Summary
Intron 1 and intron 22 inversions, two large rearrangements of the factor VIII gene,
are generally associated with a severe phenotype of haemophilia A and a high risk
of inhibitor formation. In several haemophiliacs, diagnostic analyses for detection
of these inversions revealed unusual band patterns. Upon further examination, different
copy number variations were detected in the factor VIII gene of these patients by
multiplex ligationdependent probe amplification (MLPA). Since these duplications or
deletions alone could not sufficiently explain the abnormal band patterns of the first
analyses, we assumed a combination of intron 1 or intron 22 inversions together with
a copy number variation.
Result We could confirm this hypothesis by specific long range PCRs but a detailed characterization
of the breakpoints and the mechanisms for these complex rearrangements have yet to
be elucidated.
Zusammenfassung
Intron-1und Intron-22-Inversionen, zwei große Umlagerungen des Faktor-VIII-Gens, sind
üblicherweise mit einer schweren Verlaufsform der Hämophilie A und einem hohen Hemmkörperrisiko
assoziiert. Mit den diagnostischen Methoden zur Untersuchung dieser Inversionen konnten
bei einigen Patienten ungewöhnliche Bandenmuster nachgewiesen werden. Im Faktor-VIII-Gen
dieser Patienten wurden unterschiedliche Kopienzahl-Varianten mittels MLPA-Analyse
detektiert. Da die nachgewiesenen Duplikationen bzw. Deletionen alleine die ungewöhnlichen
Bandenmuster der ersten Analysen nicht ausreichend erklären können, wurde eine Kombination
der Intron-1- bzw. Intron-22-Inversionen mit diesen Kopienzahl-Varianten angenommen.
Ergebnis Diese Hypothese konnte durch verschiedene PCR-Analysen bestätigt werden, die genaue
Charakterisierung der beteiligten Bruchpunkte und der Entstehungsmechanismen dieser
komplexen Umlagerungen steht noch aus.
Keywords
Factor VIII - intron 1 inversion - intron 22 inversion - copy number variations
Schlüsselwörter
Faktor VIII - Intron-1-Inversion - Intron-22Inversion - Kopienzahl-Varianten
