Die Peroxisomen als Zielstruktur für die Stammzelltherapie bei MCD-Diät induzierter NASH in einem immundefizienten Mausmodell

Einleitung:

Die Nicht-alkoholischer Steatohepatitis nimmt in ihrer Prävalenz zu und stellt zunehmend eine Indikation für die Lebertransplantation dar. Die Therapie mit mesenchymalen Stammzellen (MSC) soll dazu beitragen, die NASH zu verbessern und Patienten bis zur Transplantation zu überbrücken.

Ziele:

Potentielle Zielstrukturen und Wirkmechanismen der Zelltherapie, welche zu einer Verbesserung der NASH führten, sollten identifiziert werden.

Methodik:

Immundefizente Mäuse erhielten eine Methionin-Cholin-defiziente Diät (MCD-Diät). Nach 5 Wochen erfolgten eine partielle Hepatektomie und die Transplantation von hepatozytär differenzierten humanen MSC (1 × 10⁶). Nach einer weiteren Woche erfolgte die Organentnahme zur Analyse der Leberentzündung. Weiterhin wurden Proteom- und Metabolomanalysen durchgeführt.

Ergebnisse:

Die MCD-Diät verursachte eine signifikante Leberentzündung (Anstieg von TNFalpha, F4/80+ Makrophagen, Abfall CD163+ Makrophagen) in Verbindung mit einer katabolen Stoffwechsellage. Diese war gekennzeichnet durch Verminderung der Glykolyse, des Zitratzyklus, der mitochondrialen und peroxisomalen Fettsäureoxidation, der Atmungskette sowie Veränderungen der Apolipoproteine. Gleichzeitig waren mikrosomale Fettsäureoxidation und der daraus resultierende oxidative Stress erhöht.Die MSC-Behandlung erniedrigte das TNFalpha und verbesserte die Stoffwechsellage. Dennoch waren F4/80+ Makrophagen erhöht und die CD163+ verringert. Die peroxisomale Oxidation (Acaa1, Acaa1b) sowie die Apolipoproteine AI und IV waren signifikant verbessert. Dies trug wahrscheinlich zur signifikanten Verringerung der Steatose bei. Das Schlüsselenzym der Ketogenese, Hmgcs2, wurde durch MSC vermindert.

Schlussfolgerung:

Hauptwirkung der MSC in diesem NASH-Modell ist vermutlich die Stimulation der peroxisomalen Fettsäureoxidation, wodurch Inflammation sowie Steatose in der Leber verbessert wurden.

Abb. 1: Wirkungen von MSC bei NASH

 

MissingLinkText