Lungenbeteiligung bei primär biliärer Zirrhose

Zusammenfassung

Anamnese und klinischer Befund: Eine 29-jährige Patientin klagte seit Monaten über trockenen Husten, Atemnot und Abgeschlagenheit. Die klinische Untersuchung war unauffällig.

Untersuchungen: Leberwerte und Blutsenkungsgeschwindigkeit waren erhöht. Im HR-CT des Thorax stellten sich fleckige alveoläre und interstitielle Infiltrate dar. Durch transbronchiale Biopsien sowie einen mikrochirurgischen thorakalen Eingriff wurde eine mäßige Alveolitis mit Granulomen gesichert.

Diagnose: Durch Bestimmung antimitochondrialer Antikörper und einer Laparoskopie konnte die Diagnose einer primär biliären Zirrhose (PBC) mit pulmonaler Beteiligung gestellt werden.

Therapie und Verlauf: Unter Behandlung der PBC mit Kortison bzw. Ursodeoxycholsäure waren Leberwerte und pulmonale Symptomatik rückläufig.

Folgerung: Bei Patienten mit PBC sollte regelmäßig Lungenfunktion und Diffusion zur frühzeitigen Erkennung einer pulmonalen Beteiligung überprüft werden. Umgekehrt sollten unklare erhöhte Leberwerte insbesondere in Verbindung mit interstitiellen Lungenveränderungen oder einer sarkoidalen Granulomatose zeitnah abgeklärt werden.

Abstract

History and clinical findings: For several months a 29 years old woman suffered from dry cough, dyspnea, and weakness. The clinical examination was without any abnormal findings.

Investigations: Liver function tests and erythrocyte sedimentation rate were raised. High resolution CT chest scan showed multiple patchy alveolar and interstitial infiltrates. Transbronchial and surgical lung biopsy confirmed a moderate alveolitis with granulomas.

Diagnosis: primary biliary cirrhosis (pbc) complicated by lung disease could be diagnosed through increased titer of antimitochondrial antibodies and the laparoscopy.

Treatment and course: Under treatment of pbc with either corticosteroids or Ursodeoxycholic acid, liver enzymes decreased and pulmonary symptoms disappeared.

Conclusion: To detect lung involvement in patients with pbc early, lung function tests and diffusion capacity should be monitored regularly. An otherwise unexpected rise in liver function tests, particularly in patients with underlying interstitial lung disease or sarcoid granulomatosis should promptly be investigated further.

Schlüsselwörter

primär biliäre Zirrhose - Lungenbeteiligung - interstitielle Lungenerkrankung - sarkoidale Granulome

Key Words

primary biliary cirrhosis - lung involvement - interstitial lung disease - sarcoid-like granulomas

Die primär biliäre Zirrhose ist eine Autoimmunkrankheit, die gegen Mitochondrien gerichtet ist. Typische Symptome sind Juckreiz, Xanthelasmen und Rheuma-ähnliche Gelenkbeschwerden. Ungewöhnlich ist, wie im hier beschriebenen Fall, eine primär pulmonale Beteiligung: Die Patientin litt vor allem an bronchialen Symptomen bei gleichzeitig erhöhten Transaminasen.

Anamnese | Die 29-jährige Patientin klagte über seit 6 Monaten bestehenden trockenen Husten. In den letzten 2 Monaten war Atemnot bei Belastung hinzugekommen. In der Röntgen-Thorax–Aufnahme zeigte sich eine disseminierte grobfleckige, unscharf begrenzte Zeichnungsvermehrung im Unter- und Mittelfeld der Lunge (▶ [Abb. 1]). In der hochauflösenden Dünnschicht-CT (HR-CT) des Thorax bestätigten sich fleckige alveoläre und interstitielle Infiltrate, teilweise konsolidierend (▶ [Abb. 2]). Relevante Vorerkrankungen lagen nicht vor. Die Frau rauchte gelegentlich 1-2 Zigaretten pro Tag, nahm keine Drogen, hatte keine Haustiere und keine Allergien. Sie war Bürokauffrau.

Abb. 1 Röntgen-Thorax bei Aufnahme der Patientin zeigt fleckige Zeichnungsvermehrungen (Pfeile).

Abb. 2 Die Dünnschicht-Computertomografie zeigt fleckige und alveoläre Infiltrate (rote Pfeile), teilweise konsolidierend (schwarzer Pfeil).

Untersuchungen | Die körperliche Untersuchung sowie die Laborwerte waren abgesehen von erhöhten Transaminasen und Cholestaseparametern sowie erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit unauffällig (▶ [Tab. 1]). Die Diffusionskapazität der Lunge war mit 65 % vom Sollwert vermindert und die Lungenfunktionsmessung zeigte eine leichtgradige Restriktion. Die Echokardiografie sowie die Sonografie des Abdomens blieben ohne pathologischen Befund. Ebenso war die Bronchoskopie unauffällig.

Tab. 1 Ergebnisse einzelner Untersuchungen.

Körperliche Untersuchung	Größe 170 cm, 85 kg, BMI 29,4 kg / m2, Herzfrequenz 85 / Min Blutdruck 92 / 68 mmHg kein Fieber Cor, Pulmo, Abdomen, Gelenke, Haut unauffällig keine vergrößerten Lymphknoten tastbar, keine Beinödeme.
Klinisch-chemische Untersuchung	Differenzialblutbild unauffällig Elektrolyte, LDH, Bilirubin, CRP, Kreatinin, BNP, TSH, Eiweiß, D-Dimere im Normbereich Transaminasen erhöht: GOT 75 U / l (Norm bis 35 U / l) GPT 104 U / l (Norm bis 35 U / l) Cholestaseparameter GGT 173 U / l (Norm bis 38 U / l), AP 328 U / l (Norm bis 104 U / l) BSG 81 mm / h
Blutgasanalyse	pH 7,4 pCO2 35,7 mmHg PO2 74 mmHg Diffusion (DLCO) vermindert (65 % Soll)
Lungenfunktion	Keine relevante Obstruktion, leichtgradige Restriktion (TLC 70 % Soll, VC 79 % Soll)
Immunologie	Präzipitierende Antikörper auf Vogelfedern und -kot, Penicillium notatum, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum nicht erhöht IgE, Angiotensin-Converting-Emzym (ACE), Interleukin-2 (IL-2), Alpha1-Antitrypsin, c-ANCA, p-ANCA nicht erhöht HIV I-II negativ.
Bronchoalveoläre Lavage (BAL)	Lymphozyten-Anteil erhöht (55 %) leichte Eosinophilie (9 %) T4 / T8-Quotient 1,47 Keine Viren nachweisbar (Cytomegalie, Influenza A / B, Parainfluenza 1–4, RSV, Metapneumonievirus, Adenovirus, Entero-, Rhino-, Parecho-, Corona- und Bocavirus negativ) Kein Nachweis von Pneumocystis jirovecii oder Pilzhyphen

Histologie | In den transbronchialen Biopsaten zeigten sich

• eine mittelgradig chronische gering floride, gering eosinophilenhaltige Bronchitis sowie

• eine granulomatöse Entzündungsreaktion.

• Zudem bestand eine lymphozytäre Alveolitis

• und es stellte sich ein kleiner Herd intraalveolärer Fibroblasten dar.

Verlauf

Lungenresektion | Da die HR-CT, IL-2 sowie ACE untypisch für eine Sarkoidose waren, erfolgte eine minimal-invasive atypische Resektion aus Segment 9 rechts. Histologisch bestätigte sich eine mäßige Alveolitis mit nicht verkäsenden Granulomen – ein Hinweis, aber kein Beweis für eine exogen allergische Alveolitis. Granulome finden sich bei verschiedenen Erkrankungen wie z. B. Tuberkulose. Es fehlten jedoch säurefeste Stäbchen oder zentral nekrotisierende Granulome.

Differenzialdiagnosen | Folgende mögliche Differenzialdiagnosen schlossen wir aus:

• Berylliose: keine berufliche Exposition

• Vaskulitis: histologisch nicht nachweisbar

• Histiozytosis X: CT Thorax nicht typisch

• organisierende Pneumonie: aufgrund der Alveolitis denkbar, Granulome treten dabei allerdings nicht auf

• arzneimittelinduzierte Alveolitis: anamnestischer Ausschluss

• HIV oder andere Virusinfektion: serologisch nicht nachweisbar (▶ [Tab. 1])

Therapie | Der T4 / T8-Quotient von 1,47 bei Lymphozytose in der BAL (▶ [Tab. 1]) war weder richtungsweisend für eine Sarkoidose (Quotient > 3) noch für eine exogene allergische Alveolitis (Quotient < 1,3). Trotz fehlender präzipitierender Antikörper sprach die Gesamtschau der Befunde (Histologie, Lymphozyten-Anteil > 50 %, Bildgebung, negatives IL-2 und ACE) für eine exogen allergische Alveolitis. Die Patientin erhielt eine Behandlung mit Prednisolon:

• 2 Wochen 40 mg / d,

• 2 Wochen 20 mg / d,

• dann schrittweise Reduktion über 5 Monate bis zum vollständigen Absetzen.

Die Lungenveränderungen sowie die pulmonalen Symptome bildeten sich nahezu vollständig zurück. Die erhöhten Leberwerte sollten zeitnah bei einem gastroenterologischen Facharzt abgeklärt werden. Dies erfolgte jedoch nicht.

Erneute Vorstellung nach einem Jahr | Nach einem Jahr wurde die Patientin erneut stationär aufgrund von Husten, Belastungsdyspnoe und Müdigkeit aufgenommen. BSG 69 mm / h. Die HR-CT des Thorax zeigte multiple konfluierende Rundherde, DD Metastasen (▶ [Abb. 3]). Die transbronchiale Biopsie aus Ober-, Mittel- und Unterlappen rechts ergab eine mittelgradige chronische, leicht eosinophilenhaltige und gering fibrosierende Bronchitis bzw. abschnittsweise eine peribronchiale Alveolitis. BAL: Lymphozytose von 73 %; T4 / T8-Quotient 1,2.

Abb. 3 HR-CT des Thorax. Es sind multiple konfluierende Rundherde sichtbar (Pfeile).

Lungenbiopsie | Die Lungenbiopsie erbrachte auch dieses Mal keine eindeutige Klärung. Die multiplen konfluierenden Rundherde in der Bildgebung waren jetzt nicht mehr typisch für die zuvor vermutete exogen allergische Alveolitis. Aufgrund des Alters der Patientin, der Konzentration des löslichen IL-2-Rezeptors (1481 U / l; Norm < 623 U / l), der weiterhin erhöhten Transaminasen (GOT 84 U / l, GPT 132 U / l) und Cholestaseparameter (GGT 99 U / l, AP 428 U / l) sowie der zuvor nachgewiesenen Granulome dachten wir an eine nodöse Form der Sarkoidose mit Leberbeteiligung.

Abklärung der erhöhten Leberwerte | In der gastroenterologischen Fachabteilung wurden nun die erhöhten Leberwerte abgeklärt. Weil die klinischen Beschwerden nicht richtungsweisend für eine spezifische Lebererkrankung waren, entschied man sich zur laparoskopischen Histologiegewinnung bei Verdacht auf eine sarkoidoseähnliche Erkrankung. Bereits makroskopisch ergab sich das typische Bild einer frühen Form der primär biliären Zirrhose. Diese Diagnose wurde bestätigt durch

• die Histologie (PBC Grad I),

• den hochtitrigen Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA) Subtyp Anti M2 (> 1:640),

• erhöhte IgM-Werte ( 9,8 g / dl, Norm bis 2,3 g / dl).

In einem Referenzlabor wurde ein Overlap-Syndrom mit einer Autoimmunhepatitis ausgeschlossen. Unter Behandlung der PBC mit Ursodeoxycholsäure waren die Leberwerte nach 2 Monaten rückläufig (GOT 35 U / l, GPT 57 U / l, AP 152 U / l, GGT 43 U / l). Die Lungenherde waren 3 Monate nach Behandlungsbeginn ohne zusätzliches systemisches Kortison fast vollständig regredient. Die Patientin war pulmonal beschwerdefrei.

Diskussion

PBC und Lungenerkrankungen | Die Koinzidenz der primär biliären Zirrhose (PBC) mit verschiedenen Lungenerkrankungen ist bekannt. Bei einer PBC wurden z. B bereits beschrieben:

• interstitielle Lungenerkrankungen bzw. Sarkoidose-ähnliche Granulome [1], [2], [3], [4], [5], [6]

• Bronchiolitis-organisierende Pneumonie und lymphozytäre interstitielle Pneumonitis [7]

• nekrotisierende sarkoidale Granulomatose [8]

Diffusionskapazität häufig betroffen | Einige Studien deuten darauf hin, dass bei einer Lungenbeteiligung der PBC die Diffusionskapazität der Lunge häufiger als die Lungenfunktion betroffen ist. Dies war auch bei unserer Patientin der Fall. Nach Behandlung der PBC verbesserte sich die Diffusion von 65 % auf 77 % Soll.

• Bei 24 von 61 Patienten mit unterschiedlichen Stadien einer PBC war, obwohl die Patienten keine pulmonalen Beschwerden hatten, die Diffusionskapazität ohne Korrelation zum Raucherstatus reduziert [9].

• Von 178 Patienten mit PBC wiesen 15,7 % eine interstitielle Lungenerkrankung auf [5]. 53,6 % von ihnen litten wie unsere Patientin an Atemnot und Husten. Bei 88,2% dieser symptomatischen Patienten wurden ebenfalls eine Diffusionsstörung und eine restriktive Lungenfunktion festgestellt. Symptomatische Patienten waren im Schnitt älter und die BSG war höher als bei den Patienten ohne interstitielle Lungenerkrankung. Bei unserer Patientin war die Totalkapazität mit 70 % Soll leicht erniedrigt, die hohe BSG sowie erhöhte IgG-Globuline waren zudem Ausdruck hoher Entzündungsaktivität.

• Jastrzebski et al. [10] analysierten die BAL bei 13 Patienten mit PBC. Eine Lymphozytose (> 15 %) fand sich bei 38 %. Das Kollektiv wies eine unauffällige Lungenfunktion auf, 38 % hatten eine Diffusionsstörung.

Weitere häufige Begleiterkrankungen | Ein Raynaud-Phänomen ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei PBC [5]. Ferner beobachteten Liu et al. [3], dass ein Sjögren-Syndrom gehäuft im Zusammenhang mit einer interstitiellen Lungenerkrankung auftritt. Beide Erkrankungen lagen bei unserer Patientin nicht vor.

Therapieansprechen | Unsere Patientin sprach relativ rasch auf die immunsuppressive Kortison-bzw. auf die Ursodeoxycholsäure-Therapie an – die pulmonalen Symptome und die Lungenherde gingen zurück. Die Literatur bestätigt dies.

• Frechen et al. [8] berichteten von einer deutlichen Regredienz der Rundherde bereits nach 2 Wochen Kortison-Behandlung mit 40 mg / d, dann Reduktion auf 30 mg / d.

• Auch andere Autoren bestätigten diese relativ rasche pulmonale Besserung unter Kortison [1], [7].

Diagnosestellung erschwert | Die Gesamtschau der Befunde unserer Patientin spricht für eine pulmonale Beteiligung bei PBC. Die Diagnosestellung wurde dadurch erschwert, dass klassische Symptome der PBC wie Juckreiz, Xanthelasmen, Hepatosplenomegalie, Hyperpigmentation [11] fehlten und die erhöhten Leberwerte zwar zur Kenntnis genommen, aber nicht zeitgerecht abgeklärt wurden. Letztlich lässt sich die Lungenbeteiligung bei PBC zwar nicht beweisen, aber die Tatsache, dass sich die ausgeprägte pulmonale Symptomatik und die multiplen Rundherde in der Bildgebung allein durch Behandlung der PBC fast vollständig zurückbildeten, sprechen dafür.

Dr. Karen Laudenbach

ist Oberärztin in der Abteilung Pneumologie, pneumologische Onkologie, Rehabilitation sowie Schlaf- und Beatmungsmedizin am Thoraxzentrum des Bezirks Unterfranken, Münnerstadt
[e-mail]

Dr. Bernd Seese

ist Ärztlicher Direktor und Chefarzt der Pneumologie am Thoraxzentrum Bezirk Unterfranken, Münnerstadt
[e-mail]

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht

• Literaturverzeichnis

• 1 Bartosiewicz M, Siemion-Szcześniak I, Jędrych M et al. Interstitial lung disease in patients with primary biliary cirrhosis. Pneumonol Alergol Pol 2012; 80: 471-481
• 2 Kayser K, Bohrer M, Kayser C et al. Alteration of human lung parenchyma associated with primary biliary cirrhosis. Zentralbl Pathol 1993; 139: 377-380
• 3 Liu B, Zhang FC, Zhang ZL et al. Interstitial lung disease and Sjögren’s syndrome in primary biliary cirrhosis: a causal or casual association?. Clin Rheumatol 2008; 27: 1299-1306
• 4 Płodziszewska M, Słodkowska J, Orłowski T et al. Primary biliary cirrhosis with sarcoid-like infiltrations in the lung. Pneumonol Alergol Pol 1998; 66: 330-336
• 5 Shen M, Zhang F, Zhang X. Primary biliary cirrhosis complicated with interstitial lung disease: a prospective study in 178 patients. J Clin Gastroenterol 2009; 43: 676-679
• 6 Wallace Jr JG, Tong MJ, Ueki BH et al. Pulmonary involvement in primary biliary cirrhosis. J Clin Gastroenterol 1987; 9: 431-435
• 7 Strobel ES, Bonnet RB, Werner P et al. Bronchiolitis obliterans organising pneumonia and primary biliary cirrhosis-like lung involvement in a patient with primary biliary cirrhosis. Clin Rheumatol 1998; 17: 246-249
• 8 Frechen D, Cornelissen C, Schreiner K et al. Nekrotisierende sarkoidale Granulomatose der Lunge bei einer Patientin mit primär biliärer Leberzirrhose. Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: 1733-1736
• 9 Costa C, Sambataro A, Baldi S et al. Primary biliary cirrhosis: lung involvement. Liver 1995; 15: 196-201
• 10 Jastrzebski DT, Musialik JA, Ziora DI et al. Lung function tests and bronchoalveolar lavage (BAL) findings in patients with primary biliary cirrhosis. Wiad Lek 2002; 55: 516-524
• 11 Uddenfeldt P, Bjerle P, Danielsson A et al. Lung function abnormalities in patients with primary biliary cirrhosis. Acta Med Scand 1988; 223: 549-555