Einleitung:
Chronische Infektion der Magenschleimhaut durch das Bakterium Helicobacter pylori (HP) stellt einen Risikofaktor für das Magenkarzinom im Menschen dar. „Deleted in
liver cancer-1” (DLC1) ist ein Tumorsuppressor, der RhoGTPasen hemmt, wichtige onkogene
„driver” des diffusen Subtyps des Magenkarzinoms. DLC1 ist oft in Tumoren durch epigenetische
Modifikation des Promotors stillgelegt.
Ziele:
Die Rolle des DLC1 im HP-assoziierten Magenkrebs ist bislang unbekannt. Die Charakterisierung
der wechselseitigen Interaktion und Funktion von DLC1 und dem HP-Virulenzfaktor CagA
soll deren potentielle klinische Nutzbarkeit aufzeigen.
Methodik:
Humane Zelllinien des Magenkarzinoms wurden auf den Effekt von DLC1 auf maligne Phänotypen
untersucht. Patientengewebe wurde anhand von Immunhistochemie gegen DLC1 gefärbt und
mit klinischen Faktoren korreliert.
Ergebnisse:
DLC1 wurde in humanen Magenkarzinomzellen als verkürzte Proteinvariante DLC1v4 exprimiert,
im Gegensatz zur vollständigen DLC1v1 Form in Normalgewebe. Reexpression beider Isoformen
hemmte die Migration und förderte die Zelladhäsion ohne Auswirkung auf die Zellteilungsrate.
Die CagA-induzierte Aktivierung stress-relevanter Kinasen war reduziert sowie mitogene
Signalwege und Hypoxie verändert. CagA und DLC1 interagierten in einem Proteinkomplex,
d.h. die protektive Funktion des DLC1 könnte in einer Neutralisation des CagA Virulenzfaktors
bestehen. Im gesunden Magen wurde DLC1v1 auch in neuroendokrinen Zellen an der Basis
von Magenkorpus und Kardia neben den säurebildenden Belegzellen exprimiert. DLC1+
Zellen waren vermindert in Regionen mit HP-assoziierter Gastritis und Atrophie. Die
DLC1 Expression korrelierte zudem negativ mit zunehmenden Tumorstadium und Dedifferenzierungsgrad
in Patienten und Mausmodellen. Chronische HP Infektion reduzierte die Dlc1 mRNA in C57BL/6 Tieren in vivo, und die Transfektion von CagA hemmte den DLC1v1/v4 Promotor in Zellen in vitro.
Schlussfolgerung:
Der Verlust der DLC1 Expression ist ein frühes molekulares Ereignis in der Transformation
von normalem zu neoplastischem Gewebe in der Magenschleimhaut. DLC1 könnte daher als
potentieller künftiger Biomarker oder Zielstruktur in der Krebsprävention geeignet
sein.
