild-Sonografie ist unzureichend, um
bei einer frühen Transplantatdysfunktion wichtige Ursachen – insbesondere die akute
tubuläre Nekrose, Abstoßungsreaktion und Arzneimitteltoxizität – differenzialdiagnostisch
zu klären: Hierfür ist die Biopsie unverzichtbar. Die aktuellen Arbeiten zu US-KM
geben Anlass zur Hoffnung, dass funktionelle Daten zur Dynamik der Mikrobläschen-Kontrastmittel
wichtige Informationen zu Diagnose und Differenzierung liefern könnten, um so die
Behandlung zu steuern, ohne dass eine Biopsie erforderlich wird. Aktuelle Studien,
die Mikrobläschen verwenden, um den renalen Fluss in Nierentransplantaten zu messen,
zeigten vielversprechende Ergebnisse im Hinblick auf das Monitoring der Transplantatfunktion
und die Steuerung einer Therapie gegen die Abstoßung [15]
[16]
[17]
[18]
[19].
CEUS kann bei der Charakterisierung fokaler Tumoren in der nativen und transplantierten
Niere von Nutzen sein, da diese eine typisch unterschiedliche verstärkte oder erniedrigte
Kontrastaufnahme im Vergleich zum benachbarten Kortex zeigen. Zystische oder avaskuläre
nekrotische Areale, die als verdächtige Signalaussparungen erscheinen, lassen sich
von vitalem Tumorgewebe unterscheiden. Allerdings weisen die aktuellen CEUS-Richtlinien
[4] darauf hin, dass es keine speziellen Muster gibt, die eine verlässliche Differenzierung
zwischen gutartigen und malignen Nierentumoren zulassen. Während Tumoren in Nierentransplantaten
eher selten sind, trifft man häufig auf Zysten. Ebenso ermöglicht die optimale räumliche
und zeitliche Auflösung mit CEUS die Darstellung in Echtzeit und eine Visualisierung
des Blutflusses in Septen, knotigen Veränderungen und in der Zystenwand, die weder
durch konventionellen Ultraschall noch durch kontrastverstärkte CT oder MRT dargestellt
werden können [20]
[21]
[22]
[23]. Eine CEUS-Klassifizierung nach Bosniak ist möglicherweise sensitiver als die CT-Klassifizierung
[23], nachdem diese für die Sonografie adaptiert wurde [21] und sollte besonders genau bei der Beurteilung zystischer Veränderungen in der oberflächlich
gelegenen Transplantatniere sein. CEUS ist für gewöhnlich nicht angezeigt, um eine
Thrombose oder Stenose der Nierenarterie zu diagnostizieren, kann jedoch in schwierigen
Fällen hilfreich sein. Die Kontrastmittel-Sonografie ist jedoch hervorragend geeignet,
um in Problemfällen Nierenvenenthrombosen in Transplantatnieren auszuschließen oder
um blande Thrombosen von Tumorthrombosen zu unterscheiden.
Zusammenfassend ist die CEUS eine sichere und ausgezeichnete Methode, um das Gefäßsystem
des Nierentransplantats zu untersuchen. Auch kann sie zur Diagnose eines Niereninfarkts,
einer renalen arteriellen/venösen Thrombose sowie zur nicht invasiven Quantifizierung
der kortikalen Durchblutung und Mikrozirkulation eingesetzt werden. CEUS liefert einzigartige
funktionelle Daten bei Transplantaten mit vielversprechenden Ergebnissen in Hinblick
auf die Überwachung der Transplantatfunktion und der Steuerung einer Therapie gegen
Abstoßung. CEUS kann – in Konkurrenz zu den bildgebenden Verfahren CT und MRT – ungeklärte
renale Herde, komplexe Zysten und fokale Entzündungsherde charakterisieren. Zu diesem
außergewöhnlichen Spektrum an diagnostischen Möglichkeiten kommt hinzu, dass bei Transplantationsproblemen
auch Nierenrindennekrosen dargestellt und diagnostiziert werden können. Und das alles
ohne jegliche Nephrotoxizität!
