Zusammenfassung
Knochenmetastasen zerstören den Knochen, dadurch dass Tumorzellen über parakrine Sekretion
von osteotropen Substanzen den RANK/RANKL/OPG-Signalweg aktivieren, der zu einer gesteigerten
Osteoklastenaktivierung führt. Bei der subsequenten Zerstörung der Knochenmatrix werden
zuvor eingelagerte Wachstumsfaktoren freigesetzt, die zu einer Steigerung der proliferativen
Aktivität der Tumorzellen beitragen können (Circulus vitiosus, maligner Dialog). Antiosteolytische
Substanzen hemmen die Neubildung und/ oder Aktivierung von Osteoklasten und reduzieren
so das Ausmaß der skelettalen Zerstörung. Das Ziel aller Therapiemaßnahmen bei Knochenmetastasen
ist die Reduktion so - genannter skelettaler Komplikationen, wie Knochenschmerz, pathologische
Frakturen, spinale Kompressionssyndrome und hyperkalzämische Episoden, um die Lebensqualität
der Patienten zu verbessern und deren Überlebenszeit zu verlängern. Nicht nur die
Therapie kann im Rahmen einer Tumorerkrankung zu einer Osteoporose führen, auch die
Grundkrankheit selbst kann durch reduzierte körperliche Aktivität, Immobilisierung,
Nausea, Mangel ernährung und direkte Effekte des Tumors zu einer Reduktion der Knochenmasse
führen. Als eigenständiger Risikofaktor gilt jedoch insbesondere die medikamentöse
Therapie. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt, auch ohne Ausschaltung
der gonadalen Aktivität, schädigen. Weitaus nachhaltiger wird der Knochen durch den
Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren erwünschtes
Therapieziel ist. Zur Behandlung und Prophylaxe der Osteoporose gibt es zahlreiche
medikamentöse Möglichkeiten, aber mit keiner anderen Substanzklasse liegen bei der
tumortherapieinduzierten (TTI) Osteoporose so gute Resultate vor wie zu den Bisphosphonaten.
Zumindest gleich gute Ergebnisse erzielt man mit der Anwendung von Denosumab bei Mammakarzinompatientinnen
mit Aromatasehemmer-induzierter Osteopenie und bei Männern mit Prostatakarzinom und
Androgenblockade. Kaum eine Einsatzmöglichkeit von osteoprotektiven Substanzen ist
in den vergangenen Jahren so kontrovers diskutiert worden wie die Option zur Vermeidung
von Knochenmetastasen. Das liegt zum größten Teil an den sehr divergenten Ergebnissen
der einzelnen Studien, insbesondere zum Einsatz von Clodronat oder Zoledronat adjuvant.
Nach einer kürzlich erschienenen Metaanalyse verbessern Bisphosphonate signifikant
das knochenmetastasenfreie und das Gesamtüberleben – und das trotz Unterschieden in
Applikationsweise, Patientenkollektiven und Einschlusskriterien der jeweiligen Studien.
Es gibt also berechtigte Hinweise, diese Indikation weiter zu untersuchen, um herauszufinden
wer von einem adjuvanten Einsatz profitiert und wer nicht. Nach derzeitigem Wissensstand
sind es Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko, aktiviertem Knochenstoffwechsel (Östrogen
- depletion, postmenopausal) und/oder Tumorzellen im Knochenmark.
Summary
Bone metastases destroy the bone through paracrine secretion of osteotropic substances
by tumour cells. Those substances lead to a higher activity of osteoclasts by influencing
the RANK/RANKL/OPG signal path. The subsequent destruction of the osseous matrix releases
growth factors which were previously stored within the bone and which can increase
the proliferating activity of the tumorous cells (vicious cycle). Antiosteolytical
drugs reduce the fusion and/or activation of osteoclasts and lower the degree of skeletal
damage. All measures of therapy against bone metastases aim at the reduction of so
called skeletal complications (events). The most important thing that is ought to
be fought is bone pain, followed by pathological fractures, spinal cord compression
and hypercalcemic episodes. The avoidance of such complications does not merely lead
to an improvement in quality of life but can also prolong the survival time by lowering
the level of immobility and decreasing the hospitalization rate in some individuals.
It is by no means only the therapy that can lead to osteoporosis in patients with
a tumour disease, it can also be caused by the disease itself. A lack of physical
activity, immobilization, nausea, malnutrition and direct influences of the tumour
can all contribute to a reduction of bone mass. But particularly the medication has
to be seen as a separate and distinct risk factor. A wide range of chemotherapeutics
socan harm the bone directly, even without neutralizing hormonal activity. Also the
impairing effect of hypogonadism on the bone can be vast – even though hypogonadism
is one of the specific goals in the treatment of patients with hormone sensitive tumours.
The therapy and prophylaxis of primary and secondary osteoporosis aim mainly at the
prevention of fractures and bone loss in order to sustain patients quality of life.
Even though there are plenty of different pharmaceutical options in the treatment
and prophylaxis of tumour-therapy-induced osteoporosis, no other medication shows
better or even similar results to bis phosphonates. There are numerous studies on
different bisphosphonates (Clo, Pam, Ale, Ris, Iba, Zol) that investigated the effectiveness
of those substances in prevention and treatment of TTI-osteoporosis in patients with
breast and prostate cancer. All substances were supposed to increase the bone density
as a main therapy goal and all substances reached that. Denosumab brings results which
are at least of the same quality as bisphosphonates, when applied to patients with
breast cancer, whose osteopenia was triggered by the usage of aromatase-inhibitors.
Almost all women who received this antibody experienced an increase in bone density.
But since the studies had a fairly low number of patients, it was impossible to recognize
a difference in the occurrence rate of fractures, in contrast to patients with prostate
cancer and androgen-blockade. Few discussions of the last years were as controverse
as the one about whether osteoprotective substances could be used as an option to
prevent from bone metastases. Part of the reason is, that the results of all studies
were quite divergent especially those that investigated the usage of Clodronate and
Zoledronate as an adjuvant drug. But in a recent meta-analysis of studies it was clearly
shown, that bisphosphonates increase the bone-metastases-free and the total survival
rate of postmenopausal breast cancer patients significantly, despite the fact that
the way of application, patients collective and criterias of participation differed
vastly, throughout the investigated studies. So there are plenty of reasons to study
the indication further and to find out which patients have an advantage of an adjuvant
usage and which does not. According to our current knowledge, those patients are the
ones with a high risk of a relapse, an activated bonemetabolism and/or tumour cells
in the bone marrow.
Schlüsselwörter
Knochenmetastasen - RANK/RANKL/OPGSignalweg - Bisphosphonate - Denosumab
Keywords
Bone metastases - RANK/RANKL/OPG signal path - bisphosphonates - denosumab
