Mit dem LDL sinkt das kardiovaskuläre Risiko – Alirocumab senkt deutlich den LDL-Cholesterinspiegel

Die kausale Rolle des LDL-Cholesterins bei der Entstehung der Atherosklerose und damit einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos gilt heute als gesichert, betont Prof. Nikolaus Marx aus Aachen bei einer Veranstaltung in Frankfurt am Main. Denn viele Studien haben mittlerweile gezeigt, dass mit dem LDL-Spiegel auch das kardiovaskuläre Risiko sinkt – und zwar um rund 22 % je 1 mmol (38,7 mg/dl) [ 1 ]. Über 40 % der Patienten mit hohem Risiko erreichen aber auch mit einer Hochdosistherapie nicht den Zielwert < 70 mg/dl [2]. Eine Steigerung von der Standard- bis zur maximalen Dosis eines Statins bringt mit bis 6 % zusätzlicher LDL-Senkung auch nur relativ wenig zusätzlichen Nutzen [ 3 ], zudem gibt es Patienten, die Statine nicht vertragen.

Auch deshalb sind die Daten der auf den Sessions der American Heart Association präsentierten „Improve-it“-Studie interessant [ 4 ]. Die darin behandelten 18 000 Patienten erreichten in beiden Gruppen (Statintherapie vs. Statintherapie plus Cholesterinresorptionshemmung) weniger als 70 mg/dl LDL-Cholesterin. Jedoch reduzierte die Kombination die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse signifikant stärker als die alleinige Statinbehandlung. Beim in der Studie eingesetzten Ezitimib handelt es sich um einen relativ schwachen Resorptionshemmer. Zwei Fragen sind deshalb interessant: Muss das Konzept der „Zielwerte“ für Patienten mit sehr hohem oder hohem Risiko, das derzeit eine Absenkung auf > 70 mg/dl oder > 50 % des Ausgangswertes, bzw. < 100 mg/dl vorsieht [ 5 ], überdacht werden und was kann mit einem potenteren Resorptionshemmer erreicht werden?

PCSK9-Hemmer profiliert sich als starker Cholesterinsenker

PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) ist ein Enzym, das den LDL-Cholesterinspiegel reguliert. An PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden abgebaut und gelangen deshalb nicht mehr an die Zelloberfläche von Hepatozyten, um dort zirkulierendes LDL-Cholesterin zu binden. Folgerichtig begünstigt die PCSK9-Hemmung das Recycling von LDL-Rezeptoren, diese können so weiter ihre cholesterinbindende Funktion erfüllen und verstärkt zur Reduktion des LDL-Cholesterins beitragen (Abb. [ 1 ]) [ 6 ]. Eine Statintherapie kann dagegen langfristig die Plasmakonzentration von PSCSK 9 steigern, was die Wirkung konterkariert. Durch PCSK9-Antikörper kann dies verhindert werden – Statine und PCSK9-Antikörper ergänzen sich also im Wirkprinzip.

Abb. 1 Antikörper gegen PCSK9 erhöhen die Verfügbarkeit des LDL-Rezeptors [ 5 ].

Von der Entdeckung des PCSK9 im Jahr 2003 bis zu ersten Tierversuchen mit dem vollhumanen monoklonalen PCSK9-Antikörper Alirocumab dauerte es gerade einmal 6 Jahre, berichtet Dr. Anusch Peyman, Projektleiter bei Sanofi-Aventis. Alirocumab senkt dosisabhängig den LDL-Spiegel zwischen 30 und 70 % unter den Wert, der mit einem Statin erreicht werden kann. Die Substanz wird mittels eines Pens in einer Dosis von 75 mg alle 2 Wochen (Standarddosis) injiziert. Wird der Zielwert damit nicht erreicht, kann die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen gesteigert werden. Bereits 2010 wurde der Alirocumab erstmals beim Menschen eingesetzt und 2012 begann ein umfangreiches Studienprogramm, aus dem derzeit laufend neue positive Ergebnisse berichtet werden können.

Das ODYSSEE-Studienprogramm

Nach Prof. Marx brauchen wir erweiterte Therapiemöglichkeiten vor allem bei 4 Patientengruppen: Hochrisikopatienten, die den Zielwert mit Statinen nicht erreichen; Patienten, die trotz Zielwerterreichung ein weiteres kardiales Ereignis erlitten haben; Patienten mit Statinunverträglichkeit und Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.

Rund 23 500 Patienten in 14 Einzelstudien, darunter auch eine sogenannte Endpunktstudie mit 18 000 Patienten (deren Ergebnis für 2018 erwartet wird) umfasst das ODYSSEE-Studienprogramm. Über aktuelle Ergebnisse berichtete Prof. Andreas M. Zeiher aus Frankfurt. Von 6 Studien liegen bisher Ergebnisse vor – und in allen Studien wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt einer stärkeren LDL-Cholesterinsenkung nach 24 Wochen im Vergleich zu einer aktiven Vergleichssubstanz oder Placebo erreicht. ODYSSEE-LONG TERM (61 % Reduktion), COMBO I (-48 %), ALTERNATIVE (-45 %), OPTIONS I (-44 % bis -54 %, OPTIONS II (-36 % bis -51 %) und HIGH FH (-46 %). Erste Hinweise gibt es auch bereits dafür, dass die PSCK9-Hemmung auch die kardiovaskulären Ereignisraten senkt, definitiv wissen wird man das jedoch erst nach Vorliegen der Ergebnisse der Outcome-Studie 2018.

Günther Buck, Weilheim an der Teck

Quelle: Post-AHA-Veranstaltung: Presse-Roundtable Campus Odysee: “Hypercholesterinämie und kardiovaskuläres Risiko im Fokus – welche Chancen bietet der PCSK9-Antikörper Alirocumab?“ am 25. November 2014 in Frankfurt a.M. Veranstalter: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

• Literatur

• 1 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Lancet 2005; 366: 1267-1278
• 2 Boekholdt SM et al. JACC 2014; 64: 485-494
• 3 Custodis F, Laufs U. Herz 2012; 37: 85-96
• 4 American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 15. bis 19. November 2014. Chicago, USA – LBCT.02 Anti-Lipid Therapy and Prevention of CAD
• 5 Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769-1818
• 6 Lambert G et al. J Lipid Research 2012; 53: 2515