Vorhofflimmern: Wie effektiv und sicher sind die direkten oralen Antikoagulanzien zur Prävention von Schlaganfällen?

Zusammenfassung

Die Entwicklung der direkten oralen Antikoagulantien stellt einen der größten medizinischen Fortschritte der letzten 10 Jahre dar. Im Vergleich zu den Vitamin K Antagonisten sind diese Medikamente (Dabigatran als Thrombin-Inhibitor, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban als Faktor Xa Hemmer) aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften ungleich einfacher anzuwenden. Alle direkten oralen Antikoagulantien weisen eine bessere Wirksamkeit und eine höhere Sicherheit als die Vitamin K Antagonisten auf, wie in den entsprechenden Zulassungsstudien an mehr als 71 000 Patienten gezeigt worden ist. Insbesondere die viel geringere Häufigkeit intrakranieller Blutungen machen die DOACs zu Medikamenten der ersten Wahl für die primäre und sekundäre Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Abstract

The development of the direct oral anticoagulants (DOACs) represents one of the major breakthroughs in modern medicine over the last decade. Compared to vitamin K antagonists, all DOACs (dabigatran as a thrombin-Inhibitor, rivaroxaban, apixaban and edoxaban as factor Xa inhibitors) are much easier to handle due to their pharmacological properties. All DOACS are more efficacious and safer as vitamin K antagonists as demonstrated in the pivotal studies in more than 71 000 patients. Particularly the much lower risk of intracerebral bleeding complications is the reason why the DOACs should be preferred over vitamin K antagonists in patients with non-valvular atrial fibrillation.

Schlüsselwörter

Nicht-valvuläres Vorhofflimmern - Schlaganfall-Prävention - direkte orale Antikoagulantien

Keywords

Non-valvular atrial fibrillation - stroke prevention - direct oral anticoagulants

Vorhofflimmern ist die in Praxis und Klinik am häufigsten diagnostizierte Herzrhythmusstörung. Es erhöht vor allem das Risiko für thromboembolische Komplikationen. Therapiestandard zur Prävention von Schlaganfällen bei diesen Patienten waren bislang Vitamin-K-Antagonisten. Die neuen direkten oralen Antikoagulanzien haben ihnen gegenüber jedoch hinsichtlich der Anwendung und Wirksamkeit entscheidende Vorteile.

Risiko Vorhofflimmern | Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall liegt bei Patienten mit Vorhofflimmern um das 4- bis 5-Fache höher als bei Sinus-rhythmischen Patienten [1]. Thromboembolische Komplikationen treten bei allen Formen von Vorhofflimmern auf. Ihre Inzidenz ist bei paroxysmalem, persistierendem und permanentem Vorhofflimmern ähnlich [2].

Vorhofflimmern und Schlaganfall | 20–25 % aller ischämischen Schlaganfälle sind auf Vorhofflimmern zurückzuführen. Dies verdeutlicht die enorme Bedeutung dieser Rhythmusstörung als signifikanter Risikofaktor für kardioembolische Schlaganfälle.

Der Verlauf von Schlaganfällen, die mit Vorhofflimmern assoziiert sind, ist wesentlich schwerer als von Schlaganfällen anderer Ursache.

Das belegen mehrere Studien:

• Marini et al. [3]:

  • Die 30-Tage-Mortalität bei Vorhofflimmern-assoziierten Schlaganfällen betrug 33 %, aber nur 16 % bei Schlaganfällen anderer Ursache.

  • Nach einem Jahr waren 50 % der Patienten mit Vorhofflimmern-bedingten Schlaganfällen gestorben, aber nur 27 % derjenigen ohne Vorhofflimmern.

  • Bei den überlebenden Patienten waren die funktionellen Ausfälle nach Vorhofflimmern-assoziierten Schlaganfällen wesentlich gravierender als nach solchen anderer Ursache

• Dulli et al. [4]:

  • Kortikale Defizite (z. B. Aphasie), schwere Paresen der Extremitäten, Bewusstseinsstörungen und Bettlägerigkeit waren bei Patienten mit Vorhofflimmern signifikant häufiger zu verzeichnen [4].

• Lamassa et al. [5]

  • funktionellen Defizite (gemessen anhand des modifizierten Rankin-Score) waren 1,5-fach höher bei Patienten mit Vorhofflimmern-bedingten Schlaganfällen im Vergleich zu Patienten mit Ereignissen anderer Genese.

Rezidivrisiko | Bei Patienten, die bereits einen Schlaganfall oder eine TIA erlitten haben, ist das Rezidivrisiko hoch. In einer Metaanalyse [6] fand sich eine durchschnittliche Schlaganfallsrate von 13 % pro Jahr bei Vorhofflimmern-Patienten mit stattgehabten Schlaganfällen. Bei Patienten ohne eine solche Anamnese lag die Rate bei 4,1 %.

Patienten mit Vorhofflimmern müssen möglichst wirkungsvoll vor thrombembolischen Ereignissen geschützt werden – insbesondere vor Schlaganfällen.

Schlaganfallprävention mit VKA | Vitamin-K-Antagonisten (VKA), namentlich Warfarin, wurden vor über 60 Jahren zur Prävention von tiefen Beinvenen-Thrombosen und Schlaganfällen in die Klinik eingeführt. In den vergangenen 25 Jahren sind insgesamt 6 Placebo-kontrollierte klinische Studien zur Prävention von thrombembolischen Ereignissen bei Patienten mit Vorhofflimmern durchgeführt worden. In einer Metaanalyse [7] dieser Untersuchungen, die insgesamt Daten von 2900 Patienten miteinbezog, zeigte sich:

• Die Therapie mit Warfarin war mit einer 64 %igen Reduktion (95 %-Konfidenzintervall [KI] 49–74 %) des Risikos für einen Schlaganfall im Vergleich zu Plazebo assoziiert.

• Absolute Risikoreduktion: 2,9 % pro Jahr

  • Placebogruppe 4,5 %

  • VKA-Gruppe 1,6 % pro Jahr.

• Im Vergleich zu einer Plättchen-Hemmung (4876 Patienten) betrug die Risikoreduktion zugunsten der VKA 37 % (95 %-KI 23–48 %).

Somit ist die Effektivität einer sachgerechten Antikoagulation mit VKA zu Prävention von ischämischen Schlaganfällen bei Vorhofflimmern gut belegt.

ASS zur Schlaganfallprävention | Acetylsalicylsäure (ASS) hat – wenn überhaupt – nur eine geringe präventive Wirkung bezüglich thrombembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern. In der bereits angesprochenen Metaanalyse [7], die alle 7 dementsprechenden kontrollierten Studien mit einbezog, zeigte sich gegenüber Placebo lediglich eine 19 % ige Risikoreduktion (95 %-KI – 1 bis 35 %) für Schlaganfälle. Dies bestätigte auch eine randomisierte Studie an 973 Vorhofflimmern-Patienten im Alter von über 75 Jahren – sie waren mit VKA oder ASS behandelt worden [8]. Die VKA-Therapie reduzierte Schlaganfälle im Vergleich zur ASS-Therapie hochsignifikant. Ebenso wichtig war jedoch die Analyse der Blutungsereignisse in dieser Studie: Für schwerwiegende Blutungen (inklusive intrakranieller Blutungen) zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen der VKA- und der ASS-Gruppe, d. h. die Thrombozyten-Aggregationshemmung war mit einem ähnlichen Blutungsrisiko vergesellschaftet wie eine Antikoagulation mit VKA.

Die neuesten Therapierichtlinien zur Behandlung von Vorhofflimmern empfehlen die ASS-Therapie nicht mehr zur Schlaganfallprävention [9].

Limitationen der Vitamin-K-Antagonisten

Wirkung | VKA hemmen die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, und werden über den Cytochrom-p450-Enzym-Komplex metabolisiert [10] [11]. Aus diesem Grund existieren zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten – nicht nur mit solchen, die das Gerinnungssystem beeinflussen. Die Effekte der VKA hängen daneben auch ab von

• der Leberfunktion,

• genetischen Faktoren,

• Alkoholgenuss,

• Nahrungsmitteln und

• vor allem von der Patientencompliance [10].

Ziel-INR-Bereich eng | VKA haben ein sehr enges therapeutisches Fenster in einem INR-Bereich zwischen 2,0 und 3,0:

• INR-Werte < 2,0: unzureichende antithrombotische Effektivität und konsekutiv erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall

• INR-Werte > 4,0: Risiko für Blutungen erhöht, insbesondere für intrakranielle Blutungen [12] [13].

Bei vielen Patienten erfordert eine suffiziente INR-Einstellung unter VKA-Therapie zahlreiche Kontrolluntersuchungen – oft über lange Zeiträume. Sowohl Ärzte als auch Patienten sind deshalb allzu oft zurückhaltend bezüglich dieser Therapiemodalität. Daneben brechen viele Patienten eine VKA-Therapie häufig ab. Daten aus dem schwedischen Schlaganfall-Register belegen, dass mehr als die Hälfte der Patienten nach überstandenem Schlaganfall, die unter VKA-Therapie aus der Klinik entlassen werden, innerhalb von nur 2 Jahren die Antikoagulationstherapie beendeten [14].

Nutzen und Risiko abwägen | Die Prävention von ischämischen Schlaganfällen bei Vorhofflimmern muss ein vernünftiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Auf der Risikoseite stehen vor allem Blutungen, insbesondere intrakranielle Blutungen.

Während Patienten in der Regel vor allem den Schlaganfall fürchten, fürchten Ärzte in vielen Fällen vor allem die Blutungskomplikationen.

Aus all diesen Gründen wird die Antikoagulationstherapie bei Vorhofflimmern-Patienten noch immer zu wenig durchgeführt:

• Bis zu 40 % der Hochrisiko-Patienten (Zustand nach TIA oder Schlaganfall) erhalten keine Antikoagulationstherapie zur sekundären Schlaganfallprävention [15].

• 60–80 % der Behandlungsfälle (d. h. Patienten ohne Kontraindikationen für eine solche Behandlung) erhalten eine Antikoagulationstherapie – mindestens ein Fünftel bis ein Drittel der Patienten mit Vorhofflimmern jedoch immer noch nicht [16] [17].

Leider gilt dies gerade auch für die Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko. Aufgrund der Schwierigkeiten bei der Einstellung auf eine INR zwischen 2,0 und 3,0 muss außerdem davon ausgegangen werden, dass die meisten Patienten mit ihren INR-Werten lediglich etwa 50–60 % der Zeit in diesem therapeutischen Bereich liegen („time in therapeutic range, TTR“) [18] [19].

Die Limitationen der VKA-Therapie machen die Notwendigkeit für effektivere und sicherere Antikoagulationsmedikamente sehr deutlich.

Neue direkte orale Antikoagulanzien

Pharmakologie | In den letzten 10 Jahren sind insgesamt vier neue orale Antikoagulanzien für die Prävention von thrombembolischen Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern entwickelt worden. Diese hemmen dosisabhängig und selektiv entweder

• den Faktor II, Thrombin (Dabigatran) oder

• den Faktor Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban).

Wegen dieser selektiven Wirkung auf jeweils nur einen spezifischen Gerinnungsfaktor werden diese Substanzen auch als direkte orale Antikoagulantien (DOAC) bezeichnet. Alle Substanzen weisen neben dieser selektiven Wirkung zahlreiche andere pharmakologische und pharmakodynamische Vorteile gegenüber den VKA auf (Tab.  [ 1 ]):

Tab. 1 Pharmakologie der neuen direkten oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten.

	Apixaban	Dabigatran	Edoxaban	Rivaroxaban	Warfarin
Wirkmechanismus	Direkter Faktor-Xa-Inhibitor	Direkter Thrombin-Inhibitor	Direkter Faktor-Xa-Inhibitor	Direkter Faktor-Xa-Inhibitor	Inhibitor der Vitamin-K-abhängigen Faktoren
Orale Bioverfügbarkeit	~ 50 %	~ 6,5 %	62 %	80–100 %	> 95 %
Pro-Drug	Nein	Ja	Nein	Nein	Nein
Effekt von Nahrung	Nein	Nein	Nein	Ja (muss mit Nahrung genommen werden)	Ja (Vitamin-K-reiche Nahrungsmittel)
Renale Clearance	~ 27 %	85 %	49 %	~ 33 %	0
T max	3–4 h	0.5–2 h	1–2 h	2–4 h	3–5 Tage
Halbwertszeit (t 1 /2 )	12 h	12–17 h	6–11 h	5–9 h (jüngere Ptn) 11–13 h (ältere)	40 h

• kurze Halbwertszeit mit schnellem Wirkungseintritt und schnellem Abklingen der Wirkung (im Bereich von Stunden),

• keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln,

• lediglich einzelne Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sowie

• kein regelmäßiges Monitoring der blutverdünnenden Wirkung nötig

• bei fixen Tagesdosierungen weitgehend unabhängig vom Körpergewicht.

Aufgrund dieser Eigenschaften sind die DOAC wesentlich einfacher zu handhaben als die VKA.

Cave DOAC werden zu unterschiedlichen Anteilen renal eliminiert. Deshalb in allen Fällen regelmäßig die Nierenfunktion kontrollieren: mindestens jährlich, bei interkurrenten Erkrankungen aber häufiger.

Vergleich mit VKA | Für alle DOAC liegen die Ergebnisse großer randomisierter klinischer Studien vor, in denen sie mit Warfarin als Prototyp der VKA verglichen wurden (Tab.  [ 2 ]) [20] [21] [22] [23]. Alle Studien verwendeten den denselben Effektivitätsendpunkt

Tab. 2 Kenndaten der großen Zulassungsstudien der direkten oralen Antikoagulantien. CrCl = Kreatinin-Clearance.

Studie	Antikoagulans	Einschlusskriterien	Vergleich	Primärer Endpunkt	Primärer Sicherheitsendpunkt	Ausschlusskriterium bzgl. Nierenfunktion
RELY N = 18 113	Dabigatran 2 × tgl. 110 mg oder 150 mg	Vorhofflimmern und mind. ein vaskulärer Risikofaktor	Warfarin	Schlaganfall Embolie	Schwere Blutung	CrCl < 30 ml / min
ROCKET AF N = 14 264	Rivaroxaban 1 × tgl 20 mg 15 mg bei CrCL 30–49 ml / min	VHF und mind. zwei vaskuläre Risikofaktoren	Warfarin	Schlaganfall Embolie	Schwere Blutung	CrCl < 30 ml / min
ARISTOTLE N = 18 201	Apixaban 2 × tgl. 5 mg 2,5 mg	Vorhofflimmern und mind. ein vaskulärer Risikofaktor	Warfarin	Schlaganfall Embolie	Schwere Blutung	CrCl < 25 ml / min
AVERROES N = 5599	Apixaban 2 × tgl. 5 mg 2,5 mg	Vorhofflimmern Vitamin-K-Antagonisten ungeeignet	ASS	Schlaganfall Embolie	Schwere Blutung	CrCl < 25 ml / min
Engage AF – TIMI 48 N = 21 105	Edoxaban 1 × tgl. 60 mg oder 30 mg (Dosistitration erlaubt)	Vorhofflimmern und mind. zwei vaskuläre Risikofaktoren	Warfarin	Schlaganfall Embolie	Schwere Blutung	CrCl < 30 ml / min

• ischämischer Schlaganfall und

• systemische Embolie

sowie denselben Sicherheitsendpunkt

• schwerwiegende Blutungen.

Für diese Endpunkte wurden die entsprechenden Patientenzahlen in jeder einzelnen Studie berechnet. Bei allen Studien handelt es sich um sehr große Untersuchungen – zwischen 14 000 und 21 000 Patienten wurden eingeschlossen. Somit gehört das Prinzip der direkten oralen Antikoagulation zu den am besten untersuchten Therapieprinzipien der modernen Kardiologie und Neurologie.

Für die Indikation Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern sind in Deutschland bislang Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban zugelassen.

Wirksamkeit im Vergleich zu VKA | Betrachtet man die Datenlage der 4 großen Studien, sind alle DOAC mindestens so effektiv und sicher wie VKA, wenn nicht sogar signifikant überlegen [20] [21] [22] [23]. In einer kürzlich publizierten systematischen Metaanalyse aller 4 Warfarin-kontrollierten Zulassungsstudien der DOAC lässt sich die primäre Effektivität und Sicherheit in der Gesamtheit der Studienpopulationen und in wichtigen spezifischen Patientenuntergruppen beurteilen [24]. Von insgesamt 71 683 Patienten waren 42 411 mit einem DOAC und 29 272 mit Warfarin behandelt worden.

• Die DOAC-Therapie führte im Vergleich zu einer Dosis-angepassten optimierten VKA-Behandlung zu einer hochsignifikanten Risikosenkung für einen Schlaganfall oder eine periphere Embolie bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (relative Risikoreduktion bei der Betrachtung aller Studien 19 %) (Abb.  [ 1 ]).

Abb. 1 „Schlaganfall und periphere Embolie“ als primärer Effektivitätsendpunkt in der Metaanalyse aus den großen Zulassungsstudien der direkten oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern [24].

Dieses Ergebnis ist konsistent mit den Beobachtungen der einzelnen Studien – hier lagen die relative Risikoreduktionen zwischen 12 und 34 % Sämtliche Endpunktereignisse in allen Studien wurden von kardiologischen und neurologischen Experten, die die jeweilige Therapiezuteilung der Patienten nicht kannten, hinsichtlich der genauen Diagnose klassifiziert. Wichtig ist daher, dass es vor allem hämorrhagische Schlaganfälle sind, die unter DOAC-Therapie wesentlich seltener auftreten als unter VKA: Hier wird das Risiko um die Hälfte reduziert (Abb.  [ 2 ]). Da diese speziellen Schlaganfälle mit einer hohen Mortalität assoziiert sind, ist es absolut konsistent, dass die Gesamtsterblichkeit unter DOAC-Therapie hochsignifikant um 10 % im Vergleich zu den VKA gesenkt werden konnte.

Abb. 2 Wichtige Effektivitäts- und Sicherheitsendpunkte in der Metaanalyse aus den großen Zulassungsstudien der direkten oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern [24].

Sicherheit im Vergleich zu VKA | Die gefürchtetste Komplikationen jeder Antikoagulationstherapie sind schwerwiegende Blutungen, insbesondere intrakranielle Blutungen. Vielfach wurde in der Vergangenheit daher bei Vorhofflimmern keine Antikoagulationstherapie durchgeführt [25] [26].

• Die Gabe eines DOAC war im Vergleich zu Warfarin mit einer relativen Risikominderung von 14 % für schwere Blutungen assoziiert (P = 0,06) Abb.  [ 3 ] [24].

• Die größte Risikominderung in den einzelnen Studien war für Apixaban (29 %) sowie für Edoxaban (20 %) zu verzeichnen.

Abb. 3 „Schwerwiegende Blutungen“ als primärer Sicherheitsendpunkt in der Metaanalyse aus den großen Zulassungsstudien der direkten oralen Antikoagulantien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern [24].

Wichtiger als die Inzidenz aller schwerwiegenden Blutungen ist die Häufigkeit intrakranieller Blutungen (Summe aus hämorrhagischen Schlaganfällen und subduralen Hämatomen).

• Hier war eine Risikominderung von 52 % zugunsten der DOAC zu verzeichnen (Abb.  [ 2 ]).

Die Reduktion intrakranieller Blutungen war in den einzelnen Studien konsistent für alle DOAC. Die einzige spezifische Blutungskomplikation, die im Mittel häufiger unter Behandlung mit DOAC auftrat, waren gastrointestinale Blutungen. Hier scheinen jedoch Unterschiede zwischen den einzelnen DOAC zu bestehen.

Apixaban war als einziges der neuen Medikamente nicht mit einer Zunahme gastrointestinaler Blutungen im Vergleich zu Warfarin assoziiert.

Dies ist bei entsprechender Anamnese daher differenzialtherapeutisch von Bedeutung.

Primäre vs. sekudäre Prävention | Das höchste Risiko für Vorhofflimmern-assoziierte Schlaganfälle haben Patienten, die bereits eine transitorisch ischämische Attacke oder einen Schlaganfall erlitten haben. In allen DOAC-Studien wurden solche Patienten eingeschlossen. Für Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban liegen bereits entsprechende Subanalysen vor [27] [28] [29]: Sie zeigen gerade bei sekundär-prophylaktisch behandelten Patienten eine deutliche Überlegenheit in puncto Effektivität und Sicherheit gegenüber den VKA.

Koronare Herzkrankheit | Für Patienten, die neben dem Vorhofflimmern eine begleitende koronare Herzkrankheit haben, liegen ebenfalls entsprechende Analyse zu Wirksamkeit und Sicherheit vor [30] [31] [32] – die Patienten profitieren von den neuen Medikamenten. Wie Abb.  [ 2 ] zeigt, ist das Risiko für einen Herzinfarkt unter DOAC-Therapie im Vergleich zu den VKA nicht erhöht.

KHK und Plättchenhemmung | Ein ganz spezielles Problem ist bei KHK-Patienten oft die begleitende Plättchen-hemmende Therapie (ASS, P2Y12 Hemmer). Prinzipiell muss davon ausgegangen werden, dass eine kombinierte Behandlung mit Plättchenhemmern und oralen Antikoagulanzien die Blutungsgefahr natürlich erhöht. Die entsprechenden Analysen z. B. für Dabigatran [30] oder Apixaban [31] zeigen aber: Auch unter kombinierter Therapie ist die Blutungshäufigkeit unter DOAC niedriger als unter VKA. Die komplette Problematik der kombinierten Therapie bei verschiedenen Indikationen hier abzuhandeln, würde den Rahmen dieses Beitrags sprengen.

Niereninsuffizienz | Alle DOAC werden zu unterschiedlichen Anteilen renal eliminiert (Tab.  [ 1 ]). Für Dabigatran ist dieser Anteil am größten. Da bei vielen, gerade älteren Patienten mit Vorhofflimmern die Nierenfunktion eingeschränkt ist, muss sie sorgfältig beachtet werden. Aktuelle Therapierichtlinien [9] empfehlen deshalb mindestens jährliche Kontrolluntersuchungen der Nierenfunktion, bei interkurrenten Erkrankungen durchaus auch häufiger. Für alle DOAC gibt es für Patienten mit einer reduzierten Nierenfunktion reduzierte Dosisschemata, die auch in den entsprechenden Zulassungsstudien überprüft wurden.

Cave Ab einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml / min sollen jedoch keine DOACs mehr verwenden [9].

Kardioversion | Bei vielen Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern wird eine elektrische oder pharmakologische Konversion in den Sinusrhythmus angestrebt. Derartige Kardioversionen haben ein Risiko für thrombembolische Komplikationen (1–3 % der Fälle).

• Deshalb wird eine Antikoagulation für mindestens 3 Wochen vor und für 4 Wochen nach Kardioversion empfohlen [9].

Für Rivaroxaban liegt mittlerweile eine prospektive randomisierte Studie an mehr als 1500 Patienten vor, in der seine Effektivität und Sicherheit mit VKA vor und nach Kardioversion verglichen wurde [33]. Rivaroxaban war mit dem bisherigen Therapiestandard vergleichbar. Für Dabigatran liegt eine große Post-hoc-Analyse an 1270 Patienten aus der RE-LY Studie vor, die ebenfalls eine dem Warfarin vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit zeigen konnte [34]. Schließlich gibt es vergleichbare Daten auch für das Apixaban aus der entsprechenden großen Zulassungsstudie [35].

Akuter Schlaganfall | Erleidet ein Patient mit Vorhofflimmern einen ischämischen Schlaganfall, so ergibt sich die Frage nach eine Lysetherapie.

Eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten oder DOAC ist eine Kontraindikation für eine systemische Thrombolyse mit rt-PA bei Patienten mit akutem ischämischem Insult.

Liegt bei einem mit Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten die INR bei Aufnahme unter 1,7, kann allerdings die systemische Lyse durchgeführt werden [36]. Als Point-of-care-Test steht für Patienten unter Dabigatran-Behandlung die Messung der aPTT zur Verfügung. Ist diese normal, liegt bei Patienten mit normalen Nierenfunktionen die letzte Einnahme von Dabigatran mehr als 24 Stunden zurück und der Patient kann systemisch lysiert werden [37]. Einen ähnlichen Schnelltest gibt es für Apixaban und Rivaroxaban nicht. Bei Patienten mit distalen Verschlüssen der A. carotis interna oder mit proximalen Verschlüssen der A. cerebri media kann eine Thrombektomie mit einem Stent-Retriever auch bei wirksamer Antikoagulation durchgeführt werden.

Wann nach Schlaganfall beginnen? | Ebenso stellt sich oft die Frage, wann nach einem Schlaganfall mit einer DOAC-Therapie begonnen werden kann. Die European Society of Cardiology und die European Heart Rhythm Association empfehlen Folgendes [38]:

• Bei TIA am Tag nach der initialen Bildgebung beginnen.

• Bei leichtem Schlaganfall und geringem morphologischem Defizit in der zerebralen Bildgebung 3 Tage abwarten.

• Bei mittelschweren Schlaganfällen mindestens 6 Tage abwarten.

• Bei schweren Schlaganfällen 12–14 Tage abwarten.

• Bei mittelschweren und schweren Schlaganfällen muss vor Initiierung der oralen Antikoagulation eine Kontroll-Bildgebung erfolgen, um eine relevante hämorrhagische Transformation auszuschließen.

Diese Empfehlungen sind allerdings nicht Evidenz-basiert, da in den großen Studien Patienten mit akuten Schlaganfällen ausgeschlossen waren.

Entwicklung spezifischer Antidots | Wie bereits ausgeführt, ist die Inzidenz schwerwiegender Blutungskomplikationen, insbesondere von intrazerebralen Blutungen, unter DOAC-Therapie im Vergleich zu VKA deutlich geringer. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Prognose von Patienten, die unter Apixaban bluteten, deutlich besser war als die von Patienten, die unter Warfarin bluteten [39]. Derzeit werden spezifische „reversal agents“ oder Antidots gegen Thrombin-Antagonisten bzw. gegen Faktor-Xa-Hemmer entwickelt. In experimentellen Untersuchungen sowie in ersten klinischen Studien konnte dabei gezeigt werden, dass diese Antidots in der Lage sind, die antikoagularorische Wirkung der entsprechenden DOAC innerhalb von wenigen Minuten vollständig und langfristig aufzuheben. Die Verfügbarkeit derartiger Antidots wird die Sicherheit der Therapie mit DOAC noch weiter verbessern.

Mit der Zulassung des ersten derartigen Medikaments, des spezifischen Dabigatran-Antidots Idarucizumab [40], wird noch im Jahr 2015 gerechnet.

Prof. Dr. Stefan H. Hohnloser

ist Leiter der Abteilung Klinische Elektrophysiologie an der Medizinischen Klinik III, Kardiologie der J. W. Goethe Universität Frankfurt

[e-mail]

Dr. Maté Vámos

ist wissenschaftlicher Assistent in der Abteilung Klinische Elektrophysiologie, Medizinische Klinik III, Kardiologie der J. W. Goethe Universität Frankfurt

[e-mail]

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener

ist Direktor der Universitätsklinik für Neurologie in Essen mit dem Forschungsschwerpunkt Akuttherapie und Prophylaxe des Schlaganfalls

[e-mail]

Interessenkonflikte

S. H. H. gibt an, Honorare der folgenden Firmen für die Teilnahme an klinischen Studien, Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge erhalten zu haben: Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Boston Scientific, Cardiome, Gilead, Johnson & Johnson, Pfizer, Portola, Sanofi Aventis, Servier, St. Jude Medical und Zoll.
M. V. gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
H. C. D. gibt an, Honorae der folgenden Firmen für die Teilnahme an klinischen Studien, Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge erhalten zu haben: Abott, Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers-Squibb, Boehringer Ingelheim, CoAxia, Corimmun, Covidien, Daiichi-Sankyo, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lilly, Lundbeck, Medtronic, MSD, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schering, Servier, Solvay, Syngis, Tacrelis, Thrombogenics, Wyeth und Yamanouchi. Forschungsprojekte der Universitätsklinik für Neurologie in Essen wurden unterstützt von: AstraZeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag und SanofiAventis.

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