Hyperphosphatämie bei Dialysepatienten – Neuer kalziumfreier Phosphatbinder senkt Serumphosphat signifikant

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD: Chronic Kidney Disease) entgleist im Verlauf der fortschreitenden Niereninsuffizienz die Phosphathomöostase. Ab Stadium 4 der CKD entwickelt sich eine Hyperphosphatämie, die mit einer erhöhten kardiovaskulären und Gesamtsterblichkeit assoziiert ist [ 1 ]. Pathophysiologisch spielen dabei eine direkte phosphatinduzierte Schädigung der großen und kleinen Gefäße sowie ein sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) eine wesentliche Rolle. Darum sei in der Behandlung von Dialysepatienten die Serum-Phosphat-Kontrolle von entscheidender Bedeutung, erklärte Prof. Alexander Rosenkranz von der klinischen Abteilung für Nephrologie an der Medizinischen Universität Graz (Österreich): "Hinsichtlich des Überlebens liegt der beste Bereich für das Serumphosphat bei 3,5–5,5 mg/dl beziehungsweise 1,1–1,8 mmol/l." Das hatten Floege et al. 2010 in einer Studie demonstriert [ 2 ].

Für das Phosphatmanagement stehen neben aluminium- und lanthanhaltigen Phosphatbindern verschiedene kalziumhaltige und kalziumfreie Substanzen zur Verfügung. Rosenkranz zufolge sind sie hinsichtlich der Phosphatreduktion vergleichbar wirksam. Während kalziumhaltige Präparate aber über eine gesteigerte Kalziumaufnahme zu einer koronaren Kalzifizierung führen können, die als Prädiktor für die Mortalität bei Dialysepatienten angesehen wird [ 3 ], verlangsamen kalziumfreie Phosphatbinder den Kalzifizierungsprozess [ 4 ]. Eine aktuelle Übersichtsarbeit verschiedener randomisierter kontrollierter Studien zeigte jetzt zudem, dass kalziumfreie gegenüber kalziumhaltigen Phosphatbindern einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf das klinische Outcome der Dialysepatienten haben und mit einer um 22 % geringeren Mortalität assoziiert sind [ 5 ].

Colestilan mit weiter Phosphatbindungskapazität

"Als wirksame, neue, kalziumfreie Alternative erweitert jetzt Colestilan unser Armamentarium", so Rosenkranz. Colestilan (BindRen^®) – dargereicht als Filmtablette oder Granulat – bindet Phosphat und Gallensäuren im Magen-Darm-Trakt. Es ist seit Anfang 2013 zugelassen zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei erwachsenen Patienten mit CKD-Stadium 5, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse erhalten. Der nicht metallische, polymerbasierte Anionenaustauscher wird gastrointestinal nicht resorbiert und bleibt ohne Metall- oder Kalziumbelastung. Einen weiteren Vorteil der Substanz sieht Rosenkranz in der weiten Phosphatbindungskapazität, die in einem Bereich zwischen pH 3 und pH 11 konstant bleibt und ein Alleinstellungsmerkmal darstelle. In Japan ist Colestilan bereits seit 1999 zur Lipidsenkung zugelassen und wurde seither an über 1,6 Million Menschen angewendet.

Die phosphatbindende Wirksamkeit und Sicherheit von Colestilan wurde in 21 klinischen Studien der Phase I–III getestet, darunter Studien mit über 1400 niereninsuffizienten Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz und Hyperphosphatämie. Eine aktuelle multizentrische randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie, die erneut die Effektivität des Phosphatbinders bei dialysepflichtigen Patienten in CKD-Stadium 5 nachwies, präsentierte Rosenkranz [ 6 ]. Eingeschlossen wurden 642 Patienten, die sowohl unter einer Hyperphosphatämie mit einem Serumphosphat von mehr als 6 mg/dl als auch unter einer Dyslipidämie litten. Sie erhielten nach einer Wash-out-Phase randomisiert Colestilan in verschiedenen fixen Dosierungen (täglich 3, 6, 9, 12, 15 g) oder Placebo.

Im Ergebnis zeigte sich gegenüber den Ausgangswerten eine dosisabhängige mittlere Änderung des Serumphosphats bis Woche 12, die unter 12 g/d und 15 g/d Placebo signifikant überlegen war: In dieser gepoolten Behandlungsgruppe konnte der Phosphatspiegel um 1,06 mg/dl reduziert werden. Unter 9 g/d beziehungsweise 6 g/d wurde eine Reduktion um 0,87 mg/dl bzw. 0,72 mg/dl erreicht (Abb. [ 1 ]).

Abb. 1 Colestilan senkt dosisabhängig den Serum-Phosphat-Spiegel signifikant. nach [ 6 ]
LOCF = Last Observation Carried Forward

"In der Praxis werden aber keine fixen Dosierungen verwendet, sondern es wird bis zum Erreichen eines Zielwerts von 5,5 mg/dl titriert", erklärte Rosenkranz und stellte im Weiteren die Ergebnisse entsprechender Studien vor. In einer Untersuchung von Hertel und Mitarbeitern [ 7 ] erhielten 200 Patienten in CKD-Stadium 5 nach der Auswaschphase eine Startdosis von 6 g/d Colestilan über 3 Wochen. Im Anschluss konnte die Dosis im wöchentlichen Abstand um 3 g/d nach oben bis maximal 15 g/d oder unten angepasst werden. Es konnte bis Woche 12 eine klinisch relevante Senkung des Serumphosphats auf unter 6 mg/dl erreicht werden. An diese Dosistitrationsphase schloss sich eine doppelt verblindete placebokontrollierte Entzugsphase von 4 Wochen an. Dabei zeigte sich in der Verumgruppe ein klinisch und statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo: Unter weiterer Verumtherapie reduzierte sich das Serumphosphat auf 5,7 mg/dl, unter Placebo stieg der mittlere Wert auf 6,9 mg/dl.

Im Head-to-Head-Vergleich ebenso wirksam wie Sevelamer

Daten zur Langzeitwirkung von Colestilan erhob eine Studie [ 8 ] mit 100 Patienten im CKD-Stadium 5 und Hyperphosphatämie, in der die Dosis nach Auswaschen nach dem gleichen Schema im 2-wöchigen Abstand bis Woche 12 und danach im 4-wöchigem Abstand angepasst werden konnte. Das Ergebnis: Von der Baseline 6,99 mg/dl konnte das Serumphosphat anhaltend gesenkt werden und erreichte bis Woche 52 einen Wert von 5,63 mg/dl. In einem direkten Vergleich [ 9 ] zeigte Colestilan hinsichtlich der Absenkung des Phosphatspiegels eine vergleichbare Wirkung wie der kalziumfreie Phosphatbinder Sevelamer. In dieser Studie wurden Colestilan und Sevelamer über ein Jahr verglichen. Dabei reduzierten beide Behandlungsarme das Serumphosphat signifikant gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten. Der Anteil von Patienten, die nach einem Jahr Serum-Phosphat-Spiegel von unter 5,5 mg/dl erreichten, war für beide Arzneistoffe vergleichbar.

Da Colestilan im Magen-Darm-Trakt nicht absorbiert werde, komme es bei der Einnahme vor allem zu gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen, erklärte Rosenkranz zur Verträglichkeit des Phosphatbinders. Am häufigsten waren Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie und Diarrhö, die aber vorwiegend von leichter bis mittlerer Intensität waren. Als schwerwiegende Nebenwirkung traten in der Studie von Locatelli [ 6 ] bei 3 Patienten gastrointestinale Blutungen auf – davon 2 in einem möglichen kausalen Zusammenhang mit der Medikation, alle jedoch ohne Folgeschäden. Bei fettlöslichen Vitaminen und Folsäure könne es laut Rosenkranz zu einer reduzierten Absorption kommen, die jedoch in keiner der Studien in klinisch relevantem Ausmaß beobachtet wurde.

Pleiotrope Wirkungen auf Stoffwechselparameter

In den vorgestellten Studien zeigten sich über den phosphatbindungsabhängigen Effekt hinaus auch -unabhängige pleiotrope Effekte, über die Prof. Christoph Wanner von der Medizinischen Klinik und Poliklinik der Universität Würzburg berichtete. So reduziert der Phosphatbinder auch die in den Studien als Koparameter gemessenen Werte für das LDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin, für die Serumglukose und das HbA_1c bei Diabetikern sowie die Harnsäure.

Wanner et al. untersuchten in einer eigenen Studie [ 10 ] die Wirkung von Colestilan (täglich 3–12 g) im direkten Vergleich mit Simvastatin (täglich 10–40 mg) auf das LDL-Cholesterin (LDL-C) an 260 Patienten mit LDL-C-Werten von mindestens 100 mg/dl. Am Ende der direkten Vergleichsphase (Woche 16) zeigten beide Substanzen eine vergleichbare Wirkung: Das LDL-C war von im Mittel über 130 mg/dl auf 97 mg/dl beziehungsweise 98 mg/dl gesunken (Reduktion um 27,4 % bzw. 27,5 %). Die mittlere Dosis von Colestilan war 5,26 g/d, von Simvastatin 19,4 mg/d. In der anschließenden placebokontrollierten Absetzphase bis Woche 20 blieben die Werte in beiden Verumarmen konstant, während sie im Placeboarm wieder auf das Ausgangsniveau zurückkehrten.

Die Wirkung auf die Nüchternglukose und das HbA_1c demonstrierten Yamakawa et al. bei 160 Typ-2-Diabetikern ohne Niereninsuffizienz. Colestilan reduzierte den Glukosewert von 170 mg/dl bis Woche 12 um 22,1 mg/dl. Unter Placebo stieg der Wert leicht an. Der HbA_1c konnte in der Zeit von 8 % auf 7,3 % gesenkt werden. "Die Absenkung um 0,7 % entspricht der Wirkung moderner Antidiabetika", kommentierte Wanner die Daten. In der Studie von Hertel [ 7 ] war der Effekt auf den HbA_1c mit Reduktion um 0,91 % noch höher. Bei Nichtdiabetikern blieb der Wert konstant unter 6 %. Der mittlere Harnsäurespiegel verringerte sich in dieser Studie um etwa 50 µmol/l bei einem Ausgangswert von 400 µmol/l. Dass der Effekt auf den HbA_1c über die Zeit bestehen bleibt, zeigten Senatore et al. in ihrer Langzeitstudie [ 8 ]: Bis Woche 52 reduzierte sich der Wert von 8,24 % zur Baseline auf 7,30 %. Auch hier blieb das HbA_1c bei Patienten ohne Diabetes konstant niedrig bei 5,6 %.

Fazit

Der neue metall- und kalziumfreie Phosphatbinder Colestilan ist anhaltend wirksam in der Therapie der Hyperphosphatämie bei Dialysepatienten. Er bindet Phosphat gastrointestinal in einem weiten pH-Bereich und ist bei vorwiegend lokalen Nebenwirkungen gut verträglich. Neben der effektiven Phosphatsenkung entfaltet Colestilan pleiotrope Wirkungen und reduziert relevante Stoffwechselparameter wie Cholesterin und Harnsäure, Blutzucker und HbA_1c.

Michael Koczorek, Bremen

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH, Düsseldorf.
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "BindRen^® – Eine neue Therapieoption in der Hyperphosphatämie", 07.10.2013, veranstaltet von der Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH, Düsseldorf, auf der 5. Jahrestagung der DGfN, Berlin.
Der Autor ist freier Journalist.

• Literatur

• 1 Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218
• 2 Floege J et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1948-1955
• 3 Shantoul RS et al. Am J Nephrol 2010; 31: 419-425
• 4 Block GA et al. Kidney Int 2005; 68: 1815-1824
• 5 Jamal S et al. Lancet 2013; 382: 1268-1277
• 6 Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1874-1888
• 7 Hertel JE et al. Am Soc Nephrol 2010; 21 (Abstracts issue): Abstract F-PO1862
• 8 Senatore F et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27 (Suppl. 02) Abstract SAO057
• 9 Dellanna F et al. 4. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie 2012, Hamburg, Poster
• 10 Wanner C et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23 (Abstracts issue): Abstract FR-OR028