Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie

Lernziele

Ziel dieses Beitrags ist die Darstellung von allgemeinen, supportiven und gezielten Therapiemaßnahmen bei der pulmonal arteriellen Hypertonie, die aus dem 5. Weltkongress für pulmonale Hypertonie (PH) in Nizza im Jahr 2013 hervorgegangen sind. Die Angaben zu Empfehlungsgrad und Evidenzlevel zu den verschiedenen Therapiemaßnahmen sind der in Nizza überarbeiteten European Respiratory Society (ERS)/European Society of Cardiology (ESC)-Leitlinie angepasst ([Tab. 1] und [Tab. 2]) [1].

Tab. 1 Übersicht der Empfehlungsgrade.

Empfehlungsgrad	Definition	Vorgeschlagener Terminus
I	Nach Evidenz/Expertenmeinung sind Nutzen und Wirksamkeit gegeben.	wird empfohlen, ist indiziert
IIa	Evidenz/Expertenmeinung überwiegt zugunsten des Nutzens und der Wirksamkeit.	sollte erwogen werden
IIb	Evidenz/Expertenmeinung für den Nutzen und die Wirksamkeit ist weniger gut etabliert.	kann erwogen werden
III	Evidenz/Expertenmeinung besteht nicht, dass der Nutzen und die Wirksamkeit gegeben sind. Möglicherweise schädlich.	wird nicht empfohlen

Tab. 2 Übersicht der Evidenzlevel.

Evidenzlevel	Definition
A	Daten aus mehreren randomisierten, klinischen Studien oder Meta-Analysen.
B	Daten aus einer einzigen randomisierten, klinischen Studie oder großen, nicht-randomisierten Studien.
C	Expertenmeinung, kleine nicht-randomisierte Studien, retrospektive Studien oder Registerdaten.

Einleitung

Die Therapie nur weniger Krankheiten war in der letzten Zeit solch einem Wandel unterworfen wie die der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH). Noch vor etwa 20 Jahren gab es keine gezielten Therapieoptionen, und die Lebenserwartung der Patienten betrug 2,7 Jahre nach Diagnosestellung.

Die pulmonale Hypertonie (PH) gliedert sich nach der 5. Weltkonferenz in Nizza in fünf Gruppen: Die PAH (Gruppe 1) umfasst neben der idiopathischen PAH (IPAH) genetisch und medikamentös bedingte Formen sowie die assoziierte PAH (APAH). Die vier weiteren Gruppen bilden die PH kardialer (Gruppe 2), pulmonaler (Gruppe 3), chronisch thromboembolischer (CTEPH; Gruppe 4) oder multifaktorieller (Gruppe 5) Genese.

Die wichtigste nicht-invasive Untersuchungsmethode bei dem Verdacht auf das Vorliegen einer PH ist die Echokardiografie. Bewiesen oder ausgeschlossen werden kann die Diagnose jedoch nur durch die Rechtsherzkatheteruntersuchung. Ohne Diagnosestellung mittels Rechtsherzkatheters sollte keine spezifische Therapie begonnen werden. Im Zentrum des diagnostischen Algorithmus steht die Ventilations-Perfusions-Szintigrafie zum sicheren Ausschluss einer CTEPH. Hierbei handelt es sich um eine potenziell mittels Operation kurativ behandelbare Form der PH, die daher nicht übersehen werden darf.

Für die Behandlung der PAH stehen heute neben allgemeinen und supportiven Maßnahmen gezielte medikamentöse Therapieoptionen zur Verfügung. Allgemeine Maßnahmen umfassen Empfehlungen zu Schwangerschaft, Impfungen, überwachtem Training, psychosozialer Unterstützung und perioperativem Vorgehen. Die supportive Therapie beinhaltet die Optimierung bzw. Anpassung von Antikoagulation, Diuretika- und Digitalis-Gabe sowie die Sauerstofftherapie [2] [3] [4]. Die gezielte medikamentöse Therapie umfasst eine wachsende Anzahl von Substanzen, die zu einer signifikanten Verbesserung von Symptomatik, Leistungsfähigkeit und Überlebenszeit bzw. zu einer Verzögerung des Eintritts klinischer Verschlechterung („time to clinical worsening“, TTCW) führen [3] [4] [5]. Eine Metaanalyse, die 23 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) berücksichtigte, zeigte, dass durch eine gezielte medikamentöse Therapie im Vergleich zum Placebo nach einem durchschnittlichen Behandlungszeitraum von 14,3 Wochen eine Reduktion der Mortalität um 43 % und eine Verringerung der Hospitalisierungsrate um 61 % erreicht werden konnte [6]. Die Behandlung der PAH umfasst auch interventionelle oder operative Maßnahmen wie die atriale Septostomie oder die Lungentransplantation. In [Abb. 1] ist der aktuelle Therapiealgorithmus dargestellt [3]. Die Steuerung der Behandlung richtet sich nach den definierten Therapiezielen [7].

Abb. 1 Evidenz-basierter Therapiealgorithmus für Patienten mit PAH (nach [3] [5]). APAH assoziierte PAH; BAS Ballonatrioseptostomie; CCB Kalzium-Antagonist; ERA Endothelin-Rezeptor-Antagonist; FC Funktionelle Klasse; HPAH hereditäre PAH; IPAH idiopathische PAH; PDE-5-I Phosphodiesterase-5-Inhibitor; RCT randomisierte kontrollierte Studie; sGCS Stimulator der löslichen Guanylatcyclase.

Jeder Patient mit PAH sollte in einem auf PH spezialisierten Zentrum diagnostiziert und therapiert werden. Zur notwendigen Neu- und Weiterentwicklung von Therapieoptionen werden auch in Zukunft komplexe, kontrollierte Studien notwendig sein. Diese werden flankiert durch breite, internationale Register, welche kontinuierlich die Dauertherapie überwachen und damit die Patientensicherheit erhöhen.

Allgemeine Maßnahmen

Die Empfehlungen für allgemeine Maßnahmen sind in [Tab. 3] zusammengefasst.

Tab. 3 Empfehlungen zu allgemeinen Maßnahmen bei Patienten mit PAH (nach Grünig E. et al. [2]).

Allgemeine Maßnahmen	Empfehlungsgrad	Evidenzgrad
Schwangerschaft bei Patientinnen mit PAH soll vermieden werden.	I	C
Impfungen gegen Pneumokokken und Grippe werden empfohlen.	I	C
Überwachtes Training für dekonditionierte Patienten wird empfohlen.	I	A
Psychosoziale Unterstützung von Patienten mit PAH sollte empfohlen werden.	IIa	C
Sauerstofftherapie auf Flügen ist zu erwägen für Patienten in WHO funktioneller Klasse III oder IV sowie bei dauerhaften PaO2-Werten unter 60 mmHg.	IIa	C
Für elektive operative Eingriffe ist eine epidurale Anästhesie zu bevorzugen, sofern dies möglich ist.	IIb	C

Den höchsten Empfehlungsgrad (I-A) erhielt das überwachte spezialisierte Training [3]. Grund hierfür ist eine breite Datenlage, die einen positiven Effekt des Trainings sowohl auf Parameter der körperlichen Belastbarkeit als auch auf die Lebensqualität belegt [1]. Zudem war das Training mit einem verlängerten Überleben assoziiert.

Weitere Maßnahmen mit einem hohen Empfehlungsgrad sind eine sichere Kontrazeption zur Vermeidung einer potenziell vital bedrohlichen Schwangerschaft für Patientinnen mit idiopathischer PAH (IPAH), hereditärer PAH (HPAH) und assoziierter PAH (APAH) (I-C) sowie die Grippe- und Pneumokokken-Schutzimpfung entsprechend den Empfehlungen der ständigen Impfkommission (I-C) [1].

Patienten mit Depression und Angststörungen, die mit zunehmender körperlicher Beeinträchtigung bei bis zu 40 % der Patienten mit PAH auftreten [8] [9] [10], sollte eine psychotherapeutische und/oder pharmakologische Behandlung angeboten werden (IIb-C) [11] [12].

Supportive Therapie

Beim 5. Weltkongress in Nizza wurden keine Änderungen hinsichtlich der Empfehlungen zur Antikoagulation, Diuretika-, Digitalis- und Sauerstofftherapie im Vergleich zu der ERS/ESC-Leitlinie aus dem Jahr 2009 ausgesprochen ([Tab. 4]) [4], jedoch wurden inzwischen neue Studienergebnisse zur Anwendung von Diuretika, Antikoagulantien und antiarrhythmischer Therapie veröffentlicht. Mit einer Änderung bzw. Ergänzung der bestehenden Empfehlungsgrade und Evidenzlevel im Rahmen der neu aufgelegten Leitlinie (voraussichtlich Ende 2015) ist daher zu rechnen.

Tab. 4 Empfehlungen zur supportiven Therapie bei Patienten mit PAH.

Supportive Therapie	Empfehlungsgrad	Evidenzgrad
Diuretische Therapie bei Patienten mit PAH bei Zeichen des Rechtsherzversagens und Flüssigkeitsretention.	I	C
Langzeitsauerstofftherapie ist indiziert bei Patienten mit PAH, wenn PaO2 dauerhaft < 60 mmHg.	I	C
Orale Antikoagulation ist indiziert bei IPAH, HPAH und PAH durch Appetitzügler.	IIa	C
Digoxin kann erwogen werden bei PAH Patienten mit atrialer Tachyarrhythmie, wenn eine Frequenzkontrolle angestrebt wird.	IIb	C

Die unterstützende Behandlung mit Diuretika nimmt bei der Therapie von PAH und Rechtsherzinsuffizienz eine zentrale Rolle ein. Insbesondere bei Patienten mit vergrößertem rechten Herzen und eingeschränkter rechtsventrikulärer Pumpfunktion kann die Diuretika-Therapie zur Vermeidung eines Rechtsherzversagens eingesetzt werden [4].

Eine Langzeitsauerstofftherapie ist für Patienten mit PAH ab einem PaO₂ unter 60 mmHg empfohlen ([Tab. 4]) [2] [3] [4]. Insgesamt gibt es jedoch wenige Daten zur Langzeitsauerstofftherapie bei Patienten mit PAH. Die aktuellen Leitlinien orientieren sich daher an den Empfehlungen für Patienten mit COPD. Die Therapieentscheidung ist letztlich individuell zu treffen.

Beobachtungsstudien wiesen auf einen Überlebensvorteil durch eine orale Antikoagulation bei Patienten mit PAH hin [4] [13]. Neuere Daten aus dem internationalen COMPERA-Register (Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension) an 1283 Patienten mit PAH unterstützen diese Beobachtung eines Überlebensvorteils mit Antikoagulation jedoch nur bei Patienten mit IPAH [14]. Randomisierte Studien liegen hierzu allerdings nicht vor. Eine IIa-Empfehlung gilt für die orale Antikoagulation bei Patienten mit IPAH, HPAH und PAH durch Appetitzügler [4]. Generell wird eine Antikoagulation bei Patienten mit APAH nicht empfohlen [3] [4]. Üblicherweise werden Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. Die Ziel-INR beträgt 2,0 – 3,0. Zum Einsatz neuer oraler Antikoagulantien bei PAH gibt es keine Daten.

Supraventrikuläre Tachykardien bei Patienten mit PAH sind mit einer Inzidenz von 12 % relativ häufig und permanentes Vorhofflimmern ist mit einer erhöhten 3-Jahres-Sterblichkeit von 73 % assoziiert [15] [16]. Die Wiederherstellung des Sinusrhythmus hat somit oberste Priorität.

Gezielte medikamentöse Therapie

Therapieziele

Mit wachsender Verfügbarkeit von Therapieoptionen in der Behandlung der PAH rückt die Notwendigkeit der Definition von Therapiezielen zunehmend in den Vordergrund. Die Therapieziele umfassen hämodynamische Parameter, Merkmale der körperlichen Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) und spiroergometrische Parameter) sowie echokardiografische und laborchemische Parameter. Im Vergleich zum 4. Weltkongress in Dana Point 2008 wurden die Therapieziele im Rahmen des 5. Weltkongresses in Nizza angehoben. Dies gilt für die 6MWD, den Herzindex (CI) und die brain natriuretic peptide/N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (BNP/NT-proBNP)-Spiegel ([Tab. 5]). Neu ist die Ergänzung der spiroergometrischen Ziele um das Atemäquivalent für CO₂ an der anaeroben Schwelle (EqCO₂AT < 45). Die Therapie der PAH sollte anhand dieser Ziele gesteuert werden [7]. Patienten, die diese Ziele unter der PAH-Therapie nicht erreichen, haben in der Regel eine schlechtere Prognose. Eine Untersuchung an Patienten mit IPAH identifizierte 4 Parameter, deren Veränderung nach Therapieeinleitung unabhängige prognostische Aussagen über das Transplantations-freie Überleben lieferten: WHO-FC, CI, SvO₂ und NT-proBNP [17]. Das therapeutische Vorgehen beim Verfehlen der Therapieziele ist in dem empfohlenen Therapiealgorithmus berücksichtigt ([Abb. 1]). Im Gegensatz zur IPAH gelten diese Ziele jedoch nur eingeschränkt für Patienten mit APAH. Bei APAH, assoziiert mit einer systemischen Sklerose, sind beispielsweise die typischen funktionellen Ziele WHO-FC und 6MWD sowie der serologische Marker NT-proBNP wegen der systemischen Komponente der Erkrankung weniger verlässlich [7] [18].

Tab. 5 Therapieziele in der Behandlung der PAH (nach [6]).

Parameter	Ziel
WHO-Funktionsklasse	I oder II.
Echokardiografie/kardiale Magnetresonanztomografie	normale bzw. annähernd normale rechtsventrikuläre Größe und Funktion.
Hämodynamik	Normalisierung der rechtsventrikulären Funktion (RAP < 8 mmHg und CI > 2,5 – 3,0 l/min/m²).
6-Minuten-Gehstrecke	> 380 bis 440 m (möglicherweise zu gering bei jüngeren Patienten).
Spiroergometrie	Peak-V’O2 > 15 ml/min/kg und EqCO2AT < 45.
BNP/NT-proBNP	Normalisierung.

Patienten, welche die definierten Therapieziele unter einer gezielten PAH-Therapie nicht erreichen, haben in der Regel eine schlechtere Prognose.

Gezielte medikamentöse Therapie

Eine gezielte PAH-Therapie mit dafür zugelassenen Substanzen sollte nur bei Patienten erfolgen, deren Diagnose mittels Rechtsherzkatheters gesichert und entsprechend der aktuellen Definition klassifiziert wurde [1] [19] [20].

Eine besondere Stellung nimmt die Vasoreaktivitätstestung im Rechtsherzkatheter ein. Eine positive Vasoreaktivität liegt vor, wenn es während des Rechtsherzkatheters nach Applikation von vasodilatativen Substanzen zu einem Abfall des mittleren pulmonal arteriellen Druckes (mPAP) gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 10 mmHg auf unter 40 mmHg bei gleichbleibendem oder verbessertem Herzzeitvolumen kommt. Die Testung erfolgt in der Regel mit inhalativem NO bzw. Iloprost oder mit intravenös appliziertem Adenosin [21]. Bei nachgewiesener Vasoreaktivität ist ein Therapieversuch mit einem Kalzium-Antagonisten indiziert. Dies gilt ausdrücklich nur für Patienten mit IPAH, HPAH oder PAH durch Appetitzügler.

Für die gezielte medikamentöse Therapie der PAH stehen aktuell vier verschiedene Substanzgruppen, die drei Stoffwechselwege beeinflussen, zur Verfügung ([Tab. 6]). Neben den Angaben zu Empfehlungsgrad und Evidenzlevel erfolgt eine Therapie-Stratifizierung anhand der funktionellen Klasse ([Abb. 1]) [1] [3] [5].

Tab. 6 Medikamente zur gezielten Therapie der PAH mit Zulassung in Deutschland.

Wirkstoff	Indikation (WHO-FC)[1]	Applikation	Dosierung[2]	RCT
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Bosentan	II–III	p. o.	2 × 125 mg/d	EARLY, BREATHE-1
Ambrisentan	II–III	p. o.	1 × 5 – 10 mg/d	ARIES-1, ARIES-2
Macitentan	II–III	p. o.	1 × 10 mg/d	SERAPHIN
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
Sildenafil	II–III	p. o.	3 × 20 mg/d	SUPER-1
Tadalafil	II–III	p. o.	1 × 40 mg/d	PHIRST-1
Guanylatcyclase-Stimulatoren
Riociguat	II–III	p. o.	3 × 1 – 2,5 mg/d	PATENT-1
Prostanoide
Epoprostenol	III–IV	i. v.	–	[41]
Iloprost	III (IPAH)	inhal.	6 – 9 × 2,5 – 5 µg/d	AIR
Treprostinil	III (IPAH und HPAH)	s. c.	–	[43] [59]

RCT randomisierte kontrollierte Studie; WHO-FC WHO-Funktionsklasse.

¹ Indikation mit Empfehlungsgrad I und Evidenzlevel A oder B

² gilt für erwachsene Patienten

Kalzium-Antagonisten

Patienten mit IPAH, HPAH oder PAH durch Appetitzügler (z. B. Fenfluramin, Dexfenfluramin und Aminorex) und positivem Vasoreaktivitätstest sollten einen Therapieversuch mit einem Kalzium-Antagonisten („calcium channel blocker“, CCB) erhalten. Für eine Therapie mit CCB kommt meist nur eine kleine Gruppe von Patienten in Frage (< 10 % der IPAH-Patienten) [21]. Sollten sich unter dieser Therapie die definierten Therapieziele nicht erreichen lassen, ist eine weitere gezielte PAH-Therapie indiziert.

Für einen Therapieversuch mit Kalzium-Antagonisten kommt nur eine kleine Gruppe von Patienten mit IPAH (< 10 %), HPAH oder PAH durch Appetitzügler in Frage.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Endothelin (ET-1) wird von Endothelzellen freigesetzt und führt über zwei Rezeptoren (ETA und ETB) zu einer Vasokonstriktion. Die Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Bosentan, Ambrisentan und Macitentan) ist für Patienten mit PAH ab einer funktionellen Einschränkung entsprechend WHO-FC II zugelassen.

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ETA und ETB), dessen klinische Wirksamkeit in der BREATHE-1- und der EARLY-Studie gezeigt worden ist. Die BREATHE-1-Studie umfasste 213 Patienten in den funktionellen Klassen III und IV. Bosentan führte nach 16 Wochen zu einer Verbesserung der 6WMD und der funktionellen Klasse [22]. In der EARLY-Studie konnte bei Patienten mit PAH und funktioneller Klasse II eine signifikante klinische Stabilisierung, gemessen an der TTCW, aufgezeigt werden [23]. Unter Therapie mit Bosentan sind monatliche Kontrollen der Transaminasen notwendig, da es bei ca. 10 % der behandelten Patienten pro Jahr zu einer Erhöhung der Transaminasen kommt, die nach Absetzen reversibel ist [24].

Ambrisentan ist ein selektiver ETA-Rezeptor-Antagonist. Die ARIES-1- und -2-Studie zeigten, dass die Therapie mit Ambrisentan zu einer Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit, gemessen an einer verlängerten 6MWD, und zu einer Verbesserung der funktionellen Klasse führte [25]. Das Risiko eines Anstiegs der Transaminasen unter Ambrisentan-Therapie ist niedrig [26]. Die Ausbildung von peripheren Ödemen ist hingegen eine häufige Nebenwirkung.

Macitentan ist ebenfalls ein dualer ET-1-Antagonist mit im Vergleich zu Bosentan gesteigerter Gewebspenetration und Rezeptoraffinität [27]. In der SERAPHIN-Studie wurden 742 Patienten mit PAH und überwiegend funktioneller Klasse II und III (52 % WHO-FC II und 46 % WHO-FC III) über einen Zeitraum von durchschnittlich 100 Wochen mit Macitentan oder Placebo behandelt [28]. Der primäre Endpunkt, die TTCW, wurde für eine Dosierung von 3 mg/d und 10 mg/d signifikant erreicht. Der kombinierte Endpunkt umfasste die Ereignisse Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Therapiebeginn mit einem Prostanoid (i. v. oder s. c.) oder die klinische Verschlechterung (Abnahme der 6WMD ≥ 15 %, Zunahme der Rechtsherzinsuffizienz oder der funktionellen Klasse oder Neueinleitung einer gezielten PAH-Therapie). Das Erreichen des primären Endpunktes wurde hauptsächlich durch eine Senkung der Morbidität erzielt. Eine signifikante Senkung der Mortalität wurde nicht erreicht. Zusätzlich steigerte die Therapie mit Macitentan die körperliche Belastbarkeit, gemessen an der 6MWD und funktionellen Klasse, nach einer Behandlungszeit von 6 Monaten. Transaminasenerhöhung und die Bildung von peripheren Ödemen traten in den Therapie-Gruppen (3 mg/d und 10 mg/d) nicht häufiger als in der Placebo-Gruppe auf. Die Therapie mit Macitentan führte jedoch zu einer gesteigerten Inzidenz von Anämien.

Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Guanylatcyclase-Stimulatoren

Dem Stickstoffmonoxid (NO) als Vasodilatator kommt in der Pathophysiologie der PAH eine zentrale Rolle zu. NO wird in Endothelzellen durch die endotheliale NO-Synthase (eNOS) freigesetzt und vermittelt eine Relaxation der glatten Muskelzellen. Bei Patienten mit PAH ist Bildung der eNOS in pulmonalen Endothelzellen vermindert. [29]. Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) vermindern die Degradierung des sekundären Botenstoffs zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), dessen Bildung in glatten Muskelzellen durch NO stimuliert wird. cGMP vermittelt die Relaxation der Gefäßmuskelzellen und führt somit zu einer Vasodilatation. In den glatten Muskelzellen bildet das Enzym lösliche Guanylatcyclase (sGC) das cGMP. Guanylatcyclase-Stimulatoren (Riociguat) führen unabhängig vom endothelialen NO zu einer gesteigerten Bildung von cGMP.

Sildenafil ist ein reversibler Inhibitor der Phosphodiesterase-5. In der SUPER-1-Studie wurden 278 Patienten mit PAH in den funktionellen Klassen II und III mit Sildenafil (20 mg, 40 mg oder 80 mg 3 × /d) oder Placebo für 12 Wochen behandelt [30]. Alle Dosierungen führten zu einer signifikanten Verlängerung der 6MWD ähnlichen Ausmaßes, sodass Sildenafil in einer Dosierung von 3 × 20 mg/d für die Therapie der PAH zugelassen ist. Jedoch ergaben sich im Vergleich zum Placebo hinsichtlich sekundärer Endpunkte der Hämodynamik dosisabhängige signifikante Verbesserungen. Aufgrund dieser Beobachtung sowie weiterer Daten aus klinischen Studien (Extensionsstudie SUPER-2 und PACES-Studie) besteht Konsens, dass die Dosierung für Sildenafil mit 3 × 20 mg/d im Laufe der Langzeittherapie von Patienten mit PAH im Einzelfall überschritten werden muss. Die Extensionsstudie SUPER-2 zeigte, dass die Mehrheit der Patienten (60 %) eine anhaltende Verbesserung bzw. Stabilisierung in der Therapie-Gruppe mit 3 × 80 mg/d erfuhren [31]. In der PACES-Studie konnte in der Kombinationsanwendung von intravenös appliziertem Prostacyclin und oral appliziertem Sildenafil ein Überlebensvorteil für eine Dosierung von 3 × 80 mg/d Sildenafil gezeigt werden [32]. Eine Steigerung der Dosis über 3 × 20 mg/d hinaus sollte jedoch nur nach Rücksprache mit oder in einem Expertenzentrum erfolgen. Bei Kindern ist eine Dosierung von mehr als 3 × 20 mg/d nicht zulässig.

Tadalafil unterscheidet sich hinsichtlich der Struktur von Sildenafil und weist eine abweichende Pharmakokinetik und Halbwertszeit auf. In der PHIRST-1-Studie wurden Patienten mit WHO-FC II und III mit Tadalafil über 16 Wochen behandelt [33]. Dosisabhängig (2,5 bis 40 mg/d) kam es zu einer Verlängerung der 6MWD. Jedoch erreichte lediglich die Dosierung von 40 mg/d statistische Signifikanz. Im Gegensatz zu Sildenafil gibt es in der verfügbaren Literatur keine Daten, die eine höhere Dosierung als 40 mg Tadalafil pro Tag unterstützen.

Riociguat hat zwei Wirkungsmechanismen. Es bewirkt in seiner aktiven Konfiguration bei niedrigem NO-Level eine Stabilisierung der sGC. Zudem ist es in der Lage, auch bei fehlendem NO, die Bildung der sGC zu stimulieren [34]. In der PATENT-1-Studie wurden 443 Patienten mit PAH überwiegend in den funktionellen Klassen II (31 %) und III (64 %) mit Riociguat über einen Zeitraum von 12 Wochen behandelt [35]. Riociguat wurde entweder bis zu einer Dosis von 3 × 1,5 mg/d (63 Patienten) oder bis zu 3 × 2,5 mg/d (254 Patienten) titriert, wobei die erste Gruppe nicht in die Berechnung der Wirksamkeit einbezogen wurde. Die Anpassung der Titration erfolgte nach dem systemischen systolischen Blutdruck und nach klinischen Zeichen oder Symptomen von Hypotension. Der primäre Endpunkt, eine Verbesserung der 6MWD, wurde signifikant sowohl in der Monotherapiegruppe als auch in der Gruppe der bereits vortherapierten Patienten erreicht. Es kam zu einer Verbesserung der 6WMD um 36 m im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Auch die sekundären Endpunkte (Herzzeitvolumen, pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR) und NT-proBNP-Spiegel) konnten signifikant verbessert werden. Die häufigste Nebenwirkung waren Synkopen (bis 4 % in der Verum-Gruppe). Ein vergleichbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil sowie anhaltende Wirksamkeit (6WMD und WHO-FC) bis zu einem Jahr wurde in der Extensionsstudie PATENT-2 beobachtet [36].

Die Kombination aus Riociguat und Sildenafil führte in der PATENT-PLUS-Studie zu höheren Raten an Studienabbrüchen aufgrund von systemischer Hypotension. Eine zeitgleiche Therapie mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Guanylatcyclase-Stimulatoren wird daher nicht empfohlen.

Prostanoide

Endogenes Prostaglandin (PGI₂) wird überwiegend in Endothelzellen aus Arachidonsäure synthetisiert. PGI₂ vermittelt über die Bindung an den gleichnamigen Rezeptor (IP-Rezeptor) durch die Steigerung des sekundären Botenstoffes zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) eine Vasodilatation. Zudem wirkt PGI₂ in der Gefäßwand antithrombotisch, antiinflammatorisch und antiproliferativ [37]. Die Entwicklung stabiler Derivate führte zum klinischen Einsatz von Prostanoiden/Prostaglandin-Analoga (Iloprost, Treprostinil, Epoprostenol), die für die Behandlung der PAH ab einer funktionellen Klasse III zugelassen sind.

Iloprost kann intravenös oder inhalativ verabreicht werden. In Deutschland ist Iloprost für die Behandlung der IPAH in einer funktionellen Klasse III in der inhalativen Anwendung zugelassen. Die Zulassungsstudie aus dem Jahr 2002, in die 203 Patienten mit PAH eingeschlossen waren, zeigte nach einer Studiendauer von 12 Wochen eine signifikante Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit (6MWD und WHO-FC). Die Administration von inhalativem Iloprost erfolgte über spezielle Vernebler in einer Dosierung von 2,5 oder 5 µg 6 – 9 ×/d [38].

Epoprostenol war das erste von der FDA (US Food and Drug Administration) zugelassene gezielte PAH-Medikament. In Deutschland ist Epoprostenol für die intravenöse Anwendung zugelassen. Seine Wirksamkeit wurde durch mehrere randomisierte, doppeltblinde und teils placebokontrollierte Studien nachgewiesen [39] [40] [41]. In einer wichtigen Studie von Barst et al. aus dem Jahre 1996 konnte bei 81 Patienten mit schwerer PAH (WHO-FC III oder IV) erst- und bisher einmalig ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufgezeigt werden [41].

Komplikationen bei Anwendung und Nebenwirkungen ergeben sich aus der pharmakologischen Instabilität (kurze Halbwertszeit von nur 3 – 5 min, Instabilität bei Raumtemperatur und Lichtempfindlichkeit) und der Darreichungsform über einen permanenten intravenösen Zugang (Hickman-Katheter oder Port-System). Aufgrund der sich hieraus ergebenden praktischen Anwendungslimitationen wird Epoprostenol i. v. in Deutschland sehr selten verabreicht. Besondere Vorsicht ist zudem geboten bei Unterbrechung der Langzeitanwendung, da es vor dem Hintergrund der nur sehr kurzen Halbwertszeit zu vital bedrohlichen „rebound“-Phänomenen kommen kann. Neuere Entwicklungen werden zukünftig möglicherweise eine stabilere Form des Epoprostenols bringen [42].

Treprostinil ist ein chemisch stabileres Epoprostenol-Analogon mit einer längeren Halbwertszeit. Die Anwendung kann oral, inhalativ, subkutan oder intravenös erfolgen. In Deutschland ist es bisher nur als parenterale (s. c. und i. v.) Darreichungsform für die Behandlung der PAH ab einer funktionellen Klasse III zugelassen. Die Wirksamkeit der subkutanen Anwendung wurde in einer großen RCT aus dem Jahr 2002 über 12 Wochen mit 470 Patienten überwiegend in der funktionellen Klasse III untersucht [43]. Abhängig von der Dosis und dem Schweregrad der PAH führte Treprostinil s. c. zu einer Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit, gemessen an der 6MWD. Unabhängig von der Dosis sind Schmerzen und Infektionen im Bereich der Einstichstelle die häufigsten Nebenwirkungen der subkutan applizierten Therapie. Für Patienten, welche die subkutane Anwendung nicht tolerieren, ist intravenöses Treprostinil in Deutschland zugelassen. In der TRUST-1-Studie konnte an 44 Patienten in der funktionellen Klasse III eine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit anhand der 6MWD und WHO-FC nachgewiesen werden [44]. Inhalatives Treprostinil wurde in der TRIUMPH-Studie bei 235 Patienten mit PAH zusätzlich zu Bosentan oder Sildenafil eingesetzt [45]. Es zeigte sich eine geringe Verbesserung der Belastbarkeit mit einer Zunahme der 6MWD um 20 m nach 12 Wochen in der Therapiegruppe. Im Gegensatz zu den USA ist inhalatives Treprostinil in Europa nicht zugelassen. Die Wirksamkeit von oralem Treprostinil zusätzlich zu Bosentan und/oder Sildenafil wurde in 2 RCT untersucht. In beiden FREEDOM-Studien konnte eine signifikante Verbesserung der 6MWD als primärer Endpunkt nicht erreicht werden [46] [47]. Auch orales Treprostinil ist in Europa nicht für die Therapie der PAH zugelassen. Eine dritte RCT, die FREEDOM-M-Studie, zeigte allerdings einen positiven Effekt auf die 6WMD bei bisher nicht vortherapierten Patienten mit PAH, sodass die Substanz durch die FDA zugelassen worden ist [48].

Prostaglandin I (IP)-Rezeptor-Agonisten

Selexipag ist ein nicht-prostanoider, selektiver Prostaglandin I₂ (IP)-Rezeptor-Agonist. In einer ersten Phase-II-Studie an 43 Patienten mit PAH, die bereits mit Bosentan oder Sildenafil behandelt wurden, konnte nach 17 Wochen eine signifikante Senkung des PVR um mehr als 30 % bei guter Verträglichkeit gezeigt werden [49]. Die folgende Phase-3-Studie (GRIPHON) ist eine Ereignis-getriebene, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie an 1156 Patienten mit PAH und somit die größte bisher durchgeführte Studie zu dieser Indikation. Entsprechend einer Bekanntgabe durch den pharmazeutischen Hersteller bewirkte Selexipag eine Senkung der Ereignis-getriebenen Morbidität/Mortalität im Vergleich zum Placebo um 39 % [50]. Im Dezember 2014 wurde der Zulassungsantrag bei der FDA und der EMA eingereicht.

Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie mit dem Einsatz mehrerer gezielter PAH-Medikamente kann sequenziell oder initial („up-front“) erfolgen. Dabei sollten Substanzen kombiniert werden, die in verschiedene Stoffwechselwege eingreifen. Das Hinzunehmen eines weiteren gezielten PAH-Medikamentes zu einer vorbestehenden Therapie sollte sich in strukturierter Form an den definierten Therapiezielen orientieren. Dies bedeutet auch, dass bei Patienten, die unter bestehender Therapie zwar stabil sind, jedoch nicht die vorgegebenen Therapieziele erreichen, eine Erweiterung der Therapie erwogen werden sollte, da Patienten, welche die definierten Therapieziele erreichen, eine bessere Prognose haben als jene, bei denen dies nicht gelingt [17]. Die sequentielle Kombinationstherapie ist mit Empfehlungsgrad I und Evidenzgrad A bewertet [3].

Das Hinzunehmen eines weiteren gezielten PAH-Medikamentes zu einer vorbestehenden Therapie sollte sich in strukturierter Form an den definierten Therapiezielen orientieren.

Eine im Jahr 2011 veröffentlichte Metaanalyse zeigte eine Reduktion des Risikos für eine klinische Verschlechterung durch eine Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie um 52 % und eine Verlängerung der 6MWD um durchschnittlich 22 m. Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse und die Gesamtmortalität waren in beiden Gruppen nicht signifikant verschieden [51]. Letzteres lässt sich darauf zurückführen, dass insgesamt die Mortalität in PAH-Studien gering ist. Auch die kürzlich veröffentlichten SERAPHIN- und PATENT-Studien zeigten einen positiven Nutzen einer Kombinationstherapie [28] [35]. Eine initiale Kombinationstherapie bei Patienten mit PAH kommt bisher meist nur bei schweren Krankheitsverläufen mit starker funktioneller (WHO-FC III/IV) und hämodynamischer Einschränkung zum Einsatz. In Ausnahmefällen kann sogar eine Therapie mit drei Substanzklassen (Prostanoide, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren/Stimulatoren der sGC und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten) notwendig sein. Eine retrospektive Beobachtungsstudie an 18 Patienten mit PAH in funktioneller Klasse III/IV zeigte erste Hinweise auf eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit einer initialen Tripeltherapie; Todesfälle traten innerhalb von 3 Jahren nicht auf [52].

Um die Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie zu prüfen, wurde die doppeltblinde, randomisierte, placebokontrollierte AMBITION-Studie durchgeführt. Die Ergebnisse sind während des ERS-Kongresses 2014 vorgestellt worden. Einer Pressemitteilung des Herstellers zufolge führte die Kombination von Ambrisentan 10 mg/d und Tadalafil 40 mg/d im Vergleich zu einer Monotherapie mit entweder Ambrisentan oder Tadalafil zu einer 50 %igen Reduktion des Risikos einer klinischen Verschlechterung [53].

Lungentransplantation

Bei unzureichender klinischer Wirksamkeit der maximalen supportiven und medikamentösen Therapie (z. B. Verbleib in der funktionellen Klasse III oder IV) ist die Lungentransplantation für Patienten mit PAH weiterhin eine wichtige Option [3] [4]. Das Gesamtüberleben nach Lungentransplantation liegt bei Patienten mit PAH entsprechend kürzlich erhobener Daten nach 5 Jahren bei 52 – 75 % und nach 10 Jahren bei 45 – 60 % [54] [55]. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit PAH erhalten eine bilaterale Lungentransplantation [56]. Kürzlich veröffentlichte Ergebnisse unterstützen zudem den Einsatz von extrakorporalen Unterstützungssystemen zur Überbrückung der Zeit bis zur Lungentransplantation bei Patienten mit PAH im Endstadium der Erkrankung [57].

Bei unzureichender klinischer Wirksamkeit der maximalen medikamentösen und supportiven Therapie ist die Lungentransplantation für Patienten mit PAH eine wichtige Therapieoption.

Therapiealgorithmus

Der in [Abb. 1] dargestellte Therapiealgorithmus stellt die aktuelle Evidenz-basierte Empfehlung zur Behandlung der PAH dar [3] [5]. Die verschiedenen Therapien wurden in RCTs evaluiert, in denen überwiegend Patienten mit IPAH, HPAH, PAH durch Appetitzügler, APAH bei Kollagenosen oder PAH bei angeborenen Herzfehlern eingeschlossen waren. Nicht angewendet werden kann der Algorithmus auf Patienten mit anderen Formen der PH wie z. B. bei Lungenerkrankungen oder Linksherzerkrankungen.

Ein „head-to-head”-Vergleich der einzelnen zugelassenen Substanzen steht bislang nicht zur Verfügung, und somit kann keine Evidenz-basierte Empfehlung zur Substanzwahl bei der Erstlinientherapie in der funktionellen Klasse II oder III vorgeschlagen werden. Die Auswahl der Substanz hängt von vielen Faktoren wie Verfügbarkeit, Nebenwirkungsprofil, Darreichungsform, Präferenz des Patienten, Erfahrung des Behandelnden und Arzneimittelkosten ab. Die formale Therapie der Wahl (Klasse I Empfehlung) bei Patienten in der funktionellen Klasse IV besteht aufgrund des nachgewiesenen Überlebensvorteils in der i. v.-Therapie mit Epoprostenol. Auch alle anderen gezielten PAH-Medikamente können bei Patienten in der WHO-FC IV angewendet werden, haben jedoch einen geringeren Evidenzgrad. In dieser Patientengruppe erscheint eine initiale Kombinationstherapie sinnvoll und erforderlich.

Risikoevaluierung und Verlaufsbeurteilung

Vor Beginn einer gezielten PAH-Therapie ist es empfehlenswert, das individuelle Risiko jedes Patienten zu bewerten [7]. Diese Risiko-Stratifizierung beruht auf funktionellen und hämodynamischen Parametern ([Tab. 7]). Die Parameterausprägungen, die eine gute Prognose anzeigen, sind gleichzeitig die Therapieziele für Patienten mit schlechter Prognose ([Tab. 5] und [Tab. 7]). Je mehr Zielkriterien ein Patient im Therapieverlauf nicht erfüllt, desto dringender ist die Notwendigkeit einer Therapiemodifikation. Nach Einleitung einer Therapie ist also eine regelmäßige Überwachung des Therapieerfolgs sowie der Verträglichkeit obligat. Da das individuelle langfristige Ansprechen auf eine Therapie nicht vorhersagbar ist, sollte nach spätestens 3 Monaten die Therapie erstmalig kontrolliert werden. Auch im weiteren längerfristigen Therapieverlauf sollten Patienten mit PAH engmaschig kontrolliert werden. Zur Verlaufsbeurteilung werden klinische Symptome, die körperliche Untersuchung, die Lebensqualität und die 6MWD zumindest alle 3 Monate erhoben. Auch die Echokardiografie und die Bestimmung des NT-proBNP sollten alle 3 – 6 Monate und 2 – 4 Monate nach Beginn oder Änderung der Therapie oder bei klinischer Verschlechterung erfolgen [5] [7]. Eine Kontrolle mittels Spiroergometrie sollte 3 – 4 Monate nach Therapieänderung sowie bei klinischer Verschlechterung durchgeführt werden. Bei unklarem Verlauf oder Hinweisen für einen Progress der PAH kann eine erneute Rechtsherzkatheteruntersuchung gerechtfertigt sein. Eine routinemäßige Verlaufsbeurteilung mittels Rechtsherzkatheters ist nicht notwendig [58].

Tab. 7 Risikofaktoren und ihr Beitrag zur Risikostratifizierung von Patienten mit PAH.

Niedriges Risiko Bessere Prognose	Parameter	Höheres Risiko Schlechtere Prognose
nein	klinische Evidenz für RV-Insuffizienz	ja
keine oder langsam	Erkrankungsprogredienz	schnell
I, II	WHO-Funktionsklasse	IV
> 380 – 440 m	6-Minuten-Gehstrecke	< 300 m
Peak-V’O2  > 15 ml/min/kg, EqCO2AT < 45	Spiroergometrie	Peak-V’O2  ≤ 11 ml/min/kg, EqCO2AT > 45
normal	BNP/NT-proBNP	stark erhöht oder steigend
kein Perikarderguss, TAPSE > 20 mm, normale bzw. annähernd normale RV-Größe und -Funktion	Echokardiografie/kardiale Magnetresonanztomografie	Perikarderguss, TAPSE < 15 mm
RAP < 8 mmHg, CI ≥ 2,5 – 3,0 l/min/m²	Hämodynamik	RAP > 15 mmHg, CI ≤ 2,0 l/min/m²

Nach Einleitung einer gezielten PAH-Therapie ist eine regelmäßige Überwachung des Therapieerfolgs sowie der Verträglichkeit obligat.

Kernaussagen

Die Therapie von Patienten mit PAH ist vielschichtig und erfordert ein erfahrenes Behandlungsteam. Jeder Patient mit PAH sollte in einem auf PH spezialisierten Zentrum diagnostiziert und therapiert werden. Die Therapie umfasst neben allgemeinen und supportiven Maßnahmen aktuell vier Gruppen von gezielten Medikamenten. Die Kombinationstherapie gewinnt zunehmend an Bedeutung. Nach Einleitung einer gezielten PAH-Therapie ist eine regelmäßige Überwachung des Therapieerfolgs sowie der Verträglichkeit obligat. Die Behandlung sollte sich in strukturierter Form an den definierten Therapiezielen orientieren. Patienten, welche diese Ziele unter einer gezielten PAH-Therapie nicht erreichen, haben in der Regel eine schlechtere Prognose. Bei unzureichender klinischer Wirksamkeit der maximalen medikamentösen und supportiven Therapie stellt die Lungentransplantation für Patienten mit PAH eine wichtige Therapieoption dar.

Abkürzungsverzeichnis

6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke

APAH: Assoziierte pulmonal arterielle Hypertonie

BAS: Ballonatrioseptostomie

BNP: Brain natriuretic peptide

cAMP: Zyklisches Adenosinmonophosphat

CCB: Kalziumkanalblocker

cGMP: Zyklisches Guanosinmonophosphat

CI: Herzindex

COPD: Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

CTEPH: Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

eNOS: Endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase

ERA: Endothelin Rezeptor Antagonist

ERS: European Respiratory Society

ESC: European Society of Cardiology

ET-1: Endothelin

HPAH: Hereditäre pulmonal arterielle Hypertonie

INR: International normalized ratio

IPAH: Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie

mPAP: Mittlerer pulmonal arterieller Druck

NO: Stickstoffmonoxid

NT-proBNP: N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide

PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie

PDE-5-I: Phosphodiesterase-5-Inhibitor

PGI₂ : Prostaglandin I2

PH: Pulmonale Hypertonie

PVR: Pulmonal vaskulärer Widerstand

RCT: Randomized controlled trial

sGCS: Stimulator der löslichen Guanylatzyklase

TTCW: Time to clinical worsening

WHO-FC: World Health Organization Funktionsklasse

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