Akutes Nierenversagen – aktuelle Diagnostik und Therapie

Epidemiologie

Lange Zeit wurde das akute Nierenversagen (Acute Kidney Injury, AKI) lediglich als Komplikation einer schweren Erkrankung wie Schock oder Herzinsuffizienz definiert, welche nach Therapie der Grunderkrankung eigentlich eine gute Prognose besitzen sollte. Die epidemiologische Auswertung verfügbarer Daten hat jedoch ergeben, dass das akute Nierenversagen ein zentraler prognostischer Faktor für Morbidität und Mortalität aller Patienten ist und in seiner Bedeutung stark unterschätzt wurde. Aktuelle epidemiologische Studien zeigen, dass in den letzten Jahren die Inzidenz des akuten Nierenversagens enorm gestiegen ist.

In einer Auswertung zum dialysepflichtigen Nierenversagen in einem amerikanischen Krankenhauskollektiv mit 1,9 Mio. Patienten gab es von 2000 bis 2009 einen Anstieg von durchschnittlich 222 auf 533 Fälle pro Jahr, was einer jährlichen Steigerung von 10 % entsprechen würde [1]. Eine aktuelle Studie aus Finnland (FINNAKI) zeigte, dass 39,3 % der untersuchten 2901 Patienten, die länger als 24 h auf einer ICU verblieben, an einem akuten Nierenversagen litten [2]. Die 90-Tage-Mortalität dieser Patienten betrug 33,7 %. Frühere Metaanalysen errechneten eine durchschnittliche Mortalität von ca. 50 % (25 – 85 %), die bei septischem Schock sogar auf 70 % stieg [3].

Tatsächlich erscheint es in Kenntnis der komplexen Pathophysiologie, die mit einer schlechten Nierenfunktion verbunden ist, naheliegend, dass ein akutes Nierenversagen negative Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf hat. Ein Nierenversagen beeinträchtigt den Säure-Basen-, Elektrolyt- und Volumenhaushalt, führt zur Intoxikation mit Stoffwechselprodukten, zu einer reduzierten Elimination zahlreicher Medikamente, induziert Gerinnungsstörungen, eine Permeabilitätserhöhung seröser Häute mit Pleuraergüssen, Perikarditis und Aszites und vieles mehr (Tab. [1]). Diese komplexen pathophysiologischen Auswirkungen finden ihren Niederschlag in einer erhöhten Sterblichkeitsrate quer durch alle betroffenen Kollektive.

Tabelle 1 Folgen des Nierenversagens.

Organsystem/Funktion	Pathophysiologie bei akutem Nierenversagen
Herz	Perikarditis, Druck- und Volumenbelastung, Herzrhythmusstörungen bei Elektrolytdysregulation
Leber	hepatische Kongestion
Magen/Darm	urämische Gastritis und Enteropathie
Lunge	Lungenödem, „fluid lung“, Hyperventilation infolge einer renalen metabolischen Azidose
Gehirn	urämische Enzephalopathie, Bewusstseinsstörungen
Blutbildung	reduzierte Blutbildung bei Erythropoetinmangel (bei Übergang in ein chronisches Nierenversagen)
Knochen	Vitamin-D-Hydroxylierung gestört mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, Knochenentkalkung, renaler Osteopathie
Säure-Basen	Akkumulation renal eliminierter Protonen mit metabolischer Azidose, Azidose induziert Katabolie und Muskelabbau, Einfluss auf jedes pH-abhängige enzymatische System
Volumenhaushalt	fehlende Volumenregulation prädisponiert zu Überwässerung mit Lungenödem, serösen Ergüssen, venöser Kongestion
Elektrolythaushalt	Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, gestörte Natriumregulation
Medikation	verlängerte Halbwertszeiten renal eliminierter oder glukuronidierter Substanzen
Proteinmetabolismus	Akkumulation von stickstoffreichen Proteinstoffwechselprodukten. Harnstoff wirkt als Osmolyt und kann transporterunabhängig in Zellen übertreten
Glukosemetabolismus	reduzierte Insulinelimination; mangelnde Glukoserückresorption
Immunsystem	erhöhte Infektanfälligkeit

Die Inzidenz eines akuten Nierenversagens stieg in den letzten Jahren um 10 % pro Jahr an. Die Sterblichkeit betroffener Patienten ist mit ca. 30 – 40 % gravierend. Einige Autoren haben das pointiert als „Kidney attack“ bezeichnet.

Definition und Klassifikation

Uneinheitliche Definition

Eine große Schwierigkeit der klinischen Einschätzung und der wissenschaftlichen Bewertung des akuten Nierenversagens war die Tatsache, dass es keine einheitliche Definition des Nierenversagens gab und beispielsweise mal die Verdopplung des Kreatinins, mal das Versiegen der Diurese oder mal die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie als Indikatoren eines Nierenversagens definiert wurden. Diese Uneinigkeit machte es fast unmöglich, einen klinischen Konsensus zu finden und Studienergebnisse vergleichbar zu machen. Erstmals die „acute dialysis quality initiative consensus“ (ADQI) definierte 2004 Kriterien, die das akute Nierenversagen je nach Kreatininanstieg und Urinausscheidung in die 5 Schweregrade einteilte (RIFLE, www.ADQI.net):

• Risk

• Injury

• Failure

• Loss

• End stage renal disease

Auf Grundlage dieser Einteilung hat sich die Begrifflichkeit des „acute kidney injury“ (AKI) und „acute kidney failure“ (ARF) in der englischsprachigen Literatur durchgesetzt, die auch im deutschen Sprachraum vielfach übernommen wird.

Die internationale „Initiative Kidney Disease – Improving Global Outcome“ (KDIGO) hat 2012 erstmals umfassend Begriffe, Diagnose und Therapieansätze durch eine Expertengruppe evaluiert. Diese Guidelines wurden jetzt publiziert und fassen bestehende Evidenzen zum akuten Nierenversagen zusammen [7].

AKIN/KDIGO-Kriterien

Aus den RIFLE-Kriterien gingen schließlich die AKI-Network(AKIN)-Kriterien hervor, die aktuell in der klinischen Praxis zunehmend angewendet werden (Tab. [2]). In der letzten Modifikation durch die KDIGO sieht die Klassifikation vor, dass

• ein Anstieg des Kreatinins um 0,3 mg/dl in 48 h,

• aber auch ein 1,5-facher Anstieg innerhalb von 7 Tagen

zur Diagnose AKIN1 führt. Tatsächlich konnten frühere Studien zeigen, dass schon kleinere Kreatininanstiege eine erhöhte Mortalität nach sich ziehen. Forman et al. stellten fest, dass Patienten, die in der Kardiologie mit einer Herzinsuffizienz aufgenommen werden und bei denen das Kreatinin um 0,3 mg/dl angestiegen ist, ein 7,5-fach gesteigertes Risiko haben zu sterben [8]. In kardiochirurgischen Kollektiven führte eine postoperative Kreatininerhöhung von allein 0,5 mg/dl zu einem Anstieg der Sterblichkeit von 6 % auf 32,5 % [9].

Tabelle 2 Klassifikation des akuten Nierenversagens, gemäß der „Acute Kidney Injury Network“(AKIN)-Konferenz modifiziert durch die KDIGO-Richtlinien.

Stadium	Kreatinin	Urinausscheidung	z. B. bei 70 kg Urinausscheidung
AKIN1	≥ 0,3 mg/dl (48 h) oder  ≥ 150 – 200 % Anstieg (7 d)	< 0,5 ml/kg KG/h über > 6 h	ca. 400 ml/6 h
AKIN2	≥ 200 – 300 % Anstieg	< 0,5 ml/kg KG/h über > 12 h	ca. 400 ml/12 h
AKIN3	≥ 200 – 300 % Anstieg oder  ≥ 4,0 mg/dl mit aktuellem Anstieg ≥ 0,5 mg/dl	< 0,3 ml/kg KG/h × 24 h oder Anurie × 12 h	ca. 500 ml/24 h

Pathophysiologie

Das akute Nierenversagen ist ein dynamischer Prozess, der von einer leichten Reduktion der glomerulären Filtrationsrate bis zum Funktionsverlust der Niere reichen kann. Ursache ist meist entweder eine Ischämie oder eine toxische Schädigung der Niere. Im Gegensatz zu immunologisch bedingten akuten Schädigungen der Niere (Rapid Progressive Glomerulonephritis mit Halbmondbildungen) handelt es sich beim akuten Nierenversagen, wie es insbesondere in der Intensivmedizin anzutreffen ist, nicht primär um eine Schädigung der Glomeruli (und eine Störung der Filtration), sondern um eine Schädigung des Endothels (Störung der makro- und mikrozirkulären Perfusion) und insbesondere um eine Schädigung der Tubuli und des Tubulointerstitiums (Störung der Resorption und Urintransportes). Daher wird vielfach „akute Tubulusnekrose“ (ATN) als Begriff für den histologisch charakteristischen Zelluntergang der Tubulusepithelien synonym mit dem in der Intensivmedizin häufig auftretenden akuten Nierenversagen verwendet.

Histologisch sieht man bei der akuten Tubulusnekrose ein Abflachen des Tubulusepithels, den Verlust des Bürstensaums, Zeichen der Apoptose/Nekrose des Epithels und schließlich das Ablösen abgestorbener Zellen in das Tubuluslumen. Dies führt folglich zu denudierten tubulären Basalmembranen und Epithelzelldebris in den Lumina. Weiterhin finden sich ein interstitielles Ödem und häufig Entzündungszellinfiltrate (Abb. [1]). Der zelluläre Debris aus abgelösten und abgestorbenen Tubulusepithelzellen ist schließlich in schwereren Fällen im Urinsediment nachweisbar (brown muddy casts, s. u. und Abb. [2]).

Abb. 1 Schwere akute Tubulusnekrose. Die Glomeruli erscheinen morphologisch wenig verändert (A). Die Tubuli sind jedoch teils stark dilatiert, das Epithel ist abgeflacht oder denudiert und im Inneren der Tubuli findet sich zellulärer Debris und hyalines Material (B). Vielfach fehlen schon Zellkerne in geschädigten Tubulussegmenten. In einigen Tubuli finden sich Vakuolisierungen des Epithels als frühe Phase der „akute Tubulusnekrose“ (ATN) (C).

Abb. 2 Urinsediment mit „brown muddy casts“. Diese Zylinder bestehen aus abgestorbenen Tubulusepithelzellen nach akuter Tubulusnekrose.

Neben der Nekrose der Tubulusepithelien spielen jedoch Faktoren wie die systemische Sauerstoffversorgung und Transport, die Aktivierung neurohumoraler Faktoren und die Inflammation mit Entzündungszellinfiltration in das renale Bindegewebe (Tubulointerstitium) eine wichtige Rolle.

Das akute Nierenversagen ist histologisch durch eine Schädigung, insbesondere der Tubuli und des Tubulointerstitiums gekennzeichnet („akute Tubulusnekrose“).

Ischämie

Für ein ischämisches Ereignis ist die Niere aufgrund ihrer spezifischen vaskulären Struktur prädisponiert: Die tiefer in der Niere gelegenen medullären Tubulusabschnitte werden primär aus den postglomerulären Vasa recta mit Blut versorgt. Daher wird der Sauerstoffpartialdruck physiologischerweise zur Medulla hin immer niedriger (10 – 20 mmHg!), sodass bei einem kritischen Unterschreiten eines gewissen Perfusionsdrucks rasch eine Ischämie droht. Prädisponiert sind hier vor allem die als stoffwechselaktiv und damit sauerstoffabhängig geltenden Abschnitte des proximalen Tubulus und des dicken Teils der aufsteigenden Henle-Schleife (TAL) in der äußeren Medulla. Beim septischen Nierenversagen spielt Ischämie nach gängiger Lehrmeinung eine große Rolle. Neuere Arbeiten betonen auch die Rolle der Inflammation, des tubuloglomerulären Feedbacks und anderer Faktoren, wie oxidativen Stress, die zu einer endothelialen Dysfunktion und zum tubulointerstitiellen Schaden führen.

Toxische Schädigung

Bei toxischen Schädigungen nimmt man an, dass toxische Substanzen im Rahmen der Ausscheidungs- und Konzentrierungsfunktion der Tubuli aufgenommen und angereichert werden und dadurch komplexe zelluläre Vorgänge wie beispielsweise Apoptose und Nekrose induzieren. Prädisponiert sind in besonderem Maße ältere Patienten, deren Nieren bereits vorgeschädigt sind. Insbesondere zählen hierzu Patienten mit Hypertonie oder Diabetes.

Die häufigsten toxischen Schädigungen treten im Zusammenhang mit Aminoglykosiden, Chemotherapeutika (z. B. Cisplatin), Umweltgiften (Schwermetalle) oder Drogen (halluzinogene Pilze) auf.

Akute Herzinsuffizienz

Verschiedene Studien kommen zu dem Schluss, dass das Kreatinin bei ca. 70 % der Patienten mit der Diagnose einer Herzinsuffizienz während der Hospitalisierung ansteigt, wobei dieser Anstieg bei 20 – 30 % mehr als 0,3 mg/dl beträgt [4], was nach neuer Nomenklatur des „Acute Kidney Injury Network“ einem AKIN1 entspricht. Traditionellerweise wird vermutet, dass bei der akuten Herzinsuffizienz der Abfall des zirkulierenden Blutvolumens zu einer renalen Minderperfusion führt. Dieses aktiviert eine neurohumorale Kaskade, in welcher das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), der Sympathikus und atriale Peptide zur Natriumretention und Vasokonstriktion die tragende Rolle spielen. Kann dieses System unter physiologischen Umständen eine neue Homöostase wiederherstellen, so aggraviert die Herzinsuffizienz die renale Ischämie, die Inflammation und den oxidativen Stress.

Das Konzept der reduzierten Herzauswurfleistung und der renalen Sauerstoffminderversorung bei Herzinsuffizienz scheint jedoch vermutlich zu einfach zu sein. Hämodynamische Messungen zeigten, dass die Nierenfunktionsverschlechterung unter diuretischer Therapie nicht mit dem kardialen Füllungsdruck oder dem Herzminutenvolumen korrelierten, und dass der renale Blutfluss bis zu einem „cardiac index“ von 1,5 l/m² erhalten blieb. Eher der Faktor eines hohen venösen Drucks, bzw. eines insgesamt erhöhten renalen Druckanstieges in der enkapsulierten Niere, der dem hydrostatischen Filtrationsdruck in den Glomeruli entgegen wirkt, scheint eine entscheidende Rolle zu spielen [5]. Auch in der späteren Analyse der ESCAPE-Studie zur Rolle des Pulmonaliskatheters in der Herzinsuffizienztherapie zeigte sich, dass nur der rechtsatriale Druck mit einem Nierenversagen korrelierte, nicht aber mit dem pulmonalarteriellen Verschlussdruck (PCWP), dem peripheren Widerstand (SVR) oder dem „cardiac index“ [6]. Möglicherweise wurde also die Rolle der renalen Kongestion bis dato unterschätzt.

Medikamentös induzierte Störungen der glomerulären Filtration

Der hydrostatische Druck, der in den glomerulären Schlingen vorherrscht, ist ausschlaggebend für die primäre glomeruläre Harnfiltration. Die renale Autoregulation mit den renalen Widerstandsgefäßen ist in der Lage, diesen Filtrationsdruck engmaschig zu kontrollieren, um eine Homöostase des zirkulierenden Plasmavolumens herzustellen. Insbesondere Substanzen, die die afferenten Arteriolen dilatieren und Substanzen, die die efferenten Arteriolen des Glomerulums konstringieren, induzieren einen Anstieg des Filtrationsdruckes (Abb. [3]). Im klinischen Alltag spielen eine wichtige Rolle:

Abb. 3 Der effektive hydrostatische Filtrationsdruck in den Glomeruli ist abhängig vom Vasotonus des zu- und abführenden Gefäßes (Pfeile). Medikamentöse Faktoren wie ACE-Inhibitoren, NSAID oder Vasopressoren haben daher einen direkten Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate (c = „constriction“, d = „dilatation“).

• nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) als Prostaglandininhibitoren: Prostaglandin trägt wesentlich zur Dilatation der afferenten Arteriolen beiträgt

• ACE-Inhibitoren: dilatieren die postglomerulären Gefäße und reduzieren damit den effektiven Filtrationsdruck

• Diuretika: erhöhen potenziell die intratubuläre Natriumkonzentration, was zu einem vermehrten Natrium-Sensing an der Macula densa mit Induktion des tubuloglomerulären Feedbacks und konsekutiver RAAS-Aktivierung führt.

Diagnose

Eine zentrale Rolle zur ätiologischen Klärung ist die Anamnese, die neben der Frage signifikanter Volumenverluste oder hämodynamischer Einflussfaktoren (Herzleistung, Sepsis) eine gezielte Medikamentenanamnese (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, ACE-Inhibitoren, Antibiotika) und die Frage einer Kontrastmittelexposition umfassen sollte. Zur weiteren Diagnosesicherung sind neben der laborchemischen Analyse (Natrium, Kalium, Kreatinin, Säure/Basen) insbesondere die Sonografie und die Urinanalytik (Sediment, FE_Na) zu ergänzen. Notwendige und optionale diagnostische Maßnahmen sind in Tab. [3] und Tab. [4] zusammengefasst und kommentiert.

Tabelle 3 Notwendige diagnostische Maßnahmen bei akutem Nierenversagen.

Maßnahme	Ziele	Kommentar
Medikamentenanamnese	Antiphlogistika	reduzieren glomerulären Filtrationsdruck
	Antibiotika Sulfonamide	Hinweise auf ein immunologisch-allergisches Geschehen: akute Interstitielle Nephritis?
	ACE, ARB	prädisponieren zur Hyperkaliämie reduzieren glomerulären Filtrationsdruck
Kontrastmittelanamnese	Angio, CT	jodiniertes Kontrastmittel: Kontrastmittelnephropathie
	MRT	Gadolinium: nephrogene systemische Fibrose
Volumenstatus einschätzen	Klinik, Picco Ultraschall (V. cava), ZVD, PCWP	prärenale reversible Komponente? Volumen präventiv in Akuttherapie des septischen Schocks
Kreatinin (Krea)	Anstieg im Vergleich zu Vorwerten	zur AKIN-Klassifikation kreatininblinder Bereich, erst später Anstieg des Kreatinins bei Nierenversagen, neue Biomarker oder Cystatin C eventuell früher positiv
Harnstoff	nach Labor	unzuverlässig, da beeinflusst durch Katabolie ist Urämiemarker, weniger Nierenfunktionsparameter
eGFR	MDRD-Formel MDRD-EPI-Formel	unzuverlässig, da eGFR nur für einen Steady State über 24 h evaluiert ist, nicht verwenden bei raschem Fortschreiten des akuten Nierenversagens
Blutgase	pH, HCO3	metabolische Azidose infolge Urämie
	CO2	respiratorische Kompensation der Azidose
	Laktat	akutes Nierenversagen im Rahmen eines Schocks
Urinausscheidung	AKIN-Klassifikation	engmaschige Messung, ggf. mittels Dauerkatheter
Echokardiografie	B-Bild, M-Mode	urämischer Perikarderguss
Kalium	> 5,5 mmol/l	akute Dialyseindikation prüfen, EKG-Kontrollen
Nierensonografie	B-Mode	postrenales Nierenversagen chronische Strukturschäden
Urinsediment	Ätiologiesuche	unterscheidet Pyelonephritis, akute Tubulusnekrose, aktives Sediment im Rahmen immunologischer Systemerkrankungen, prä- von intrarenal
Urin-Natrium (UNa)	Urin-Natrium	< 10 prärenal, hepatorenales Nierenversagen, jedoch wenig spezifisch
fraktionelle Natriumexkretion (FENa)	FENa = UNa × SKreaSNa × UKrea × 100 (U = Urin; S = Serum)	unterscheidet prärenale Natriumretention der Tubuli von Tubulusschaden mit Unfähigkeit, Natrium rückzuresorbieren

Tabelle 4 Optionale diagnostische Maßnahmen bei akutem Nierenversagen.

Optional	Ziele	Kommentar
Röntgenthorax	p. a. oder liegend	Volumenstatus, Herzkonfiguration
Doppler-Sonografie	PW-Doppler	bei Verdacht auf Nierenarterienstenose
Immunanalytik	ANA	immunologische Systemerkrankung
	ANCA	Vaskulitis (Wegener, Churg-Strauss, mikroskopische Polyangiitis)
	antiGBM	Goodpasture-Syndrom
	dsDNA	systemischer Lupus erythematodes
Cystatin C	nach Labor	schneller (1 – 2 d) ansteigend als Kreatinin
neue Biomarker	KIM-1, NGAL	können mit einer Tubulusepithelschädigung korrelieren; in wissenschaftlicher Evaluation

Renale Biomarker

In den letzten Jahren wurde viel Forschungsarbeit geleistet, um neue renale Biomarker zu identifizieren, die ähnlich wie das kardiale Troponin, eine rasche Diagnostik des akuten Nierenversagens ermöglichen würden. Anders als die Akkumulationsmarker Kreatinin und Harnstoff, deren mangelhafte Exkretion langsam zu einem Anstieg im Plasma führt, sollten solche Marker unmittelbar (2 – 4 h) aus den Nierenzellen freigesetzt werden, sobald eine Schädigung eintritt. Zahlreiche Marker sind zwischenzeitlich identifiziert worden und insbesondere NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), das aus Tubuluszellen freigesetzt werden kann, hat sich als ein vielversprechender Marker herausgestellt. NGAL kann 2 – 4 h nach kardiochirurgischer Operation ein akutes Nierenversagen anzeigen, wobei die Spezifität und klinische Validität des Testes noch Fragen aufwerfen. Als ebenfalls relativ sensitiv (jedoch nicht gleichermaßen spezifisch) hat sich in der SAPPHIRE- und TOPAZ-Studie die Kombination aus den beiden Markern IGFBP7 (insulin-like growth factor-binding protein 7) und TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2) bei Patienten mit akutem Nierenversagen herausgestellt [10].

Sowohl NGAL als auch IGFBP7 /TIMP-2 werden schon in einigen Laboren bestimmt und es sind bettseitige Assays verfügbar, die in der Klinik derzeit weiter evaluiert werden. Es ist augenblicklich noch offen, inwieweit diese Biomarker zukünftig Bestandteil der Diagnostik eines akuten Nierenversagens sein werden und/oder ob sie in die Klassifikation Eingang finden werden.

Prä-, intra- und postrenales Nierenversagen

Klassischerweise werden prärenales, intrarenales und postrenales Nierenversagen je nach Ursprungsort unterschieden (Abb. [4]).

Abb. 4 Pathophysiologische Einteilung des akuten Nierenversagens nach Ursprungsort.

Prä- und intrarenales Nierenversagen. Die Angaben zu den Häufigkeiten des prä- und intrarenalen Nierenversagens differieren ganz beträchtlich und liegen zwischen 20 % und 60 % in der Literatur. Grund hierfür ist es, dass die Grenze zwischen prä- und intrarenalem Nierenversagen fließend und letztlich dadurch charakterisiert ist, dass eine morphologisch sichtbare, signifikante tubuläre (seltener glomeruläre) Schädigung der Niere eintritt. Eine Unterscheidung für die häufige Situation, aus welcher aus einem prärenalen Nierenversagen (physiologische Reaktion der Niere, Wasser und Natrium zu retinieren) ein intrarenales Nierenversagen resultiert (der Mangel ist so schwerwiegend, dass eine akute Tubulusnekrose entsteht) ist häufig durch die Analyse des Urins und des Sedimentes möglich: Beim prärenalen Nierenversagen findet sich eine gesteigerte Natriumrückresorption (Urin-Natrium und fraktionelle Natriumexkretion [FE_Na] sind niedrig, Sediment ist normal). Hingegen ist die Natriumrückresorption bei einer akuten Tubulusnekrose insuffizient (FE_Na > 1 – 2 %) und es ist oftmals Detritus abgestorbener Tubuli im Sediment nachweisbar („brown muddy casts“). Folglich kann eine Volumengabe als alleinige Maßnahme zur Therapie eines prärenalen Nierenversagens hinreichend sein, hingegen erfordert die Erholung bei einer akuten Tubulusnekrose regenerative Vorgänge des Tubulussystems und Maßnahmen, die geeignet sind, die Minderfunktion der Niere zu überbrücken.

Postrenales Nierenversagen. Das postrenale Nierenversagen (5 – 10 % aller akuten Nierenversagen) tritt oft infolge tumoröser Prozesse im Verlauf der ableitenden Harnwege auf (Prostatavergrößerung, gynäkologische Tumoren). Ein postrenales Nierenversagen sollte daher immer rasch durch eine Nierensonografie ausgeschlossen werden.

Klinik

Das akute Nierenversagen äußert sich unbehandelt primär durch unspezifische Zeichen einer Urämie. Die Urämie, aus dem Lateinischen von „Urea“, Harnstoff kommend, bezeichnet die Gesamtheit der klinischen Symptome, die durch toxische Akkumulation harnpflichtiger Substanzen entsteht. Eine zentrale Rolle spielen hier endogen die Akkumulation stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte aus dem Proteinmetabolismus (Stickstoff, der mit dem Harnstoff normalerweise ausgeschieden wird) und exogen Umwelt- oder Medikamentenmetabolite, die nicht mehr ausgeschieden werden. Die Folgen der Akkumulation toxischer Metabolite sind in Tab. [1] zusammengefasst. Eine Zusammenstellung verschiedener Syndrome und klinischer Konstellationen, mit denen das akute Nierenversagen assoziiert ist, findet sich in Tab. [5].

Tabelle 5 Häufige klinische Syndrome und Situationen, die mit einem akuten Nierenversagen assoziiert sind.

Erkrankung	Kommentar
schwere Sepsis	systemische Vasodilatation und renale Vasokonstriktion, kritische Minderperfusion Mortalität septischer Schock mit akutem Nierenversagen beträgt 70 %!
Myokardinfarkt	akute Minderperfusion der Niere, kritisches Unterschreiten des Perfusionsdrucks, renale Hypoxie, RAAS und Sympathikusaktivierung, zusätzliches akutes Nierenversagen zum Infarkt reduziert Überleben signifikant
akute Herzinsuffizienz	Hypoperfusion der Niere, RAAS und Sympathikusaktivierung, renale Hypoxie, auch venöse Stase und renale Kongestion vgl. „kardiorenales Syndrom“
NSAID	präglomeruläre Dilatation durch PGE2-Inhibition reduziert glomerulären Filtrationsdruck Absetzen bei drohendem akuten Nierenversagen!
ACE-Inhibitoren	postglomeruläre Dilatation durch ACE-Inhibition reduziert glomerulären Filtrationsdruck daher meist pausiert in Phase des akuten Nierenversagens
akute interstitielle Nephritis	immunologisch bedingt, u. a. besonders nach Sulfonamiden, Cephalosporinen und anderen Antibiotika, Antiphlogistika, auch Infektionen, wie Hantavirus, Leptospiren Beispiel: Crohn-Patient mit Sulfasalazintherapie
Kontrastmittelnephropathie	toxische, tubuläre Schädigung siehe Abschnitt weiter unten
Aminoglykoside	mit Gesamtdosis korrelierendes akutes Nierenversagen Spiegelkontrollen können akutes Nierenversagen häufig nicht verhindern
„rapid progressive glomerulonephritis“ (RPGN)	Mit nephritischem Syndrom (glomeruläre Hämaturie, akutes Nierenversagen, Hypertonie); korrreliert histologisch mit Halbmondbildung als Ausdruck einer „glomerulären Blutung“. Bei SLE, Vaskulitiden, membranoproliferativer Glomerulonephritis etc. Diagnose über Sediment zu sichern (Akanthozyten und Erythrozytenzylinder)
Perikarderguss	urämischer Perikarderguss bei akutem Nierenversagen kann eine ACS-Symptomatik imitieren u. a. aber auch bei systemischem Lupus erythematodus, ggf. dsDNA-Diagnostik
diabetische Nephropathie	Vorschädigung begünstigt akutes Nierenversagen hoher Risikofaktor für Kontrastmittelnephropathie
Hyperurikämie	akute Hyperurikämie kann akutes Nierenversagen induzieren; Harnsäurekristalle im Sediment
Kardiochirurgie	assoziiert mit operativem Pumpenbypass: häufigste Inzidenz für postoperatives akutes Nierenversagen, mit schlechter Prognose behaftet Off-pump-Operationen haben niedrigere Inzidenz für akutes Nierenversagen
Rhabdomyolyse und Hämolyse	Myoglobin und Hämoglobin können zur Cast-Nephropathie und Obstruktion der Tubuli führen: forcierte Diurese
Hämolytisch Urämisches Syndrom (HUS)	nach Durchfallerkrankungen, u. a. auch nach Medikamenten (u. a. Clopidogrel) Trias: Nierenversagen, Hämolyse, Fragmentozyten
Nierenarterienstenose	unilateral verkleinerte Niere und Hypertonus: Dopplersonsografie als Screeningmethode
Cholesterinembolien	insbesondere nach Manipulationen in suprarenaler Aorta (Koronarangiografie), oft nicht klar von Kontrastmittelnephropathie zu differenzieren vermutlich in Inzidenz unterschätzt
Vaskulitiden	Akanthozyten im Urin, nephritisches Syndrom mit rasch progredientem Nierenversagen: immer Nephrologen kontaktieren!
abdominelles Kompartment	zunächst prärenales Nierenversagen bei erhöhtem intraabdominellem Druck (p > 20 mmHg bei Druckmessung via Blasenkatheter!) bei akutem Abdomen, perioperativ, ggf. Entlastungslaparatomie
postrenales Nierenversagen	Sonografie immer bei akutem Nierenversagen durchführen Prostatavergrößerung, pelvinen oder retroperitonealen Tumor ausschließen, häufig iatrogen bei obstruiertem Ableitungskatheter
hepatorenales Syndrom	Urin-Na < 10, Assoziation zu ausgeprägter Leberzirrhose, ggf. spontan bakterielle Peritonitis ausschließen Unterscheidung zu prärenalem akutem Nierenversagen durch Volumenversuch
Hepatitis B und C	assoziiert mit membranöser und membranoproliferativer Glomerulonephritis Kryoglobulinämie prüfen
HES	Stärke als Volumenersatzmittel ist mit einer erhöhten Inzidenz für akutes Nierenversagen assoziiert

Prävention und Therapie

Trotz großer wissenschaftlicher Bemühungen gibt es letztlich nur wenige erfolgreiche medikamentöse Strategien, um ein drohendes akutes Nierenversagen abzuwenden. Typische Szenarien sind eine kürzlich eingetretene Schocksituation, die Notwendigkeit einer Kontrastmittelexposition bei vorgeschädigter Niere oder eine extrakorporale Zirkulation im Rahmen eines kardiochirurgischen Eingriffs. Zu diesen Szenarien existieren unterschiedliche Evidenzen, die sich wiederum teils nur bedingt auf andere Situationen übertragen lassen, bei denen ein akutes Nierenversagen eintritt. Dennoch sind allgemeinhin zumindest einige Handlungsanweisungen etabliert, die als Richtschnur für eine Therapie gelten können:

Schwere Sepsis

Im Fall der schweren Sepsis kommt es infolge der systemischen Inflammation zu einer Vasodilatation und Permeabilitätsstörung der Gefäße mit der Folge eines relativen Volumenmangels. Systemische Inflammation führt aber auch zu Nekrose und Apoptose der Tubuluszellen. Eine Oligurie wird u. a. durch die Obstruktion der Tubuli mit abgestorbenen Epithelien (akute Tubulusnekrose) ausgelöst, was zur erhöhten Rückfiltration des Primärharns ins Interstitium mit konsekutivem Ödem, weiterer Drucksteigerung und Inflammation führt, welches den Nierenschaden perpetuiert.

Diuretika. Da das nicht oligurische Nierenversagen eine bessere Prognose hat als das oligurische Nierenversagen, wurde angenommen, dass ein „flush“ der Tubuli mithilfe von Diuretika hilfreich zur Prävention eines akuten Nierenversagens sein könnte. Ein gängiger klinischer Reflex ist es daher leider, einer zunehmenden Oligurie mit gesteigerten Dosen an Diuretika zu begegnen. Eine Steigerung der Diurese hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Giftelimination, sondern kann nur einer besseren Volumenkontrolle dienen. Besteht eine Oligurie und sind die Nierenfunktionsparameter erhöht, sollte eine adäquate Nierenersatztherapie nicht durch lang dauernde Diuretikaversuche vorenthalten werden, zumal der frühe Beginn eines Nierenersatzverfahrens mit einem besseren Überleben assoziiert zu sein scheint (s. u., Nierenersatz).

Metaanalysen haben gezeigt, dass Schleifendiuretika keinen Einfluss auf die Nierenfunktion und den Verlauf eines Nierenversagens haben [11].

Volumenersatz. Passend zu diesem pathophysiologischen Konzept hat sich bei der schweren Sepsis ein entschieden durchgeführter Volumenersatz als erfolgreich und außerordentlich wichtig erwiesen. Grundlage stellt hier die „Early Goal Directed Therapy“ dar, die – gesteuert durch die zentralvenöse Sättigung, zentralen Venendruck (ZVD) und mittleren arteriellen Druck (MAP) – eine aggressive Volumenersatztherapie propagiert hat, was die Letalität in der schweren Sepsis deutlich hat senken können [12]. In nachfolgenden Studien zeigte sich, dass die protokollgesteuerte Therapie die Rate an Nierenversagen von 55,2 auf 38,9 % (p = 0,015) senken konnte [13]. Einen protektiven Effekt der Volumengabe kann auch bei der Rhabdomyolyse und bei der Kontrastmittelnephropathie als etabliert gelten (s. u.).

Die Akuttherapie, auch zur Prävention oder Milderung eines drohenden akuten Nierenversagens, sollte optimalerweise zielgerichtet (early goal directed therapy) erfolgen.

Ein strittiger Punkt bei der Volumentherapie war jedoch, welcher Volumenersatz am besten geeignet ist. Diskutiert wurde, ob kolloidale Volumenersatzmittel einen Vorteil gegenüber kristalloiden Lösungen bieten können. Bezüglich des Auftretens eines akuten Nierenversagens konnte mittlerweile in mehreren Studien gezeigt werden, dass kolloidale Volumenersatzlösungen, wie Hydroxyethylstärke (HES), mit einem signifikant erhöhten renalen Risiko, vor allem bei Patienten im septischen Schock, verbunden sind. Dies gilt nicht nur für die höhergradig substituierten HES-Lösungen (HES 200 /0,6), sondern auch für isoonkotische HES-Lösungen (z. B. 6 % HES 130 /0,4), wie in der 6S- und CHEST-Studie gezeigt werden konnte [14] [15].

Gemäß den aktuell erschienenen Empfehlungen der EMA und in Folge des BfArM sollte bei schwerer Sepsis nicht mit der kolloidalen Lösungen HES, sondern zunächst mit kristalloiden Volumengaben therapiert werden.

Hypervolämie. Hat sich für die erste Phase des Schocks eine zielgerichtete Therapie mit einem aggressiven Volumenersatz als erfolgreich herausgestellt, so ist eine wesentliche Erkenntnis der letzten Jahre, dass ein persistierender Flüssigkeitsüberschuss im weiteren Intensivverlauf auch mit einem schlechteren Überleben einhergeht.

Hypervolämie („fluid-overload“) wird definiert als der prozentuale Anstieg entsprechend der gesamten Einfuhr minus der gesamten Ausfuhr, dividiert durch das initiale Körpergewicht. Eine Hypervolämie nach erfolgreicher Initialtherapie eines Schocks sollte unbedingt vermieden und eine Euvolämie nach Kreislaufstabilisierung angestrebt werden.

In verschiedenen Studien (PICCARD, FACCT, RENAL) konnte gezeigt werden, dass die Sterblichkeit graduell mit einer Volumenüberladung < 10 %, < 20 % und > 20 % fast linear anstieg. Erklärt werden kann dieses Phänomen vermutlich mit einer anhaltend beeinträchtigten Organdysfunktion durch ein persistierendes Organödem, was in Lunge (Lungenödem), Gehirn (akutes Psychosyndrom), Leber (Lebersynthesestörung), Darm (Atonie, abdominelles Kompartmentsyndrom) usw. zu beobachten ist.

In diesen Zusammenhang sind auch möglicherweise die Ergebnisse aus der FACCT-Studie zu interpretieren, die ursprünglich das Flüssigkeitsschema im Atemnotsyndrom (ARDS) untersuchte. Wie schon erwähnt, zeigten Diuretikastudien keinerlei Nutzen für Prävention oder Therapie des akuten Nierenversagens. Diese Studien berücksichtigten in der Vergangenheit jedoch nicht die Frage, ob ein Patient eine Flüssigkeitsüberladung zu Therapiebeginn hatte oder nicht. Interessanterweise kommt die FACCT-Studie zu dem Ergebnis, dass eine Diuretikatherapie für das Behandlungsergebnis der Patienten von Vorteil war. Nach Adjustierung für eine Hypervolämie war jedoch keine Signifikanz mehr im Überleben festzustellen, was impliziert, dass die Reduktion eines Flüssigkeitsüberschusses durch Diuretika zu einem besseren Überleben führen kann [16].

Herzinsuffizienz

Die Steuerung des intravaskulären Volumens ist sicherlich ein zentraler Punkt, wenn es um die Prävention eines akuten Nierenversagens bei der Herzinsuffizienz geht. Im Gegensatz zur Sepsis, bei der ein relativer Volumenmangel und eine Vasodilatation im Vordergrund stehen, sind dies hier häufig eine Volumenüberladung und Vasokonstriktion. Folglich sind die zugrunde liegende Pathophysiologie zur Entstehung eines Nierenversagens und die therapeutischen Ansätze unterschiedlich und haben zu scheinbar widersprüchlichen Ergebnissen in klinischen Studien geführt.

Bei der akuten Herzinsuffizienz stehen eher eine Volumenüberladung und häufig eine pulmonale und teils auch eine hepatische und renale Kongestion im Vordergrund.

Diuretika. Schleifendiuretika bieten die Möglichkeit einer raschen Volumenreduktion. Hierbei hat sich gezeigt, dass die intravenöse der oralen Gabe überlegen und die kontinuierliche Applikation der Bolustherapie vorzuziehen ist, da es sonst zu kompensatorischen Natriumretentionen im Intervall durch Induktion der neurohumoralen Achse kommt. Letzte Option ist die Kombination eines Schleifendiuretikums mit anderen Diuretika, insbesondere mit Thiaziden. Schleifendiuretika wie Furosemid inhibieren den Na-K-2Cl-Cotransporter in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife (thick ascending limb, TAL), was zu einem Osmolalitätsverlust in der Medulla führt und einer verminderten Möglichkeit, Wasser zu reabsorbieren. Da Thiazide weiter distal im Tubulus wirken als Schleifendiuretika kommt es zu einer sequenziellen Nephronblockade, die vielfach die Diurese weiter steigert.

Bei unzureichender Wirkung eines Schleifendiuretikums (Diuretikaresistenz) kann eine sequentielle Nephronblockade eine erhöhte diuretische Effizienz haben, in welcher das Schleifendiuretikum (Wirkung im dicken aufsteigenden Ast der Henle-Schleife) mit einem Thiazid (Wirkung im Sammelrohr) kombiniert werden kann.

Vielfach wurde auch an eine maschinelle Ultrafiltrationstherapie bei persistierender Volumenüberladung die Hoffnung geknüpft, eine Volumenentlastung durchführen zu können, ohne dass es zu einem progredienten akuten Nierenversagen kommt. War in der UNLOAD-Studie, mit 200 Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz und Volumenüberladung, tatsächlich die Rehospitalisierungsrate in der maschinellen Ultrafiltrationsgruppe besser, so konnten in der CARESS-HF-Studie (188 Patienten) keine Vorteile für eine maschinelle Ultrafiltration identifiziert werden [17] [18].

Medikamentöse Ansätze zur Prävention und Therapie

Physiologischerweise unterliegt die Niere einer Autoregulation ihres Perfusionsdrucks durch Steuerung des Gefäßtonus insbesondere der glomerulären Versorgungsgefäße. Wird ein kritischer Perfusionsdruck unterschritten (ca. 60 – 80 mmHg MAP in der Niere, ca. 30 – 50 mmHg im Gehirn oder Koronarien), sinkt der Perfusionsdruck linear zum systemischen Druck. Kann eine Volumentherapie den Perfusionsdruck nicht rasch wiederherstellen, so ist der Einsatz von Katecholaminen klinisch gerechtfertigt.

Ziel-MAP. Eine absolute Höhe eines Ziel-MAP ist letztlich wissenschaftlich nicht bewiesen. Vielfach wird auf die in der „Early Goal Therapy Study“ angegebenen 65 mmHg MAP verwiesen, die im Zusammenhang mit der Therapie des septischen Schocks und der Verwendung der zentralvenösen Sättigung von > 70 % als Ziel definiert wurde. Dieser Wert ist im Zusammenhang mit einer Prävention/Therapie des akuten Nierenversagens nicht gesichert, hat jedoch mutmaßlich positive Effekte auf die renale Perfusion. Hingegen hatte in einer weiteren Studie eine Steigerung auf 85 mmHg keine weiteren positiven Effekte [19].

Katecholamine. Welches Katecholamin am besten geeignet ist, um die renale Perfusion zu verbessern, ist nicht sicher zu beantworten. Im Rahmen vasodilatatorischer Zustände, wie des septischen Schocks, hat sich die Verwendung von Noradrenalin bis dato als beste therapeutische Option herausgestellt. Experimentell kann Noradrenalin zur Vasokonstriktion in der Splanchnikusregion und bei Gesunden zur Minderung des renalen Blutflusses führen. Seine Verwendung wurde daher oft kritisch diskutiert.

Letztlich scheint Noradrenalin jedoch am besten geeignet zu sein, bei vasodilatatorischen Zuständen – nachdem eine signifikante Hypovolämie beseitigt wurde – angewendet zu werden.

Unter Noradrenalin war die Urinausscheidung besser und länger erhalten als unter Dopamin und war mit einem besseren Überleben bei Patienten mit septischem Schock assoziiert [20].

Dopamin. Tierexperimentelle Befunde und Probandenversuche, die unter Dopamin eine potenziell protektive Steigerung des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) feststellten, konnten in der klinischen Anwendung nicht bestätigt werden.

Die Verwendung von Dopamin „in Nierendosis“ hat sich als nicht sinnvoll herausgestellt.

Zwischenzeitliche Metaanalysen weisen auf eine fehlende Wirkung hin und zeigen eher deletäre Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen, intestinale Ischämien, koronare Minderperfusion und immunologische Nebenwirkungen [21].

Dobutamin. Dobutamin ist in der Theorie im Zusammenhang mit einem Low-Output-Syndrom nach erfolgtem Volumenausgleich geeignet, die renale Perfusion zu steigern. Kleinere Studien konnten dennoch keinen positiven Effekt auf die GFR feststellen. Auch eine Steigerung auf einen supraphysiologischen Herzindex mithilfe von Dobutamin in einem Kollektiv von Intensivpatienten mit nicht kardialen Schockzuständen hatte keinen renoprotektiven Effekt [22].

Levosimendan. Vielversprechend waren Ergebnisse, wie beispielsweise aus der LIDO-Studie, in welchen Levosimendan zu besseren Kreatininwerten oder GFR führte [23]. Eine neuere Metaanalyse, die 5 kontrollierte Studien mit insgesamt 529 Patienten umfasst, kommt zu dem Ergebnis, das Levosimendan das akute Nierenversagen nach Kardiochirurgie reduzierten kann [24].

Weitere Substanzen, wie Fenoldopam (ein selektiver Dopamin-A₁-Rezeptoragonist), Nesiritid (ein natriuretisches Peptid Typ B) oder Theophyllin sind in mehreren, meist kleineren Studien untersucht worden und zeigten insbesondere bei kardiochirurgischen Patienten positive Effekte. Alle Substanzen konnten jedoch in Metaanalysen und auch für breitere Intensivkollektive keine positiven Effekte belegen, sodass ihr Einsatz zurzeit nicht empfohlen wird.

Nephrotoxische Substanzen meiden

Aminoglykoside. Aminoglykoside werden glomerulär filtriert und reichern sich dann insbesondere in den proximalen Tubuluszellen an. Die Erkenntnis, dass hohe Peak-Konzentrationen die bakterizide Wirkung ausmachen, hingegen Dauer und Gesamtdosis besonders mit einem akuten Nierenversagen vergesellschaftet sind, hat dazu geführt, dass sich das Konzept der einmaligen Tagesdosisgabe weitgehend etabliert hat. Trotz Spiegelmessungen kommt es jedoch zu einer Inzidenz des akuten Nierenversagens bei ca. 30 % der Verschreibungen. Weil Metaanalysen z. B. zur Therapie der Endokarditis kaum Vorteile der Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Cephalosporinen zeigen konnten, sollten Aminoglykoside nur als Zweitlinien-Therapie und bei klarer Indikationsstellung verwendet werden.

Nichtsteroidale Antiphlogistika. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) inhibieren die vasodilatatorischen Effekte des glomerulären Vas afferens und reduzieren daher den hydrostatischen Filtrationsdruck im Glomerulum. In einer Fall-Kontroll-Studie wurde der Effekt von NSAID mit gematchten Kontrollen mithilfe der Health Care Database in Quebec untersucht [25]. Innerhalb von 30 Tagen nach Einnahme stieg das relative Risiko eines akuten Nierenversagens 2,3-fach an.

Im akuten Fall sollte möglichst auf den Einsatz von NSAID verzichtet werden, um keine weitere Verschlechterung der intrarenalen Hämodynamik zu bewirken.

Akute interstitielle Nephritis. Falls es unter Therapie mit NSAID oder aber auch beispielsweise mit Antibiotika zu einer plötzlichen Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, sollte auch an eine akute interstitielle Nephritis gedacht werden. Hierbei handelt es sich um ein immunogenes Geschehen, bei welchem es zu einer akuten Infiltration besonders von Lymphozyten ins Niereninterstitium kommt, was mit einem plötzlichen tubulären Funktionsverlust einhergeht. Oft liegt eine sterile Leukozyturie vor und in ca. der Hälfte der Fälle gelingt der Nachweis von Eosinophilen. Therapeutisch sollten die auslösenden Medikamente abgesetzt werden. Der Stellenwert von passageren Steroidgaben ist nicht gesichert.

Kontrastmittelnephropathie

Die kontrastmittelinduzierte Nephropathie ist eine der häufigsten Formen der akuten Nierenfunktionsverschlechterung im stationären Bereich. Insbesondere ältere Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min) sind betroffen. Eine begleitende Herzinsuffizienz und noch mehr ein langjähriger Diabetes mellitus erhöhen dieses Risiko stark. Zu den Risikofaktoren zählen auch Hypotonie, Exsikkose, Sepsis oder die Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAID). Präventive Maßnahmen sollten daher vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder anderen Risikofaktoren eingesetzt werden.

Prävention der Kontrastmittelnephropathie durch Volumengabe

Eine ausreichende Hydrierung der Patienten gilt als beste Schutzmaßnahme vor einer Kontrastmittelnephropathie. Empfohlen wird eine Hydrierung mit 0,9 %-iger NaCl-Lösung (1 ml/kg KG/h über 12 h vor und nach Untersuchung). Eine Reihe kleinerer prospektiv randomisierter Studien konnten eine Überlegenheit einer isotonen NaHCO₃-Lösung gegenüber einer isotonen NaCl-Lösung zeigen [26]. Die isotone NaHCO₃-Lösung wurde den Patienten in der Regel mit 3 ml/kg KG/h über eine Stunde vor der Kontrastmittelgabe und mit 1 ml/kg KG/h über die folgenden 6 Stunden nach Kontrastmittelgabe infundiert („Merten-Protokoll“). Gerade bei Patienten mit Koronarangiografie kam es dadurch signifikant seltener zur Kontrastmittelnephropathie. Die bessere Prävention einer Kontrastmittelnephropathie im Vergleich zu NaCl können anhand der Alkalisierung des Urins, verbunden mit antioxidativen Effekten und geringerer Chloridbelastung begründet werden. Zwei neuere größere Studien sowie eine retrospektive Analyse konnten diese Effekte allerdings nicht mehr bestätigen, sodass auch ein Publikations-Bias (nur die erfolgreichen kleinen Studien wurden initial publiziert!) diskutiert werden muss.

Die beste präventive Maßnahme, um eine Kontrastmittelnephropathie zu verhindern, ist die ausreichende Hydrierung des Patienten mit isotoner Volumenersatzflüssigkeit: NaCl 0,9 % 1 ml/kg KG/h über 12 h vor und 12 h nach Kontrastmittelgabe.

Prävention der Kontrastmittelnephropathie durch Medikamente

Neben der Gabe von Flüssigkeit wurden immer wieder verschiedene Medikamente auf ihren Nutzen bei der Prävention einer Kontrastmittelnephropathie untersucht. Allerdings ergaben sich für die meisten der untersuchten Strategien keine positiven Ergebnisse, sodass es derzeit keine als sicher erwiesenen pharmakologischen Strategien zur Prävention einer Kontrastmittelnephropathie gibt (Tab. [6]). Als sogar potenziell gefährlich müssen Diuretika, Mannitol und Endothelinantagonisten angesehen werden. Eine Wirksamkeit von Substanzen wie Dopamin, Fenoldopam, Theophyllin, Kalziumantagonisten und Nesiritid konnte nie ausreichend belegt werden. Diskutiert wurde immer wieder eine Wirksamkeit der antioxidativ wirksamen Substanzen Ascorbinsäure (Vitamin C), N-Azetylcystein (ACC) und von Statinen. Insbesondere für ACC gibt es viele Studien und Metaanalysen, die letztlich aber eine große Heterogenität der einzelnen Studien und keinen klaren Trend bezüglich der Wirksamkeit belegen. Auch wird immer wieder ein direkt kreatininsenkender Effekt (verminderte Freisetzung aus der Muskulatur) durch ACC diskutiert, der falsch positive Studienergebnisse erzeugt haben könnte.

Tabelle 6 Untersuchte Substanzen zur Prävention einer Kontrastmittelnephropathie.

potenziell wirksame Substanzen	nicht wirksame Substanzen	potenziell gefährliche Substanzen
i. v. Volumen – ausreichende Hydrierung NaCl 0,9 % fraglich: N-Azetylcystein 2 × 1200 mg i. v. vor Kontrastmittelgabe und 2 × 1200 mg p. o. für 2 Tage Statine beibehalten	Fenoldopam Dopamin Theophyllin Kalziumantagonisten ANP L-Arginine	Furosemid Mannitol Endothelinrezeptorantagonisten

In einer großen brasilianischen Studie erhielten insgesamt 2308 Patienten, die sich einer Angiografie unterzogen und die mindestens einen Risikofaktor aufwiesen (> 70 Jahre, CKD, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Hypotension) entweder 1200 mg ACC oder Placebo. In beiden Gruppen betrug die Kontrastmittelnephropathie Inzidenz gleichermaßen 12,7 % [27].

Wahl und Menge des Kontrastmittels

Viele Untersuchungen konnten zeigen, dass die mittlere Kontrastmittelmenge bei Patienten mit Kontrastmittelnephropathie höher und die Menge selbst ein unabhängiger Risikofaktor einer Kontrastmittelnephropathie ist. Allerdings können auch kleine Mengen Kontrastmittel bereits einen negativen Effekt auf die Nierenfunktion ausüben, besonders bei Patienten mit hohem Risiko für eine Kontrastmittelnephropathie.

Als generelle Empfehlung sollte die Gesamtmenge des applizierten Kontrastmittels nicht höher als die doppelte eGFR des Patienten in Millilitern sein und möglichst unter 100 ml liegen.

Hierbei scheinen nicht ionische Kontrastmittel prinzipiell mit einer geringer ausgeprägten Verschlechterung der Nierenfunktion nach Kontrastmittelgabe verbunden zu sein als ionische Kontrastmittel. Weiterhin sind hoch- (2000 mosm/kg) und niedrigosmolale (600 – 800 mosml/kg) Kontrastmittel stärker mit einer Kontrastmittelnephropathie assoziiert als neuere isoosmolale Kontrastmittel (290 – 300 mosm/kg, d. h. gleiche Osmolalität wie Blut). In mehreren kontrollierten, prospektiven Multizenterstudien mit dem blutisotonen Röntgenkontrastmittel Iodixanol konnten im Vergleich zu verschiedenen niedrigosmolaren Kontrastmitteln signifikant weniger Kontrastmittelnephropathie-Raten beobachtet werden. Eine nachträgliche Entfernung des Kontrastmittels durch eine Dialyse hat, trotz hoher Effektivität der Elimination, keinen Effekt auf die Inzidenz der Kontrastmittelnephropathie.

Nierenersatztherapie

Wann beginnen?

Die Frage, wann eine Nierenersatztherapie bei Patienten mit akutem Nierenversagen begonnen werden sollte, wird sehr unterschiedlich behandelt und ist häufig empirisch bzw. abhängig von der jeweiligen institutionellen Praxis. Klassische, „absolute“ Dialyseindikationen sind in Tab. [7] zusammengefasst. Lebensbedrohliche Veränderungen des Flüssigkeits-, Elektrolyt-, oder Säure-Basen-Haushaltes müssen aber als „späte“ Indikationen für den Beginn einer Nierenersatztherapie angesehen werden. Zur Frage eines „frühen“ oder „späten“ Beginns kann aufgrund wenig robuster Daten keine klare Empfehlung gegeben werden. Über den Beginn muss oft individuell entschieden werden [7]. Häufig gilt die Meinung, dass ein Harnstoffwert von 150 mg/dl (BUN 70 mg/dl) bei schwer kranken Patienten nicht überschritten werden sollte. Bei septischen Patienten mit schwerem akutem Nierenversagen besteht unter Klinikern der Konsens, nicht so lange zu warten bis lebensbedrohliche Komplikationen eintreten.

Tabelle 7 Klassische renale und nicht renale Indikationen zum Nierenersatz.

renale Indikationen	nicht renale Indikationen
Urämie Azotämie Neuropathie, Myopathie, Enzephalopathie (Verschlechterung des mentalen Status) Perikarditis Volumenüberladung Ödeme Lungenödem Oligurie < 200 ml Urinvolumen in 12 h Anurie < 50 ml in 12 h Elektrolyte Hyperkaliämie (K +  > 6,5 mmol/l) Na + -Störungen Säure-Basen-Haushalt metabolische Azidose (pH < 7,0)	Intoxikationen mit dialysierbarem Toxin Ermöglichung der Gabe von Flüssigkeit und Ernährung Hyperthermie schwere hämodynamische Instabilität bei septischem Schock? Elimination von Entzündungsmediatoren

Vorteile eines Nierenersatzes, wie bessere Kontrolle metabolischer Veränderungen und des Volumenhaushaltes, müssen mit den „traumatisierenden“ Nachteilen, wie Katheter-Komplikationen, Blutungen aufgrund einer systemischen Antikoagulation oder auch einer zu raschen Medikamenten- und Antibiotikaentfernung abgewogen werden.

Daher sollte geprüft werden, ob Bedingungen vorhanden sind, die durch eine Nierenersatztherapie modifiziert werden können. Zur Entscheidung, wann eine Nierenersatztherapie begonnen werden muss, sollte neben den Retentionsparametern die klinische Gesamtsituation beurteilt werden. Bei schwerst kranken Patienten mit einem sich rasch entwickelnden akuten Nierenversagen, persistierender Oligurie (< 500 ml/pro 24 Stunden über 6 – 24 Stunden trotz Therapie) und zunehmender Volumenüberladung sollte der Beginn eines Nierenersatzverfahrens eher früh erfolgen, um sich rasch entwickelnde metabolische Störungen (Elektrolyte, Säure-Basenhaushalt, Urämie) wie auch eine progrediente Volumenüberladung zu vermeiden (siehe Abb. [5]).

Abb. 5 Denkbarer klinischer Algorithmus zum Beginn eines Nierenersatzverfahrens bei kritisch Kranken.

Wie?

Diffusion oder Konvektion. Prinzipiell sind das Dialyse- und das Filtrationsverfahren zu unterscheiden, die grundlegend verschiedene Mechanismen des Stofftransports verwenden: Dialyseverfahren benutzen die Diffusion als treibende Kraft, Filtrationsverfahren die Konvektion, um Stoffe aus dem Blut zu entfernen (Abb. [6]). Beide Prinzipien können aber auch kombiniert werden.

Abb. 6 Mechanismus der Konvektion und Diffusion in der Nierenersatztherapie.

Bei Patienten mit akutem Nierenversagen, auch im Rahmen einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks, ist ein kontinuierliches, konvektives venovenöses Nierenersatzverfahren (CVVH) einem intermittierendem diffusivem Verfahren (intermittierende Hämodialyse, IHD) prinzipiell als gleichwertig anzusehen.

Letalität. Zwei Metaanalysen unter Berücksichtigung zahlreicher nicht randomisierter Studien an kleinen Patientenzahlen fanden keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Letalität von Patienten, die mit kontinuierlichen vs. intermittierenden Nierenersatzverfahren behandelt wurden [28]. Eine größere französische Studie zu dieser Fragestellung schloss 360 Patienten mit akutem Nierenversagen und Multiorganversagen ein, davon hatten 69 % in der IHD-Gruppe und 56 % in der CVVH-Gruppe eine Sepsis als Ursache des akuten Nierenversagens. Die Letalität unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht [29].

Hämodynamisch instabile Patienten. Bei hämodynamisch instabilen Patienten kann eine CVVH im Vergleich zu einer konventionellen IHD besser verträglich sein. Durch Modifikation einer IHD (z. B. längere Dialysezeiten, gekühltes Dialysat, reduzierter Blut- und Dialysatfluss) kann aber eine hämodynamische Stabilität erreicht werden, die einer CVVH gleichwertig ist. Bei einer Hypervolämie führt ein kontinuierliches Verfahren in der klinischen Praxis häufig besser zu einer Netto-Negativbilanz, was daher eine Indikation für ein kontinuierliches Verfahren sein kann.

Individuelle Entscheidung. Letztlich ist es die Aufgabe des behandelnden Intensivmediziners im Sinne einer „Differenzialtherapie des akuten Nierenversagens“ das Verfahren einzusetzen, das zugeschnitten auf den Patienten und seine aktuelle klinische Situation die größtmöglichen Vorteile bietet. Auch der Einsatz von Hybridverfahren, die die verschiedenen Vorteile kombinieren, ist hier oft sinnvoll. Ein Überblick über verschiedene Vor- bzw. Nachteile der Verfahren ist in Tab. [8] zusammengestellt.

Tabelle 8 Potenzielle Vor- und Nachteile von intermittierenden Hämodialyse und einer kontinuierlichen Hämofiltration.

Kriterium	Intermittiernde Hämodialyse (IHD)	Kontinuierliche Hämofiltration (CVVHF)
geringe osmotische Verschiebungen/Indikation bei Hirnödem	– –	+ +
hämodynamische Toleranz	– (gleichwertig bei längeren Dialysezeiten, Dialysatkühlung etc.)	+ +
24-Stunden-Volumen- und -Elektrolyt-Balance	–	+ +
kontinuierliche Ernährungstherapie	–	+
Entfernung von Zytokinen	–	– (im Standardverfahren ohne klinische Bedeutung)
akute Hyperkaliämie	+ +	–
Nierenersatzdosis/adäquate Urämiekontrolle	+ + (Kt/V > 1,2 mind. 2-tägig notwendig)	+ (> 20 ml/kgKG/h notwendig, keine längeren Unterbrechungen)
Antikoagulation/Blutungskomplikationen	+ +	– –
„filter clotting“	+ +	– –
Mobilität, Zeit für therapeutische oder diagnostische Interventionen	+ +	– –
Verlust von Nährstoffen, Vitaminen, Spurenelementen	+	–
Medikamente/Antibiotikadosierung	+ + (bei verlängerter HD oder SLEDD oft deutlich höhere Eliminationsraten!, wenig gute Daten)	– – (wenig gute Daten, vor allem bei hohen UF-Raten! Unterbrechungen („filter down-times“) berücksichtigen!
Kosten	+ +	– –
Endpunkt „Erholung der Nierenfunktion“	–	(+) hier möglicherweise Vorteil kontinuierlicher Verfahren
Endpunkt „Mortalität“	?	?

+ = Vorteil, + + = großer Vorteil, – = Nachteil, – – = großer Nachteil, UF = Ultrafiltration, Kt/V = errechnete Dialysedosis Kt/V > 1,2 (Kt/V errechnet sich aus der Dialysatorclearance [K], Zeit der Dialyse [t] und Harnstoffverteilungsvolumen [V]), ? = keine klaren Daten). Hybridverfahren (z. B. EDD [ = extended daily dialysis] oder SLEDD [ = sustained low efficiency dialysis] sind nicht dargestellt, oft liegen Vor- und Nachteile zwischen denen von IHD und CVVHF, oder Vorteile lassen sich kombinieren.

Wieviel?

Dosis und Letalität. Nachdem einige randomisierte Studien eine niedrigere Letalität bei Patienten unter Nierenersatztherapie mit einer höheren Dosis des Nierenersatzverfahrens festgestellt hatten (höhere Dosis: CVVH 35 ml/kg KG/h Ultrafiltration, IHD täglich versus Standartdosis: CVVHDF 20 ml/kg KG/h, Dialyse 3 × /Woche), wurde bis vor einigen Jahren eine intensivierte Nierenersatztherapie empfohlen. Zwei große multizentrische Studien konnten dagegen keine Überlebensvorteile durch eine Intensivierung der Dosis des Nierenersatzverfahrens feststellen:

In Australien/Neuseeland wurden 1508 Patienten, die eine akute Nierenersatztherapie im Rahmen eines Intensivaufenthaltes benötigten, auf die Frage untersucht, ob eine hohe Dosis (40 ml/kg KG/h) im Vergleich zur Standartdosis (25 ml/kg KG/h Filtratmenge) zu einem besseren Ergebnis führt [30]. Ein Nierenersatz wurde im Durchschnitt über 5 Tage durchgeführt. Wie auch schon in früheren Studien beobachtet, wurde das Dosis-Ziel im klinischen Alltag mit durchschnittlich 33 in der hohen bzw. 22 ml/kg KG/h in der Standarddosisgruppe. Als Grund wurden Clotting, personelle oder technisch bedingte Verzögerungen angegeben. Genauso wie schon in der zuvor publizierten US-amerikanischen Studie VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network war die Letalität in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich [31]. Ob die Ergebnisse auf die erhöhte Filtration von Stoffwechselprodukten oder Medikamenten (Antibiotika) zurückzuführen ist, was potenziell einen positiven Effekt verwischt, wurde kontrovers diskutiert, ist aber derzeit nicht sicher zu beantworten.

Aktuell muss bei kritisch kranken Patienten mit akutem Nierenversagen eine ausreichend hohe Dosis eines Nierenersatzverfahrens empfohlen werden: CVVH oder CVVHDF: mind. 25 ml/kg KG/h Ultrafiltrationsrate, IHD: mind. 3 × /Woche, Kt/V_Urea 1,2 – 1,4.

In der Zusammenfassung sollte eine Nierenersatztherapie bzgl. Beginn, Verfahrenswahl und Dosis immer unter Abwägung des potenziellen Nutzens gegenüber des potenziellen Risikos verschrieben werden (Differenzialtherapie). Dies betrifft sowohl den individuellen Patienten wie auch die individuelle Situation im klinischen Verlauf.

Einsatz bei schwerer Sepsis?

Konventionelle Nierenersatzverfahren. Konventionelle Nierenersatzverfahren (CVVH und IHD) sind nicht geeignet, die Plasmakonzentrationen von Entzündungsmediatoren bei Patienten mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock signifikant zu beeinflussen. Über eine renale Indikation hinaus kann ihr Einsatz daher derzeit nicht empfohlen werden.

Neuere extrakorporale Verfahren. Dagegen sind neuere extrakorporale Verfahren mit dem Ziel einer gesteigerten Elimination von Entzündungsmediatoren wie z. B. High-Cut-off-Hämofiltration oder adsorptive Verfahren (z. B. Endotoxinadsorption, Immunadsorption) zwar prinzipiell geeignet, die Plasmakonzentrationen bestimmter Mediatoren zu beeinflussen. Nutzen und Gefahren dieser Methoden für den septischen Patienten müssen jedoch in randomisierten Ergebnis-Studien überprüft werden. Außerhalb von Studien kann der Einsatz dieser Verfahren zur Therapie der schweren Sepsis bzw. des septischen Schocks derzeit nicht empfohlen werden.

Kernaussagen

• Das akute Nierenversagen ist ein unabhängiger prädiktiver Faktor für mehr Sterblichkeit. Betroffene Patienten sterben nicht nur mit, sondern an einem akuten Nierenversagen.

• Ursache des akuten Nierenversagens ist meist entweder eine Ischämie oder eine toxische Schädigung der Niere. Beim kardiogenen akuten Nierenversagen spielt neben einer reduzierten Perfusion vermutlich venöse Kongestion eine wichtige Rolle.

• Nach den AKIN-Kriterien wird das akute Nierenversagen in 3 Schweregrade eingeteilt. Ein AKIN1 stellt ein Kreatininanstieg zum Ausgangswert um 0,3 mg/dl in 2 Tagen, bzw. einen Anstieg von 50 % in 7 Tagen dar. AKIN2 und 3 entsprechen einer Verdoppelung oder Verdreifachung des Kreatinin-Ausgangswertes.

• Für die Diagnose sind Anamnese, laborchemische Analyse (Natrium, Kalium, Kreatinin, Säure/Basen), Sonografie und Urinanalytik (Sediment, fraktionelle Natriumexkretion) wichtig.

• Bei schwerer Sepsis ist es wichtig, dass eine Steigerung der Diurese keinen signifikanten Einfluss auf die Giftelimination hat – vielmehr ist eine entschieden durchgeführte Volumenersatztherapie, vorwiegend mit kristalloiden Lösungen, erfolgversprechend. Mit Noradrenalin wird ggf. ein hinreichender Perfusionsdruck hergestellt, nephrotoxische Substanzen müssen gemieden werden. In der späten Phase der Sepsistherapie hat sich eine Reduktion eines potenziellen Flüssigkeitsüberschusses als wichtig für das Überleben der Patienten herausgestellt.

• Bei der akuten Herzinsuffizienz steht eher eine Volumenüberladung im Vordergrund, sodass hier i. v. Schleifendiuretika indiziert sind. Adjuvante Therapiemaßnahmen sind weiterhin wenig gesichert und sollten nur nach strenger Indikationsstellung durchgeführt werden. Dopamin „in Nierendosis“ sollte nicht mehr verwendet werden.

• Um eine kontrastmittelinduzierte Nephropathie zu vermeiden, ist es am besten, den Patienten mit isotoner Volumenersatzflüssigkeit ausreichend zu hydrieren. Die Gesamtmenge des applizierten Kontrastmittels sollte nicht höher sein als die doppelte eGFR des Patienten in Millilitern, und möglichst weniger als 100 ml betragen.

• Bei der Nierenersatztherapie muss die Frage, wann die Therapie begonnen werden soll und welches Verfahren eingesetzt wird, individuell entschieden werden. Bei sich rasch entwickelndem akuten Nierenversagen und persistierender Oligurie sollte gerade bei Patienten mit schwerer Sepsis nicht allzu lange gewartet werden.

Aktualisierte Fassung des Beitrags: http://dx.doi.org/10.1055/s-0029-1214827

Über die Autoren

Carsten Willam

Prof. Dr. med. Carsten Willam, Jahrgang 1965. 1988–1995 Medizinstudium und Promotion an den Universitäten Marburg und Berlin, 1995 – 2003 wissenschaftlicher Mitarbeiter im Virchow-Klinikum der Charité, Berlin. Seit 2006 Oberarzt in der Medizinischen Klinik 4 für Nephrologie und Hypertensiologie der Universität Erlangen-Nürnberg. Facharzt- und Weiterbildungsanerkennungen für Innere Medizin, Nephrologie, Notfallmedizin und Internistische Intensivmedizin. Habilitation 2007. Wissenschaftliche und klinische Schwerpunkte: Hypoxie/Ischämie der Niere, akutes Nierenversagen.

Stefan John

Prof. Dr. med. Stefan John, Jahrgang 1961. 1982 – 1989 Studium der Humanmedizin an den Universitäten Berlin und Würzburg. Poliklinische Promotion über die diagnostische Wertigkeit der Fiberbronchoskopie. 1995 Facharzt Innere Medizin. 1997 fakultative Weiterbildung Internistische Intensivmedizin. 2000 Teilgebietsbezeichnung Nephrologie. 2000 Habilitation über die Bedeutung der Endothelfunktion bei Hypercholesterinämie. 2009 Ernennung zum außerplanmäßigen Professor der Universität Erlangen-Nürnberg. Seit 2000 Oberarzt der Medizinischen Klinik 4 der Universität Erlangen-Nürnberg, Schwerpunkt Nephrologie-Hypertensiologie. Leiter des Funktionsbereichs Intensivmedizin, Klinikum Nürnberg. Wissenschaftlich-klinische Schwerpunkte: Sepsis, akutes Nierenversagen, Nierenersatzverfahren.

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass sie in keinem Interessenkonflikt stehen.

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