Bei den Histiozytosen handelt es sich um eine Gruppe von Erkrankungen mit klonaler
Proliferation und Akkumulation von Zellen des Monozyten- / Makrophagensystems. Die
häufigste Form ist die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH), früher unter dem Begriff
Histiozytose X geführt [Stull MA et al. Radiographics 1992; 12: 801–823].
Die LCH wird nach Anzahl der Läsionen und der beteiligten Organe in 3 Gruppen eingeteilt:
die unifokale (lokalisierte) Form mit einer einzelnen oder wenigen Knochenläsionen
und möglicher Lungenbeteiligung (ca. 70% der Fälle), die multifokale Einsystem-Erkrankung
mit Befall multipler Knochen und des retikuloendotheliales Systems (z. B. Leber, Milz,
Haut und Lymphknoten) sowie häufiger Mitbeteiligung der Hypopyhse und dem dadurch
bedingtem Auftreten eines Diabetes insipidus (ca. 20% der Fälle), und die multifokale
Multisystem-Form (fulminate Verlaufsform) mit disseminierten Befall des retikuloendotheliales
System, sowie Ausbildung einer Anämie und Thrombozytopenie (ca. 10% der Fälle).
Epidemiologie
Bei der LCH handelt es sich um eine seltene Erkrankung mit dem Auftreten vor allem
bei Kindern (geschätzte Jahresinzidenz bei den unter 14-Jährigen: 4,6 Fälle pro Millionen)
und der häufigsten Erstdiagnose in einem Alter zwischen 0 und 3 Jahren [Guyot-Goubin
A et al. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 71–75]. Bei Erwachsenen wird die Erkrankung
deutlich seltener beobachtet mit einer Jahresinzidenz, die etwa 1/3 der Inzidenz bei
Kindern entspricht.
Ätiologie
Die Ätiologie der Erkrankung ist noch nicht abschließend geklärt und es konnte noch
nicht zweifelsfrei bestimmt werden, ob es sich bei der Erkrankung um eine Neoplasie
oder eine Fehlfunktion des Immunsystems handelt [Morimoto A et al. Pediatr Int. 2014;
56: 451–461]. So sprechen die fehlende Immortalität der Zellen und das Vorkommen von
Spontanheilungen eher für eine reaktive Ursache. Auf der anderen Seite handelt es
sich bei den nachgewiesenen Zellen um monoklonale Zellverbände und es werden häufiger
chromosomale Veränderungen nachgewiesen, was wiederum für das Vorliegen einer neoplastischen
Erkrankung spricht.
Diagnostik
Um die Diagnose LCH sicher zu stellen, ist eine Biopsie mit anschließender histopathologischer
bzw. immunhistochemischer Untersuchung notwendig [Morimoto A et al. Pediatr Int. 2014;
56: 451–461]. Histopathologisch zeigen sich dabei neben vermehrten, aber regulären
Entzündungszellen eine Infiltration von abnormalen Langerhans-Zellen, welche sich
charakteristischerweise in der Immunhistochemie mit CD1a und / oder CD 207 (Langerin)
anfärben lassen ([Abb. 1]). Dabei hat die Färbung mittels Langerin den früher charakteristischen Nachweis
von sogenannten Birbeck-Granula (Tennisschläger-förmige Zytoplasmaformationen mit
zum Teil pentalaminärem Aufbau im Bereich des Stiels) im Elektronenmikroskop abgelöst.
Abb. 1 a Kräftige perimembranöse Expression von CD1a (x100) in knöcherner Läsion. b Zytoplamatische Expression von Langerin (x40) in knöcherner Läsion.
Klinik
Die klinischen Symptome einer LCH variieren deutlich und reichen von asymptomatischen,
selbtslimitierenden Knochenläsionen bis hin zu fulminanten Verläufen eines Multisystembefalls
[Windebank K, Nanduri V. Arch Dis Child. 2009; 94: 904–908]. Im Prinzip kann jedes
Organ befallen sein, am häufigsten kommt es aber zu einer Mitbeteiligung des Skeletts
(ca. 80% der Fälle), der Haut (30% der Fälle) oder des ZNS (20% der Fälle).
Therapie
Wenn die Diagnose LCH gestellt wurde, hängt die Therapie von der Ausbreitung (hier
wird unterschieden zwischen einer Einzelsystem- und einer Multisystemerkrankung) und
der Schwere der Erkrankung ab [Haupt R et al. Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 175–184].
Die Schwere der Erkrankung wird bestimmt durch die Mitbeteiligung von sogenannten
Risikoorganen. Hierunter zählen u. a. ein Befall des blutbildenden Systems, der Leber,
der Milz oder des ZNS.
Man unterscheidet folgende Therapieansätze: konservative Therapie, lokale Therapien
(Kürettage, lokale chirurgische Entfernung, lokale Kortikosteroidinjektion oder Radiotherapie)
und systemische Therapien (Chemotherapie, Kortikosteroide oder Stammzelltransplantation).
Bildgebung
Knochenbefall
Der Knochen ist in ungefähr 80% der Fälle mitbeteiligt und damit der häufigste Manifestationsort
der LCH [Guyot-Goubin A et al. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 71–75]. Wenn auch jeder
Knochen betroffen sein kann, sind am häufigsten die platten Knochen befallen. Bei
Kindern v. a. die Schädelknochen, gefolgt von der Wirbelsäule, den Extremitäten, des
Beckens und der Rippen. Bei Erwachsenen kommt es am häufigsten zu einem Befall der
Kieferknochen.
Die vorherrschende Bildmodalität bei der LCH ist weiterhin die konventionelle Röntgenaufnahme.
So wird bei Patienten mit einer gesicherten LCH eine konventionelle Diagnostik des
kompletten Skelettsystems durchgeführt. Diese Vorgehensweise ist trotz der eingeschränkten
Sensitivität (lytische Läsionen werden in der konventionellen Aufnahme erst sichtbar,
wenn 30–50% der Knochensubstanz verloren ist) immer noch der Goldstandard in der Diagnostik
und im Staging der LCH [Khung S et al. Insights Imaging. 2013; 4: 569–579]. Wenn eine
Läsion detektiert wurde, wird normalerweise ein CT und / oder ein MRT zur genaueren
lokalen Ausbreitung und möglicher Biopsieplanung eingesetzt.
In der konventionellen Aufnahme zeigen sich einzelne oder multiple osteolytische Läsionen,
wobei sich diese sowohl glatt als auch irregulär begrenzt darstellen können. Die knöcherne
Beteiligung ähnelt dabei einem Multiplen Myelom bei Erwachsenen. Bei der LCH kann
allerdings teilweise einer Periostreaktion beobachtet werden. Während der Abheilungsphase
zeigen die Läsionen typischerweise eine randliche Mehrsklerosierung und teilweise
kommt es sogar zu einem kompletten Verschwinden. Die Darstellung der Läsionen im CT
und MRT ist unspezifisch, wobei häufig ein Knochenödem nachgewiesen werden kann.
An den Schädelknochen zeigen sich im konventionellen Bild sogenannte lytische „punched-out“
Läsionen aufgrund der asymmetrischen Destruktion des kortikalen Knochens (Tabula).
Im MRT stellen sich die Weichteilkomponenten hyperintens in T2-gewichteten Bildern
und isointens in T1-gewichteten Bildern dar. Zusätzlich zeigt sich ein deutliches
Enhancement nach Gadoliniumgabe ([Abb. 2]). Im Gegensatz zu den ossären Läsionen an anderen Stellen des Körpers, zeigen die
Destruktionen im Bereich der Schädelkalotte keine Periostreaktion.
Abb. 2 Eine axiale T2-Spin-Echo-Sequenz der Orbitaregion zeigt eine weichteildichte Raumforderung
in der Ala magna sphenoidale rechts mit Destruktion der lateralen Orbitawand (a). In der korrespondierenden axialen fettgesättigten T1-post-Gadolinium-Sequenz erkennt
man das Wachstum in die Fossa infratemporalis rechts, nach intraorbitär mit Verdrängung
des M. rectus lateralis sowie eine beginnende Infiltration der Fossa cranii media
(b). Ein zeitnah erfolgtes FDG-PET / CT zeigt eine fokale Mehrspeicherung (Pfeil) im
Bereich der histologisch gesicherten LCH der rechten Orbita (c).
Im Bereich der Wirbelsäule wird am häufigsten ein Befall der Wirbelkörper, insbesondere
der BWS beobachtet. Im CT zeigen sich singuläre oder multiple lytische Läsionen. Im
MRT stellen sich die Weichteilkomponenten in T1 hypointens, in T2 hyperintens dar
([Abb. 3 c, d]). Im Verlauf kann es zu einem kompletten Einbruch des befallenen Wirbelkörpers kommen,
was als Plattwirbel (lat. Vertebra plana) in Erscheinung tritt und mit starken Schmerzen
und neurologischen Ausfällen einhergehen kann ([Abb. 3 a]) Wenn auch andere Erkrankungen zu der Ausbildung eines solchen Plattwirbels führen
können (z. B. Leukämie, Ewing Sarkom oder eine aneurysmatische Knochenzyste), ist
die häufigste Ursache im Kindesalter die LCH [Codd PJ et al. J Neurosurg. 2006; 105:
490–495].
Abb. 3 Unterschiedliche Patienten mit gesicherter Diagnose einer LCH. Darstellung eines
Plattwirbels von LWK 4 bei Z. n. Sinterung i.R. einer LCH in einer seitlichen LWS-Aufnahme
von einem Kind (a). Axiales CT einer BWS mit landkartenartiger ossärer Destruktion eines Brustwirbelkörpers
(b). In der sagittalen BWS-MRT desselben Patienten zeigt sich in einer T1-gewichteten
Sequenz ein hypointenses Signal (c, Pfeil). Bei einem anderen Patienten mit gesicherter LCH zeigt sich in der sagittalen
T2-gewichteten Sequenz der LWS ein heterogenes vorwiegend hyperintenses Signal (Pfeil,
d).
Bei einer Beteiligung der Beckenknochen kommt es zu lytischen Aufhellungszonen im
konventionellen Bild. Im MRT zeigen die Weichteilraumforderungen dabei ein deutliches
Enhancement nach Gadoliniumgabe ([Abb. 4]).
Abb. 4 Beckenübersichtsaufnahme eines Kindes mit gesicherter LCH: Es zeigt sich eine Aufhellungszone
oberhalb der Fossa acetabuli rechts mit unscharfer Berandung (a, Pfeil). In der koronaren fettgesättigten T1-post-Gadolinium-MRT-Sequenz desselben
Patienten zeigt sich eine deutliche KM-Aufnahme im Bereich des Os ilium rechts entlang
der Linea iliopectinea sowie eine leichte Mitreaktion des angrenzenden Periosts (b). Bei einem anderen Patienten mit gesicherter LCH erkennt man in der koronaren T1-fettgesättigten
post-Gadolinium-MRT-Sequenz mit Darstellung des rechten Hüftgelenks oberhalb des Acetabulums
multiple, deutlich Kontrastmittel aufnehmende knotige Knochenläsionen (c).
Ein Befall der langen Röhrenknochen wird bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen.
Am häufigsten ist dabei ein Befall der Dia- oder Metaphyse von Humerus, Femur oder
Tibia. Eine Beteiligung der Epiphyse wird sehr selten beobachtet und sollte an andere
Differenzialdiagnosen (z. B. Chondroblastom) denken lassen [Hindman BW et al. Skeletal
Radiol. 1998; 27: 177–181]. Im MRT stellen sich diese Läsionen signalangehoben in
T2-gewichteten Bildern und signalabgeschwächt in T1-gewichteten Bildern dar mit intra-und
extramedullären Anteilen ([Abb. 5] bzw. 6). Seltener ist ein Befall der Unterarmknochen. Hierbei können in der konventionellen
Aufnahme permeative osteolytische Läsionen beobachtet werden ([Abb. 7]).
Abb. 5 Axiale und sagittale fettgesättigte T1-post-Gadolinium-MRT-Aufnahmen des distalen
Femurs rechts bei einem Patienten mit gesicherter LCH (a, b): man findet ventral subkortikal metadiaphysär eine ca. 2 cm große, umschriebene
Läsion mit deutlichem Enhancement und perifokaler Hyperämie. Die korrespondierende
T1-gewichtetete Spin-Echo-Sequenz zeigt eine spiralförmige Läsion mit unscharfer Berandung
(c). Bei einem anderen Patienten mit LCH zeigt sich ein ähnlicher Befall des distalen
Femurs rechts mit einer subkortikalen hyperintensen Läsion und breitem angrenzenden
Ödem in einer koronaren STIR- Sequenz (d). Die Differenzierung gegenüber einem Abszess ist nur in Zusammenschau mit Klinik
und Labor möglich.
Abb. 6 Patienten mit histologisch gesicherter LCH: In der sagittalen CT zeigen sich ausgedehnte
Destruktionen der distalen Tibia und der Fußwurzelknochen (a). In den zugehörigen PD und T1-gewichteten nativen MRT-Bildern zeigen sich multiple
Destruktionen des spongiosen Knochens mit Befall aller abgebildeten Knochen (b, c).
Abb. 7 Röntgenaufnahme eines Ellenbogengelenks mit permeativer Destruktion des proximalen
Radius bei einem Kind mit gesicherter LCH.
Insbesondere bei Erwachsenen wird ein Befall der Mandibula beobachtet. Bei schweren
Fällen kann es dabei zu einer Zerstörung des Kieferkamms kommen, was zu der radiologischen
Erscheinung des sogenannten „schwebenden Zahns“ (engl. floating teeth) führen und
sich klinisch in Zahnfleischbluten und Gesichtsschwellungen äußern kann ([Abb. 8]).
Abb. 8 Axiale CT-Schicht auf Höhe der Mandibula (a) sowie konventionelle Panoramaaufnahme (b) eines Erwachsenen mit gesicherter LCH. Im CT zeigt sich eine ossäre Destruktion
der Mandibula links paramedian ventral mit partieller Sequestrierung von destruiertem
Knochen (Pfeil). Der Knochendefekt lässt sich auch in der konventionellen Aufnahme
erkennen mit Nachweis von mehreren sogenannten „floating teeth“.
ZNS-Befall
Bei etwa 16% der Fälle wird ein ZNS-Befall nachgewiesen, wobei die Gefahr einer Mitbeteiligung
steigt, falls die Knochen des Gesichtsschädels oder der vorderen bzw. mittleren Schädelgrube
beteiligt sind [Berry DH, Becton DL. Hematol Oncol Clin North Am. 1987; 1: 23–34].
Die häufigste Lokalisation einer ZNS-Beteiligung ist dabei der Befall der Hypophyse
und / oder des angrenzenden Hypothalamus, was sich meist durch einen Diabetes insipidus
aufgrund einer verminderten ADH (antidiuretisches Hormon) -Ausschüttung zeigt. Im
MRT zeigt sich die Hypophysenmitbeteiligung durch eine Verdickung des Hypohphysenstils
und ein Signalabfall von dem physiologischerweise Hochintensitätssignal der Neurohypophyse
in T1-gewichteten Bildern ([Abb. 9]).
Abb. 9 MRT-Bilder eines Patienten mit gesicherter LCH: Darstellung der Hypophyse in sagittaler
T1-Spin-Echo-Sequenz (a), in axialer fettgesättiger T1-post-Gadolinium-Sequenz (b), in sagittaler T1-post-Gadolinium-Sequenz (c) sowie in koronarer T2-Sequenz. Es zeigt sich ein ausgedehnter Befall des Hypothalamus
und des Infundibulums mit kräftiger Kontrastmittelaufnahme und beginnender diffuser
ödematöser Veränderung des Mes- und Diencephalons.
Wenn die Hypophyse auch den häufigsten Ort eines ZNS-Befalls darstellt, so kann prinzipiell
jede Struktur im ZNS beteiligt sein. Je nachdem welche Bereiche befallen sind, kommt
es zu den unterschiedlichsten klinischen Erscheinungen. So zeigen Patienten mit Degeneration
im Kleinhirn und den Basalganglien eine Ataxie und kognitive Einschränkungen.
Leber- und Milzbefall
Ein Leberbefall tritt bei ca. 15% der Patienten mit LCH auf und zeigt sich durch eine
Hepatomegalie, fokale zystische oder verdichtete Leberläsionen und / oder eine Leberfunktionsstörung
([Abb. 10 b-d]). Eine mögliche Komplikation stellt eine sklerosierende Cholangitis dar, welche
im äußersten Fall zu einer Lebertransplantation führen kann.
Ein Milzbefall wird geringfügig seltener beobachtet als ein Leberbefall und zeigt
sich durch eine Splenomegalie mit inhomogener Parenchymstruktur ([Abb. 10 a, d]). Eine mögliche Komplikation ist dabei eine sekundäre Zytopenie aufgrund eines sich
entwickelnden Hypersplenismus.
Abb. 10 Längsschnitt B-Bild-Sonografie mit feinfleckiger Strukturstörung des Milzparenchyms
bei nachgewiesenem disseminiertem Milzbefall im Rahmen einer LCH (a). Bei einem anderen Patienten mit LCH zeigt sich in der koronaren CT eine langstreckige
Wandverdickung der extrahepatischen Gallengänge (Pfeil) sowie in der kurz danach durchgeführten
MRCP eine Beteiligung der intrahepatischen Gallengänge mit Zeichen einer sklerosierenden
Cholangitis (b, c). In der axialen T2-MRT-Sequenz der Leber (anderer Patient mit gesicherter LCH) zeigt
sich ein Leberbefall mit einer stark heterogenen Signalintensität sowie eine inhomogene
Struktur des Milzparenchyms bei zusätzlich bestehendem Milzbefall (d).
Lungenbefall
Die Häufigkeit eines Lungenbefalls wird auf ca. 10% geschätzt, wobei es wesentlich
häufiger bei Erwachsenen auftritt und fast immer mit Rauchen assoziiert ist [Tazi
A et al. Thorax. 2000; 55: 405–416]. Die klinischen Zeichen einer Lungenbeteiligung
sind sehr unspezifisch und Patienten haben die unterschiedlichsten Symptome, wie Husten,
Dyspnoe, Pleuraergüße und wiederkehrende Pneumothoraxe. Im CT zeigen sich zu Beginn
zentrilobuläre kleinste Noduli mit überwiegend bilateral symmetrischem Befall des
Ober- und Mittellappens bei Aussparung der Zwerchfellrippenwinkel. Bei einem Fortschreiten
der Erkrankung kommt es zu zunehmenden Ausbildung von zystischen Strukturen, welche
typischerweise in der Größe kleiner als 1 cm zur Darstellung kommen ([Abb. 11]).
Abb. 11 Die Abbildungen zeigen axiale CT-Aufnahmen der Lunge bei 3 unterschiedlichen Patienten
mit gesicherter LCH. Es zeigt sich ein gemischtes Befallsmuster mit teils zystischen,
teils nodulären intrapulmonalen Läsionen (a-c).
Weiterer Organbefall
Bei ca. 20% der Patienten kommt es zu einem Befall von Lymphknoten, hierbei sind am
häufigsten die zervikalen, axillären und inguinalen Lymphknoten betroffen ([Abb. 12]). Kommt es zum Befall des Knochenmarks, was häufiger bei einer disseminierten LCH
beobachtet werden kann, ist die Ausbildung einer Panzytopenie möglich und die Prognose
der Erkrankung verschlechtert sich deutlich.
Abb. 12 Die erste Abbildung zeigt eine Sonografie der Halspartie mit Darstellung von multiplen,
bis zu 3 cm großen Lymphknoten mit leicht echoarmen Randsaum (a). In der Farbduplex-Sonografie bei demselben Patienten zeigen die Lymphknoten eine
nur moderate periphere Vaskularisation ohne Nachweis eines intranodulären Blutflusses
(b). Im zervikalen CECT zeigen sich im axialen Bild multiple konfluierende, randlich
KM-aufnehmende Lymphknotenpakete auf Höhe Level 3–5 (c). Bei einem anderen Patienten mit gesicherter LCH kommen in der fettgesättigten T2-MRT-Aufnahme
vorwiegend hypointense, vergrößerte rechtsseitige Lymphknoten mit leichter hyperintenser
Umgebungsreaktion zur Darstellung (d).e zeigt eine axiale Schicht eines FDG-PET / CT mit FDG mehrspeichernden Lymphknoten
paraaortal (Pfeil) bei gesicherter LCH.
Ein seltener Manifestationsort stellt das Pankreas dar. In der Bildgebung zeigt sich
ein Befall durch eine diffuse Auftreibung des Parenchyms mit Signalabfall in der T1-MRT-Sequenz,
ähnlich dem Bild einer Autoimmunpankreatitis ([Abb. 13]). Weitere selten beobachtete Manifestationsorte stellen der Gastrointestinaltrakt,
der Thymus, die Schilddrüse oder die Nieren dar.
Abb. 13 Bei einem Patienten mit gesicherter LCH erkennt man in der axialen und koronaren
T1-fettgesätigten post Gadolinium MRT-Sequenz eine diffuse Pankreasparenchymauftreibung
mit aufgehobener Organlobulierung und leichtem Randsaum, ein Befund ähnlich zu dem
einer Autoimmunhepatitis (a, b). In der koronaren T1-Spin-Echo-Sequenz zeigt sich ein erniedrigtes Signal des Pankreasparenchyms
(c).
Zusammenfassung
Bei der LCH handelt es sich um eine noch nicht endgültig verstandene, seltene Krankheitsentität
mit einem Vorkommen überwiegend bei Kindern. Die Erkrankung kann in Prinzip jedes
Organ befallen, am häufigsten kommt es allerdings zum Befall der Knochen, der Haut
und der Hypophyse. Eine sichere Diagnose kann nur mittels Biopsie und histopathologischer
bzw. immunhistochemischer Aufarbeitung gestellt werden. Die Bildgebung spielt die
entscheidende Rolle in der Ausbreitungs- / Verlaufsdiagnostik und hat damit eine großen
Einfluss in der Therapieentscheidung bei der LCH.
