Chemotherapie und Hämostase unter besonderer Berücksichtigung der Apoptose

Zusammenfassung

In klinischen Studien wurden signifikante Korrelationen zwischen zytostatischer Chemotherapie und Strahlentherapie einerseits und dem Auftreten von Thromboembolien andererseits dokumentiert. Der gemeinsame pathophysiologische Mechanismus ist in diesem Zusammenhang in der spontanen oder therapieinduzierten verstärkten Freisetzung gerinnungsaktiver Substanzen aus den Tumorzellen bis hin zur verstärkten Thrombinbildung zu sehen. Die vermehrte Freisetzung von Thrombin bei metastasierenden Malignomen hat offensichtlich jedoch noch weitere Konsequenzen, welche über die rein hämostaseologischen Aspekte hinausreichen: Thrombin wirkt nicht nur als Enzym des Hämostasesystems, sondern kann bei verschiedenen Tumorzellinien eine Proliferation oder in höheren Konzentrationen auch Apoptose induzieren. Wir konnten jetzt zusätzlich demonstrieren, daß die Vorinkubation von Leukämiezellen (HL-60) mit Thrombin zu einer deutlich verminderten Apoptoserate bei Behandlung dieser Zellen mit dem Topoisomerase-Inhibitor Idarubicin führt. Damit wäre eine mögliche Erklärung für die positiven Effekte einer kombinierten Chemotherapie und Antikoagulation gefunden, welche durch weiterführende Zellkulturversuche und klinische Studien erhärtet werden müßte.

Summary

As a consequence of chemotherapy and radiation therapy an increased rate of thromboembolic complications has been monitored in clinical studies. Spontaneous or therapy induced liberation of thromboplastins and thrombin has been shown to be the molecular mechanism. The increased liberation of thromboplastins by tumour cells has additional consequences: thrombin does not only act as enzyme of the haemostatic system, but is able to induce increased proliferation of tumour cells or, in higher concentrations, even apoptosis. Additionally, we could demonstrate that the preincubation of leucaemic cells (HL-60) with thrombin reduces the rate of apoptosis induced by the topoisomerase inhibitor idarubicin. The reduction of thrombin liberation in tumour patients by anticoagulation therefore might increase the effect of idarubicin to induce apoptosis. This combined effect of anticoagulation and chemotherapy on apoptosis has to be investigated in further clinical studies.

Schlüsselwörter

Thrombin - Chemotherapie - Apoptose

Keywords

Thrombin - chemotherapy - apoptosis

• Literatur

• 1 Ahmad R, Knafo L, Xu J, Sindhu ST, Menezes J, Ahmad A. Thrombin induces apoptosis in human tumor cells. Int J Cancer 2000; 87: 707-15.
• 2 Ambrus JL, Ambrus CM. Blood Coagulation in Neoplastic Disease. In: Gastpar H. (ed.): Onkohämostaseologie. Stuttgart – New York: Schattauer; 1976: 167-93.
• 3 Avvisati G, Ten Cate JW, Böller HR, Mandelli F. Tranexamic acid for control of haemorrhage in acute promyelocytic leukaemia. Lancet 1989; i: 122-4.
• 4 Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR, Bothe A, Benotti PN, Arkin CF, Greco FA, Huberman M, Moore C. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Int Med 1990; 112: 423-8.
• 5 Bick RL. Alterations of Hemostasis Associated with Malignancy: Etiology, Pathophysiology, Diagnosis and Management. Semin Thromb Hemost 1978; 5: 1-26.
• 6 Bruhn HD, Zurborn KH. Influence of clotting factors (thrombin, factor XIII) and of fibronectin on the growth of tumor cells and leukemic cells in vitro. Blut 1983; 46: 85-8.
• 7 Bruhn HD, Heimburger N, Wormsbächer S, Zurborn KH. Untersuchungen zum Mechanismus der Thrombin- und Faktor XIII-Wirkung auf Fibroblasten und Leukämiezellen. In: Beck E. A. (Hrsg.): Thrombose- und Hämostaseforschung. Berichtsband 3. Kongreß für Thrombose und Blutstillung. Stuttgart: Schattauer; 1984: 375.
• 8 Bruhn HD. Untersuchungen zur Biochemie der Tumorzellenthrombose. Thrombin als Gewebshormon. Behring Inst. Mitt 1986; 79: 31-6.
• 9 Bruhn HD, Knapp S, Senger H, Werner H, Zurborn KH. Auswirkungen einer Strahlen- oder Zytostatikatherapie auf das Hämostasesystem. In: Tilsner V, Matthias FR. (eds.) Blutgerinnung und Onkologie. XXXI. Hamburger Symposion über Blutgerinnung. Editiones Basel: Roche; 1988: 171.
• 10 Bruhn HD, Zurborn KH. Veränderungen des Hämostasesystems bei malignen Erkrankungen und deren klinische Bedeutung. In: Spanuth E. (ed.) Malignome und Hämostase. Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 1996: 3-15.
• 11 Chahinian AP, Propert KJ, Ware JH, Zimmer B, Perry MC, Hirsh V, Skarin A, Kopel S, Holland JF, Comis RL. A randomized trial of anticoagulation with warfarin and of alternating chemotherapy in extensive small-cell lung cancer by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1989; 7: 993-1002.
• 12 Clarke-Pearson DL, Synan IS, Creasman WT. Anticoagulation therapy for venous thromboembolism in patients with gynecologic malignancy. Am J Ostet Gynecol 1983; 147: 369-75.
• 13 Cohen JR, Tenenbaum N, Citron M. Greenfield filter as primary therapy for deep venous thrombosis and/or pulmonary embolism in patients with cancer. Surgery 1991; 109: 12-5.
• 14 Debatin KM. Die Rolle von Apoptosesignalwegen bei der Tumorregression. In: Spontanremissionen in der Onkologie. (Hrsg.: Heim M. E, Schwarz R. Stuttgart – New York: Schattauer Verlag; 1998: 76-83.
• 15 Drapkin RL, Gee TS, Dowling MD, Arlin Z, McKenzie S, Kempin S, Clarkson B. Prophylactic Heparin Therapy in Acute Promyelocytic Leukemia. Cancer 1978; 41: 2484-90.
• 16 Gastpar H. Beeinflussung der Metastasierung durch Hemmung der Thrombozytenaggregation. Beitr Onkol 1982; 13: 290-306.
• 17 Goerner A. The influence of anticlotting agents on transplantation and growth of tumor tissue. J Lab Clin Med 1930; 16: 369-72.
• 18 Hilgard P. Tumorausbreitung und Metastasierung als Indikation für Antikoagulation und Fibrinolysetherapie. In: Gastpar H. (ed) Onkohämostaseologie. Stuttgart – New York: Schattauer; 1976: 107-9.
• 19 Hou L, Howells GL, Kapas S, Macey MG. The protease-activated receptors and their cellular expression and function in blood related cells. Brit J Haematol 1998; 101: 1-9.
• 20 Kutti J. The management of thrombocytosis. Eur J Haematol 1990; 44: 81-8.
• 21 Levine MN, Gent M, Hirsh J, Arnold A, Goodyear MD, Hryniuk W, De Pauw S. The Thrombogenic Effect of Anticancer Drug Therapy in Women With Stage II Breast Cancer. N Eng J Med 1988; 318: 404-7.
• 22 Levine MN, Hirsh J, Gent M, Arnold A, Warr D, Falanga A, Samosh M, Bramwell V, Pritchard KI, Stewart D, Goodwin P. Double-blind randomised trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994; 343: 886-9.
• 23 Licciardello JWT, Moake JL, Rudy CHK, Karp DD, Hong K. Elevated Plasma von Willebrand Factor Levels and Arterial Occlusive Complications Associated with Cisplatin-Based Chemotherapy. Oncology 1985; 42: 296-300.
• 24 Ludwig H. Anticoagulantien beim fortgeschrittenen Carcinom. Gynäkologe 1974; 7: 204-12.
• 25 Moore FD, Osteen RT, Karp DD, Steele G, Wilson RE. Anticoagulants, venous thromboembolism, and the cancer patient. Arch Surg 1981; 116: 405-7.
• 26 Nambi P. et al. Stimulation of intracellular topoisomerase I activity by vasopressin and thrombin. Differential regulation by perussis toxine. Biochem J 1989; 262: 485-9.
• 27 Poller L, McKernan A, Thomson JM, Elstein M, Hirsh PJ, Jonbes JB. Fixed mini-dose warfarin: a new approach to prophylaxis against venous thrombosis after major surgery. Br Med J 1987; 295: 1309-12.
• 28 Sarasin FP, Eckman MH. Management and prevention of thromboembolic events in patients with cancer-related hypercoagulability states: a risky business. J Gen Intern Med 1993; 8: 476-86.
• 29 Schafer AI. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders. Blood 1984; 64: 1-22.
• 30 Smirnova IV. et al. Thrombin is an extracellular signal that activates intracellular death protease pathways inducing apoptosis in model motor neurons. J Neurobiol 1998; 36: 64-80.
• 31 Terranova T, Chiossone F. Il fattore coagulazione nell’attecchimento delle cellule neoplastiche immesse in circolo. Boll Soc Ital Biol Sper 1952; 28: 1224-5.
• 32 Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique médicale de l’hotel-dieu de Paris. The New Sydenham London: Society; 1865: 3-94.
• 33 Wehmeier A, Schneider W. Megakaryocytes and platelets as the main cause for vascular events in chronic myeloproliferative disease. Hämostaseologie 1996; 16: 151-63.
• 34 Zacharski LR, Henderson WG, Rickles FE. et al. Effect of warfarin anticoagulation on survival in carcinoma of lung, colon, head and neck and prostate: final report of VA cooperative study #75. Cancer 1984; 53: 2046-52.
• 35 Zacharski LR, Donati MB, Rickles FR. Registry of clinical trials of antithrombotic drugs in cancer: second report. Thromb Haemost 1993; 70: 357-60.
• 36 Zurborn KH, Duscha H, Gram J, Bruhn HD. Investigations of Coagulation System and Fibrinolysis in Patients with Disseminated Adenocarcinomas and Non-Hodgkin’s Lymphomas. Oncology 1990; 47: 376-80.