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DOI: 10.1055/s-0038-1640146
Duale Inhibition von PARP1 und dem intra-S/G2-Zellzykluskontrollpunkt als neue Strategie zur hoch wirksamen Strahlensensitivierung HPV+ HNSCC
Einleitung:
Die erhöhte Strahlenempfindlichkeit HPV+ HNSCC zeigt sich bereits auf der zellulären Ebene beim Vergleich HPV+ und HPV- HNSCC Zelllinien. Wir konnten zeigen, dass hierfür ein Defekt der DNA-Doppelstrangbruch(DSB)-Reparatur verantwortlich ist, assoziiert mit einem ausgeprägten und langanhaltenden Arrest in der G2-Phase. Wir konnten weiter zeigen, dass durch ein zusätzliches Targeting der DNA-Schadensantwort die Strahlenempfindlichkeit noch weiter erhöht wird. Aktuell wird mit der dualen Inhibition von PARP1 und dem intra-S/G2 Checkpoint ein neuer Ansatz getestet, um eine besonders effektive Strahlensensitivierung zu induzieren.
Methoden:
Western Blot, Immunfluoreszenzmikroskopie, Kolonieassay, Bestimmung der Zellzyklusverteilung und flusszytometrische Quantifizierung von γH2AX. PARP-Inhibitor: Olaparib; Unterdrückung des intra-S/G2-Checkpoint mittels Wee1-Inhibitor AZD1775.
Ergebnisse:
Die Erhöhung der CDK1/2-Aktivität durch AZD1775 führt zu verminderter Proliferation und massivem Replikationsstress, detektierbar durch eine Ansammlung der Zellen in der S-Phase und einem stark erhöhten Level des Replikationsstress- und DSB-Markers γH2AX in S-Phase Zellen. Zusätzliche Olaparibgabe hatte nur einen geringen Effekt auf diese Endpunkte aber bewirkte eine klar erhöhte Radiosensitivierung im Vergleich mit der Gabe der einzelnen Inhibitoren.
Schlussfolgerungen:
Die kombinierte Hemmung von PARP1 und dem intra-S/G2 Checkpoint ist ein hocheffektiver Ansatz zur Radiosensibilisierung HPV+ HNSCC Zellen, könnte somit eine geeignete alternative zur aktuellen Cisplatin-basierten Chemotherapie darstellen und eine Deeskalation der Strahlentherapie ermöglichen. Die genauen Mechanismen der Strahlensensibilisierung durch diesen dualen Ansatz werden aktuell weiter erforscht.
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Publication History
Publication Date:
18 April 2018 (online)
© 2018. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commercial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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