⁶⁸Ga- und ¹⁷⁷Lu-markierte Bisphosphonate als Knochenmetastasen-Theranostika

Zusammenfassung

Der erhöhte Metabolismus der Knochenmatrix kann zum einen mit der SPECT- und zum anderen mit der PET-Technik visualisiert werden. Als SPECT-Nuklid wird überwiegend ^99 mTc in Form von [^99mTc]Bisphosphonat-Komplexen verwendet. Die PET bietet im Gegensatz zur SPECT eine höhere lokale und temporale Auflösung. Mit dem ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-Generatorsystem existiert ein mittlerweile bewährtes PET-Pendant zum etablierten ^99mTc-Generator.

Neuartige Bisphosphonate (BP) in Kombination mit makrozyklischen Chelatoren sind derzeit weltweit Gegenstand der Forschung. Zur Komplexierung von Ga(III) werden häufig DOTA und NOTA sowie deren Derivate verwendet. Speziell im Fall von DOTA-Derivaten bieten DOTA-BP die Möglichkeit, auch ¹⁷⁷Lu stabil zu koordinieren. Dies eröffnet vielversprechende Möglichkeiten für Theranostika: [⁶⁸Ga]NOTA-BP für die PET/CT und – im Falle hoher SUV-Werte in den Knochenmetastasen – eine patientenindividuelle Therapie mit ¹⁷⁷Lu-Analoga.

Die vorliegende Übersicht beschreibt den aktuellen Stand zur Diagnostik von Knochenmetastasen mit [⁶⁸Ga]NO2AP^BP und [⁶⁸Ga]BPAMD und die erfolgreiche Anwendung von [¹⁷⁷Lu]BPAMD zur Therapie. Die neuen PET-Tracer werden mit [^99mTc]MDP und [¹⁸F]Fluorid verglichen. Im Zusammenhang mit dem Potenzial von [⁶⁸Ga]HBED-PSMA zur Visualisierung von Knochenmetastasen werden erstmals Ergebnisse im direkten Vergleich mit [⁶⁸Ga]NO2AP^BP vorgestellt. Im Hinblick auf die Therapie werden die vorliegenden ex-vivo-Daten mit ²²³RA diskutiert.

Abschließend wird ein Ausblick gegeben auf die laufenden Weiterentwicklungen hin zu neuen ⁶⁸Ga- bzw. ¹⁷⁷Lu-markierten Bisphosphonaten mit weiter verbesserten pharmakologischen Eigenschaften.

Abstract

Increased bone metabolism can be visualized by PET as well as SPECT. For SPECT, ^99mTc is predominately used as bisphosphonate complex. In contrast to SPECT, PET offers a higher spatial resolution and owing to the ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga generator an analog to the established ^99mTc generator exists. Currently, the combination of novel bisphosphonates (BP) and macrocyclic chelators is studied worldwide.

For complexation of Ga(III) DOTA, NOTA and their derivatives are often used. DOTA bisphosphonates are also able to coordinate ¹⁷⁷Lu, which offers the possibility of developing theranostics by using [⁶⁸Ga]NOTA-BP for PET/CT and ¹⁷⁷Lu-labeled analogs for an individualized therapy.

This overview describes the status quo of diagnosing bone metastases using [⁶⁸Ga]NO2AP^BP and [⁶⁸Ga]BPAMD as well as the successful application of [¹⁷⁷Lu]BPAMD for therapy. The new PET tracers are compared to [^99mTc]MDP and [¹⁸F]fluoride and results concerning the visualization of bone metastases using [⁶⁸Ga]NO2AP^BP are presented in comparison to [⁶⁸Ga]HBED-PSMA. In terms of therapy, available ex vivo data is compared to ²²³RA.

Finally, an outlook is provided on further developments providing new ⁶⁸Ga- and ¹⁷⁷Lu-labeled bisphosphonates offering improved pharmacological properties.

Schlüsselwörter

Knochenmetastasen - Bisphosphonate - ⁶⁸Ga - ¹⁷⁷Lu - Theranostik

Key words

bone metastases - bisphosphonates - ⁶⁸Ga - ¹⁷⁷Lu - theranostics

• Literatur

• 1 Awang MB, Hardy JG, Davis SS et al. Radiolabelling of pharmaceutical dosage forms by neutron activation of samarium-152. J Label Compd Radiopharm 1993; 33: 941-948
• 2 Beyer GJ, Offord R, Künzi G et al. The influence of EDTMP-concentration on the biodistribution of radio-lanthanides and 225-Ac in tumor-bearing mice. Nucl Med Biol 24: 367-372
• 3 Eder M, Wängler B Knackmuss et al. Tetrafluorophenolate of HBED-CC: a versatile conjugation agent for 68Ga-labeled small recombinant antibodies. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 1878-1886
• 4 Fellner M, Baum RP Kubicek et al. PET/CT imaging of osteoblastic bone metastases with 68Ga-bisphosphonates: first human study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: 834
• 5 Fellner M, Biesalski B, Bausbacher N et al. 68Ga-BPAMD: PET-imaging of bone metastases with a generator based positron emitter. Nucl Med Biol 2012; 39: 993-999
• 6 Kálmán FK, Király R, Brücher E. Stability Constants and Dissociation Rates of the EDTMP Complexes of Samarium(III) and Yttrium(III). Eur J Inorg Chem 2008; 2008; 4719-4727
• 7 Lebedev NA, Novgorodov AF Misiak et al. Radiochemical separation of no-carrier-added as produced via the process. Appl Radiat Isot 2000; 53: 421-425
• 8 Lee J, Kim B-I Johnson et al. The nuclear medicine production and delivery problem. Eur J Oper Res 2014; 236: 461-472
• 9 Meckel M, Fellner M Thieme et al. In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models. Nucl Med Biol. 2013. 40. 823-830
• 10 Ogawa K, Kawashima H Shiba et al. Development of [90Y]DOTA-conjugated bisphosphonate for treatment of painful bone metastases. Nucl Med Biol 2009; 36: 129-135
• 11 Rösch F. Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl Radiat Isot 2013; 76: 24-30
• 12 Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH et al. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008; 19: 733-759
• 13 Sartor O, Hoskin P, Bruland ØS. Targeted radio-nuclide therapy of skeletal metastases. Cancer Treat Rev 2013; 39: 18-26
• 14 Spencer SS, Theodore WH, Berkovic SF. Clinical applications: MRI, SPECT, and PET. Workshop on Magnetic Resonance Techniques and Epilepsy Research 1995; 13: 1119-1124
• 15 Suominen MI, Rissanen JP, Käkönen R et al. Survival Benefit With Radium-223 Dichloride in a Mouse Model of Breast Cancer Bone Metastasis. J Natl Cancer I 2013; 105: 908-916