Prinzmetal-Angina nach Lakritz-Konsum

Zusammenfassung

Anamnese | Bei einer 44-jährigen Patientin traten im Abstand von 4 Monaten thorakale Beschwerden auf. Sie klagte über morgendlichen thorakalen Vernichtungsschmerz und akute Dyspnoe. Bei der zweiten Vorstellung wurde dokumentiert, dass die Patientin am Vortag eine Tüte Lakritze (200 g) verzehrt hatte.

Untersuchungen | Der Blutdruck lag bei 90/65 mmHg, die Herzfrequenz bei 68 Schlägen / min. Weder im EKG noch in der transthorakalen Echokardiographie konnten Auffälligkeiten dargestellt werden. Die Blutuntersuchung ergab lediglich einen erhöhten Troponinwert. Die Linksherzkatheteruntersuchung zeigte keine stenosierende Herzerkrankung. Nach 4 Monaten – bei erneutem Auftreten der Beschwerden – betrug der Blutdruck 110/50 mmHg. Ein EKG zeigte Infarkt- typische ST-Hebungen. Die Koronarangiographie ließ wiederum keine Stenose oder Embolie erkennen. Eine intrakoronare Nitrogabe führte zu einer deutlichen Gefäßerweiterung. Im Kontroll- EKG nach 6 Stunden fehlten die ST-Hebungen. Wir diagnostizierten eine Prinzmetal- Angina.

Therapie und Verlauf | Der Patientin wurde geraten, auf Lakritze in Zukunft zu verzichten; ihre Medikation wurde auf 2,5 mg Amlodipin / Tag eingestellt. Seitdem kam es zu keiner erneuten Vorstellung mit ähnlicher Beschwerdesymptomatik.

Folgerung | Fallberichte liefern Hinweise auf potenzielle (Neben)-Wirkungen bekannter Arzneipflanzen bzw. Stoffe. Vom Extrakt der Süßholzwurzel (Lakritze) ist bereits bekannt, dass er eine Hypertonie induzieren kann. Kardiale Effekte, im Sinne durch Glycyrrhizin und Glycyrrhetinsäure mit potentiell spastischen Reaktionen, wie der hier dargestellten Prinzmetal-Angina, sind seltene Komplikationen eines erhöhten Lakritze Konsums.

Abstract

Medical history | We report on a 44-year-old patient with recurrent thoracic pain occurring 4 months apart. The patient complained about intense thoracic pain and acute dyspnoea in the morning. In the course of the second presentation the anamnesis revealed that the previous day the patient had consumed an entire bag of licorice (200 g).

Investigations | The blood pressure was 90/65 mmHg, heart rate 68 beats / min. Neither the performed ECG nor the transthoracic echocardiography showed abnormalities. The blood tests revealed elevated troponin levels only. No coronary artery stenosis was evident on left heart catheterization. After 4 months- the symptoms reappeared- the blood pressure was 110/50 mmHg. An ECG showed infarct-typical ST elevations. The performed coronary angiography showed no stenosis or embolism. Intracoronary nitro administration resulted in significant vasodilatation. After 6 hours in the control- ECG the ST elevations were missing. We diagnosed a Prinzmetal angina.

Treatment and course | The patient was given advice not to consume licorice in the future. Her medication was adjusted to 2.5 mg amlodipine per day. There has been no further presentation with similar symptoms since then.

Conclusion | Case reports provide evidence of unknown potential side- effects concerning well-known medical plants or substances. It is already known that the ingredients of licorice may induce hypertension. Potential spastic reactions, such as a Prinzmetal angina, due to the possible cardiac effects caused by glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid are rare side effects of licorice ingestion.

Schlüsselwörter

Lakritze - Prinzmetal-Angina - Glycyrrhizin - Glycyrrhetinsäure

Key Words

licorice - Prinzmetal angina - glycyrrhizin - glycyrrhetinic acid

Lakritze wird aus Süßholzwurzel (Glycyrrhiza glabra) gewonnen, einer seit langem bekannten Heilpflanze. Wie man inzwischen weiß, kann chronisch erhöhter Lakritz-Verzehr zu Hypokaliämie und Hypertonie führen. Weniger bekannt sind Zusammenhänge mit einer vasospastischen Reaktion – neue Einblicke gibt der vorliegende Fallbericht.

Erstes Ereignis

Thorakaler Vernichtungsschmerz | Die 44-jährige Patientin (Größe: 160 cm, Gewicht 65 kg) wacht morgens mit thorakalem Vernichtungsschmerz und akuter Dyspnoe auf und alarmiert den Notarzt. Dieser stellt ein Hyperventilationssyndrom fest, der Blutdruck beträgt 90/65 mmHg, die Herzfrequenz 68 Schläge / min. Fünf Jahre vor dem aktuellen Ereignis kam es während einer Schwangerschaft zu einer tiefen Beinvenenthrombose; in der Folge stellte man eine heterozygote Prothrombinmutation fest. Medikamente nimmt die Frau derzeit nicht ein.

Erhöhtes Troponin | Nach Ankunft in der Klinik werden ein EKG und eine transthorakale Echokardiographie durchgeführt – beides ohne Auffälligkeiten; insbesondere findet sich keine Zeichen einer Lungenarterienthrombose. Die D-Dimere sowie der Kaliumspiegel liegen im Normbereich; der Troponinwert ist mit 0,041 und im Folgenden mit 0,955 µg / l (Norm < 0,003 µg / l) erhöht.

Linksherzkatheterisierung unauffällig | Die Beschwerden halten – etwas abgeschwächt – an, so dass am Nachmittag eine Linksherzkatheteruntersuchung erfolgt: Dabei kann eine stenosierende koronare Herzkrankheit ausgeschlossen werden. Auch ein Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, ein Kardio-MRT sowie eine Bodyplethysmographie bleiben unauffällig. Die Schmerzen sistieren im weiteren Verlauf, und die Patientin kann entlassen werden. Eine spezifische Therapie wird nicht empfohlen.

Zweites Ereignis

Erneute thorakale Beschwerden | Vier Monate später treten morgens kurz nach dem Aufstehen – aus völligem Wohlbefinden heraus – erneut thorakale Beschwerden mit Dyspnoe auf. Die Patientin kommt zur Notaufnahme. Es stellt sich heraus, dass sie am Vortag – entgegen ihrer Gewohnheit – eine Tüte Lakritze (200 g) gegessen hatte. Der Blutdruck beträgt 110/50 mmHg.Zum Aufnahmezeitpunkt ist der Troponinwert unauffällig (< 0,010 μg / l), jedoch bei einer Kontrolle am späten Nachmittag mit 0,225 μg / l erhöht. D-Dimere, Kreatinkinase (CK) sowie CK-MB und Kaliumspiegel liegen im Normbereich, ebenso das Brain Natriuretic Peptide (BNP).

Gefäßerweiterung nach Nitroglycerin | Im Aufnahme-EKG zeigen sich Infarkt-typische ST-Hebungen in den Ableitungen V2–V6 (▶ [Abb. 1], links), sodass umgehend eine erneute Koronarangiografie erfolgt. Die Koronarien weisen keine Stenosen oder Embolien auf (▶[Abb. 2]). Die LV-Funktion ist regional leicht eingeschränkt mit einer anteroapikalen Hypokinesie. Nach intrakoronarer Nitrogabe zeigte sich eine deutliche Gefäßerweiterung, was den Verdacht auf einen Gefäßspasmus bestätigt. Sechs Stunden nach der Aufnahme finden sich im EKG keine ST-Hebungen mehr (▶ [Abb. 1], Mitte). Auch am Folgetag fehlen ST-Hebungen; dafür finden sich T-Negativitäten in V1–V4 (▶ [Abb. 1], rechts). Diese Befunde sprechen für eine Prinzmetal- Angina.

Abb. 1 Links: Deutliche ST-Hebung in V2–V6 bei stationärer Aufnahme. Mitte: Nach 6 Stunden ist die ST- Hebung verschwunden; positive T-Welle in V2–V6. Rechts: Am Folgetag zeigen sich negative T-Wellen in V1–V4.

Abb. 2 Die Koronarangiografie der linken und rechten Koronararterie (LCA) zeigt einen unauffälligen Befund.

Therapie | Wir raten der Patientin, in Zukunft auf Lakritze zu verzichten, und verordnen 2,5 mg Amlodipin / Tag. Seitdem sind ähnliche Beschwerden ausgeblieben.

Diskussion

Lakritze – ein Süßstoff | Lakritzprodukte enthalten mindestens 5 % eingedickten, trockenen Wasserextrakt der Süßholzwurzel (Süßholzsaft). Natürlicher Bestandteil ist Glycyrrhizin(säure) (▶ [Abb. 3]): Das Aglykon Glycyrrhetinsäure wird intestinal freigesetzt. Glycyrrhizin hat eine 50-fach höhere Süßkraft als Rohrzucker, während das Aglykon nicht süß schmeckt. Medizinisch eingesetzt wird Lakritze als Expektorans bei Katarrhen der oberen Atemwege, als Antiphlogistikum, als Spasmolytikum bei Gastritis und Magengeschwüren sowie als Geschmackskorrigens [5].

Abb. 3 Strukturformel von Glycyrrhizin.

Beschränkter Konsum empfohlen | Der Gehalt an Glycyrrhizin beträgt in den meisten Lakritzwaren maximal 200 mg / 100 g. Produkte mit einem höheren Gehalt müssen als Stark-Lakritz gekennzeichnet werden. Übersteigt der Gehalt 400 mg / 100 g, so muss folgender Hinweis angebracht sein: „ Enthält Lakritze – bei hohem Blutdruck sollte ein übermäßiger Verzehr dieses Erzeugnisses vermieden werden“ [3]. Das Bundesinstitut für Risikobewertung empfiehlt den Konsumenten derzeit, die Glycyrrhizin-Zufuhr bei regelmäßigem Konsum auf 100 mg pro Tag zu beschränken [4]. Die meisten Lakritzprodukte enthalten deutlich weniger als die sehr restriktiv definierte Grenze. Man erreicht diesen Wert erst bei einem Konsum von ca. 50–100 g Lakritze pro Tag. Unsere Patientin konsumierte allerdings 200 g.

Mineralokortikoide Wirkung | Glycyrrhetinsäure hat zusätzlich mineralokortikoide Wirkung. Sie hemmt die 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 (11-BHSD2), die Cortisol zu Cortison inaktiviert (▶[Abb. 4]). Dadurch kommt es zu einer dauerhaften Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors (MR) durch Cortisol.

Abb. 4 Glycyrrhetinsäure hemmt die 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 (11-BHSD2) und verhindert so die Inaktivierung von Cortisol zu Cortison. Das vermehrt anfallende Cortisol bindet an den Mineralokortikoid-Rezeptor; ein hyperaldosteroner Status wird vorgetäuscht.

• Die Affinität von Cortisol zum Rezeptor entspricht zwar derjenigen von Aldosteron,

• die Cortisol-Plasmakonzentration übersteigt die von Aldosteron jedoch um das Hundertfache.

Dadurch wird ein hyperaldosteroner Status wird vorgetäuscht [6]:

• Es kommt zu Änderungen im Mineralstoffhaushalt mit Natriumretention und Kaliumverlust.

• In der Folge steigt der Blutdruck, und es bilden sich Ödeme.

Freisetzung im Gefäßendothel | Das durch Glycyrrhetinsäure gehemmte Enzym 11-BHSD2 wird im distalen Tubulus der Niere, aber auch in der glatten Gefäßmuskulatur sowie in Endothelzellen freigesetzt [7]. Es gibt Hinweise, dass der Verzehr von Lakritze die Vasokonstriktion der glatten Gefäßmuskulatur durch Hemmung der 11-BHSD2 mit späterer Veränderung des Endothelin-1- (Et-1) und Stickstoffmonoxid (NO)-Systems steigert [8].

Vasospasmen durch Lakritze | Vereinzelt wurde Lakritz-Konsum in Zusammenhang gebracht mit vasospastisch-vermitteltem vorübergehendem Sehverlust, Migräne und dem Posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndrom (PRES) [1], [2]. Zu den vasospastisch vermittelten Reaktionen gehören auch Spasmen der Koronargefäße, für die durch Glycyrrhizin oder Glycyrrhetinsäure induzierte Veränderungen in den Endothelin- und NO-Systemen verantwortlich gemacht werden.

Prinzmetal-Angina | Bei der Prinzmetal-Angina führen Spasmen der Herzkrankgefäße zu einer passageren Ischämie der Herzmuskulatur. Im Gegensatz zur klassischen Angina pectoris treten die Beschwerden belastungsunabhängig – häufig früh morgens – auf, begleitet von retrosternalem Druck bzw. Schmerz, der in Nacken, Kiefer und / oder die linke Schulter ausstrahlen kann. Mögliche Begleiterscheinungen sind Palpitationen und Synkopen verursacht durch Arrhythmien. Schlimmstenfalls kann ein Herzinfarkt resultieren. Betroffen sind vor allem junge Menschen im Alter von 30–40 Jahren, häufig Raucher; nur selten liegen kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Im EKG kann während eines Anfalls eine ST-Strecken-Hebung dargestellt werden. Differenzialdiagnostisch muss zwischen der Prinzmetal-Angina und einer instabilen Angina pectoris, bedingt durch eine Atherosklerose der Koronargefäße, unterschieden werden. Aufschluss gibt hier eine Koronarangiografie.

Mögliche Wirkmechanismen | Erkenntnisse zu pathophysiologischen Zusammenhängen stammen überwiegend aus Tierexperimenten:

• Parisella et al. [9] untersuchten den Effekt von Glycyrrhizin und Glycyrrhetinsäure an isolierten Rattenherzen. Sie stellten fest, dass beide Substanzen direkt die kardiale Kontraktilität und Erschlaffung beeinflussen konnten – mit zum Teil gegenteiligen Effekten.

• Im Aortengewebe von Ratten mit Glycyrrhizinsäure-induzierter Hypertonie fanden Ruschitzka et al. [10] erhöhte Endothelin-1- und verringerte eNOS- sowie Nitratkonzentrationen. Nach Gabe von MR-Antagonisten (Spironolacton, Epleneron) sowie unter ETA-Blockade normalisierten sich der Blutdruck und die Veränderungen der ET-1-, eNOS- und Nitratwerte. Durch chronische Lakritz-Zufuhr wurden ETA-induzierte Kontraktionen der Aortenringe verstärkt. Das ließ sich sowohl durch Gabe von Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten als auch durch eine ETA-Blockade bessern.

• Eine Beeinträchtigung der Gefäßentspannung als Antwort auf eine Acetylcholin-Gabe an zuvor verengten renalen Arterienringen von hypertensiven Ratten (Lakritze-induziert) konnte durch Einsatz von Spironolacton komplett normalisiert und unter dem ETA-Rezeptor-Antagonist Darusentan lediglich verbessert werden. Nitroprussid beeinflusste die Endothel-unabhängige Erschlaffung nicht [11].

• Sobieszczak et al. [12] kamen in ihren Untersuchungen zu dem Schluss, dass eine durch Glycyrrhetinsäure-vermittelte Hemmung von 11-BHSD2 die gefäßerweiternde Funktion der Gefäßmuskulatur abschwächt.

Genetisch bedingt höhere Sensibilität? | Miettinen et al. [13] untersuchten die DNA-Proben von 30 Probanden mit dokumentierter Lakritze-induzierter Hypertonie. Sie konnten keine signifikanten DNA-Variationen der 11-BHDS2-Gene identifizieren. Allerdings waren DNA-Varianten der Untereinheiten des epithelialen Natriumkanals, die mit einer Hypertonie in Verbindung stehen sollen, bei den Studienteilnehmer mit 20 % häufiger als bei einer Vergleichsgruppe von Blutspendern (3,7 %). Demnach – so folgerten die Autoren – könnten Varianten der ENaC-Untereinheiten einige Individuen für eine durch Lakritze ausgelöste Hypertonie sensibler machen.

Differenzialdiagnose | Es gibt auch Berichte über allergische Reaktionen durch Lakritze, z. B. Hautausschläge oder Berufsasthma [13], [14]. Zu allergischen Koronarspasmen durch Lakritze fehlen jedoch Literatur-Daten. Hier kann man das Kounis-Syndrom als allergischen Myokardinfarkt anführen [15]. Man unterscheidet bei diesem Syndrom zwei Typen. Beim Typ I liegen morphologisch unauffällige Koronargefäße vor. Durch eine allergische Reaktion kommt es über eine endotheliale Dysfuktion infolge eines Vasospasmus zu Angina pectoris oder zum Myokardinfarkt. Eine Koronarsklerose liegt beim Typ II zugrunde. Durch eine allergische Reaktion kommt es zu Plaqueerosion oder - ruptur und dann zur Thrombusbildung und zum Myokardinfarkt [16].

Dr. med. Kathrin Machalke

ist Funktionsoberärztin an der Klinik für Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Lippe GmbH
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Prof. Dr. med Peter Bramlage

ist Partner und geschäftsführender Gesellschafter des Instituts für Pharmakologie und präventive Medizin GmbH, Mahlow
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Dr. rer. medic Karin Bramlage

ist wissenschaftliche Mitarbeiterin des Instituts für Pharmakologie und präventive Medizin GmbH, Mahlow
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Prof. Dr. med. Ulrich Tebbe

ist Chefarzt der Klinik für Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Lippe GmbH
[e-mail]

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literaturverzeichnis

• 1 Dobbins KR, Saul RF. Transient visual loss after licorice ingestion. J Neuro-ophthalm 2000; 20: 38-41
• 2 Morgan RD, Chou SH, Stelfox HT. Posterior reversible encephalopathy syndrome in a patient following binge liquorice ingestion. J Neurol 2011; 258: 1720-1722
• 3 Richtlinie 2004/77/EG der Kommission vom 29. April 2004 zur Änderung der Richtlinie 94/54/EG hinsichtlich der Kennzeichnung bestimmter Lebensmittel, die Glycyrrhizinsäure und deren Ammoniumsalz enthalten. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:162:0076:0077:DE:PDF (letzter Zugriff 17.03.2015)
• 4 Bundesinstitut für Risikobewertung. Lakritzkonsum und Glycyrrhizin. http://www.bfr.bund.de/de/presseinformation/1999/02/bgvv_raet_zur_vorsicht_beim_verzehr_von_lakritze_-861.html (letzter Zugriff 17.03.2015)
• 5 Wichtl M. Teedrogen und Phytopharmaka. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH; 1997
• 6 Mutschler EG, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2001
• 7 Walker BR. Glucocorticoids and cardiovascular disease. Eur J Endocrinol 2007; 157: 545-559
• 8 Konik E, Kurtz EG, Sam F et al. Coronary artery spasm, hypertension, hypokalemia and licorice. J Clin Case Rep 2012; 2: 1-3
• 9 Parisella ML, Angelone T, Gattuso A et al. Glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid directly modulate rat cardiac performance. J Nutr Biochem 2012; 23: 69-75
• 10 Ruschitzka F, Quaschning T, Noll G et al. Endothelin 1 type a receptor antagonism prevents vascular dysfunction and hypertension induced by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibition: role of nitric oxide. Circulation 2001; 103: 3129-3135
• 11 Quaschning T, Ruschitzka F, Niggli B et al. Influence of aldosterone vs. endothelin receptor antagonism on renovascular function in liquorice-induced hypertension. Nephrol Dialys Transplant 2001; 16: 2146-2151
• 12 Sobieszczyk P, Borlaug BA, Gornik HL et al. Glycyrrhetinic acid attenuates vascular smooth muscle vasodilatory function in healthy humans. Clin Sci 2010; 119: 437-442
• 13 Benomar S, Ismaili N, Koufane J et al. [Fixed food eruption caused by liquorice]. Ann Derm Vénérol 2010; 137: 121-123
• 14 Cartier A, Malo JL, Labrecque M. Occupational asthma due to liquorice roots. Allergy 2002; 57: 863
• 15 Kounis NG, Mazarakis A, Tsigkas G et al. Kounis syndrome: a new twist on an old disease. Future Cardiol 2011; 7: 805-824
• 16 Kraus J. Der allergische Myokardinfarkt – Kounis-Syndrom. J Kardiol 2012; 19: 118-122