Dtsch Med Wochenschr 2015; 140(12): 908-911
DOI: 10.1055/s-0041-102437
Klinischer Fortschritt
Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Leberschäden durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel

Liver injury from herbal and dietary supplements
Felix Stickel
1   Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz
2   Abteilung für Hepatologie, Klinik Beau-Site, Hirslanden Bern AG, Bern, Schweiz
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Korrespondenz

PD Dr. med. Felix Stickel
Abteilung für Hepatologie
Klinik Beau-Site, Hirslanden Bern AG
Schänzlihalde 11
CH-3013 Bern
Phone: 0041-31–335 7817   
Fax: 0041-31–335 3519   

Publication History

Publication Date:
12 June 2015 (online)

 

Zahlreiche pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel sind mit Leberschäden unterschiedlicher Art assoziiert oder als deren Auslöser identifiziert worden. Diese alle zu kennen und im Falle einer klinischen Fragestellung bedenken zu können, ist kaum möglich, sodass man ähnlich wie bei synthetischen Arzneimitteln entsprechende Nachforschungen anstellen muss.


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Was ist neu?
  • Absatz und Regulierung: Pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel werden zunehmend häufig und weitgehend unkontrolliert konsumiert. Derzeit wird eine europaweite Regelung zur Registrierung pflanzlicher Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel erarbeitet.

  • Steigende Inzidenz: Leberschäden durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel werden zunehmend häufiger beobachtet.

  • Diagnosestellung: Die Diagnosestellung beruht in hohem Maβe auf klinischem Verdacht und dem Ausschluss anderer Ursachen. Dabei können Kausalitäts-Scores hilfreich sein.

  • Wissenschaftlich dokumentiertes Potenzial für Leberschäden: Prominente Beispiele für Leberschäden durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel sind manche chinesische Kräutergemische, Produkte aus Kava, Schöllkraut und Grüntee.

  • Nahrungsergänzungspräparate zur Gewichtsreduktion: In letzter Zeit werden besonders häufig Leberschäden bei Präparaten zur Gewichtsreduktion und zur Steigerung der sportlichen Fitness beobachtet.

Absatz steigt und Regulierung fehlt

Leberschäden durch Medikamente sind gut dokumentiert und gehören zu Differenzialdiagnose bei der Abklärung von ursächlich unklaren Leberstörungen. Weniger gut im Bewusstsein verankert sind hingegen Leberschäden durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel. Diese Leberstörungen unterscheiden sich in der klinischen Präsentation nicht von jenen durch synthetische Arzneimittel und können von harmlosen Leberwerterhöhungen bis hin zu schwersten akuten und chronischen Leberschäden reichen.

Die Popularität pflanzlicher Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel ist in den letzten Jahrzehnten stetig gestiegen, obwohl deren gesundheitlicher Nutzen nicht oder kaum belegt ist. Der Konsum variiert zwischen 0,3–86 % innerhalb der EU je nach Studie und geografischer Region [1]. In den USA verzeichnete eine zwischen 1990 und 1997 durchgeführte longitudinale Erhebung einen Anstieg von 2,5 auf 12,1 % [2].

Die meisten Krankenversicherungen erstatten die anfallenden Kosten durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel nicht. Die Produktion und der Vertrieb derartiger Produkte erfolgt weitgehend unreguliert. Die Mittel können recht einfach über anonyme Quellen im Internet bezogen werden, weswegen ihr Einsatz meist in Selbstmedikation und nur ausnahmsweise unter ärztlicher Überwachung erfolgt. Derzeit wird an einer europaweiten Regelung zur Registrierung pflanzlicher Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel gearbeitet, bei der die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA Richtlinien der Good Agricultural Practice (GAP) und Good Manufacturing Practice (GMP) überwachen und Verstöße dagegen sanktionieren soll [3].

Klinische Relevanz

Die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten pflanzliche Medikamente bzw. Nahrungsergänzungsmittel einnehmen ist relativ hoch, sodass gezielt und wiederholt nachgefragt werden sollte, wenn es um die Ursachensuche bei unerklärten Leberschäden geht. Die Tatsache, dass pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel verkäuflich sind, belegt nicht ihre Unbedenklichkeit.


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Steigende Inzidenz

Während die tatsächliche Inzidenz von Leberschäden durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel nicht sicher zu erfassen ist, deuten mehrere Studien auf eine zunehmende Häufigkeit derartiger „medikamentös-bedingte Leberschäden (drug-induced liver injury – DILI)“ hin. Dabei sei betont, dass in einem erheblichen Prozentsatz auch schwerwiegende Zwischenfälle mit Todesfolge und der Notwendigkeit einer Lebertransplantation registriert wurden [4].

Klinische Relevanz

Leberschäden durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel können erheblich sein und neben maximalen Therapiemaßnahmen wie Lebertransplantation auch tödliche Verläufe zur Folge haben.


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Diagnosestellung

Die Zuordnung eines festgestellten Leberschadens zur Einnahme von pflanzlichen Medikamenten bzw. Nahrungsergänzungsmitteln ist nicht immer einfach. Sie erfordert zuerst einmal den klinischen Verdacht, dass dies die Ursache sein könnte. Häufig berichten Patienten nicht spontan über die Einnahme von pflanzlichen Medikamenten bzw. Nahrungsergänzungsmitteln, da sie diese nicht für wichtig halten, oder die Kritik des Arztes fürchten. Daher muss gezielt und manchmal wiederholt nachgefragt werden. Affirmative diagnostische Tests existieren nicht, wie bei den meisten synthetischen Medikamenten auch, sodass der Ausschluss anderer, durch Tests erfassbarer Ursachen ein zentraler Baustein der Diagnostik ist. Dabei können sogenannte Kausalitäts-Scores hilfreich sein, die jedoch nicht für DILI durch pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel validiert sind [5] [6]. Unumgänglich aber ist eine sorgfältige Literaturrecherche nach entsprechenden Beschreibungen ähnlicher Fälle in entsprechenden Datenbanken.

Klinische Relevanz

Schlüssel zur Diagnosestellung ist der klinische Verdacht, eine sorgfältige Ausschlussdiagnose und Literaturrecherche sowie die Anwendung von Kausalitäts-Scores.


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Wissenschaftlich dokumentiertes Potenzial für Leberschäden

Vielfach beschrieben sind Leberschäden im Zusammenhang mit dem Konsum von Pflanzen und deren Extrakten, die Pyrrolizidinalkaloide (PA) enthalten. Diese sind streng reguliert und dürfen in Deutschland z. B. nur noch zur äußerlichen Anwendung eingesetzt werden (Tab.  [ 1 ]). Ein bekannter Vertreter ist Beinwell (Symphytum officinale), das nur noch als Salbe oder Creme gegen Muskel- und Gelenkschmerzen verwendet werden darf, da es bei oraler Einnahme ein sinusoidales Obstruktionssyndrom (früher: venookklusive Erkrankung) auslösen kann [7]. Zahlreiche andere Pflanzen in Europa enthalten ebenfalls PA, sodass die Möglichkeit einer Intoxikation damit nicht ausgeschlossen werden kann.

Tab. 1

Übersicht von pflanzlichen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln, die mit Leberschäden in Verbindung gebracht werden.

Produkt / Wirkstoff

Anwendungsbereich

Leberschaden

Schädigungsmechanismus

Pyrrolizidinalkaloide-haltige Präparate (Symphytum, Heliotropium, Crotalaria, Senecio)

Keine klare Indikation. Kontamination von Getreide, Salat oder Kräutermischungen; Wundheilung (Beinwell)

Sinusoidales Obstruktionssyndrom (venookklusive Erkankung)

Dosis-bedingte Schädigung von Gefäßendothelien mit Okklusion der Sinusoide; Toxin: Pyrrolverbindungen

Jin Bu Huan

(Lypocodium serratum)

Stimmungsaufhellung, Sedation

Akute und chronische Hepatitis

Nicht bekannt

TCM-Kombi mit Pfingstrose (Paeonia officinalis) und weißem Diptam (Dictamnus dasycarpus)

Atopische Dermatitis

Akute und fulminante Hepatitis

Nicht bekannt

„Shou-Wu Pian“

(Polygonum multiflorum)

u. a. Lebertonikum

Akute und fulminante Hepatitis

Nicht bekannt

Breynia officinalis

Zahlreiche Indikationen

Akute Hepatitis

Nicht bekannt

Chaparral

(Larrea tridentata)

Arthralgien, Gewichtsreduktion, Antioxidans

Cholestatische Hepatitis, akutes Leberversagen

Hemmung von Cyclooxygenase und Zytochrom P-450-Enzymen durch Nordihydroguajaretsäure

Actractylis gummifera

Zahlreiche Anwendungen (Diuretikum, Kaugummi etc.)

Akute Hepatitis

Nicht bekannt

Impila

(Callilepsis laureola)

Zahlreiche Indikationen

Akute Leberzellnekrose mit mikrovesikulärer Verfettung (ähnlich dem Reye-Syndrom)

Mitochondrienschaden durch Hemmung der oxidativen Phosphorylierung

Pennyroyal (Mentha pulegium)

Abtreibungsmittel

Akute Leberzellnekrose

Menthofurantoxizität

Schöllkraut

(Chelidonium majus)

Dyspepsie

Cholestatische hepatitis, z. T. mit Autoantikörpern

Nicht bekannt

Kava (Piper methysticum)

Angststörungen, innere Unruhe

Akute und fulminante Hepatitis

Nicht bekannt; CYP 2D6 Polymorphismus?

Traubensilberkerze (Actaea / Cimifuga racemosa)

Postmenopausale Beschwerden

Akute und fulminante Hepatitis, autoimmune Phänomene

Apoptose durch Mitochondrienschädigung

Senna (Cassia angustifolia, Cascara sagrada)

Laxativum

Cholestatische Hepatitis

Autoimmunität durch Anthrachinone?

Noni juice

(Morinda citrifolia)

„Immunostimulation”, Gesundheitstonikum

Akute und fulminante Hepatitis

Nicht bekannt

Glucosamin / Chondroitinsulfat

Gelenkschmerzen

Akute autoimmune Hepatitis

Nicht bekannt

Gotu Kola (Centella asiatica)

Gesundheitstonikum

Akute und chronische Hepatitis

Nicht bekannt

In der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) werden über 13 000 chinesische Kräuterkombinationen eingesetzt, viele davon seit mehreren Tausend Jahren. Dahre hält man ihren Einsatz für unbedenklich. Allerdings sind zahlreiche Kombinationen mit z. T. schweren Leberschäden in Verbindung gebracht worden. Eine systematische Ursachensuche gestaltet sich oft sehr schwierig, da die Präparate aus Gemischen bestehen, unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen enthalten und manchmal durch Toxine oder absichtlich zugemischte synthetische Arzneimittel kontaminiert sind (ausführlicher Überblick in [8]).

Gamander wurde in den frühen 90 er-Jahren in Frankreich zur Unterstützung von Gewichtsreduktion zugelassen. In der Folge kam es zu einer großen Serie akuter, chronischer und auch fulminanter Leberschäden, die zum Zulassungsentzug führten. Ursächlich war die toxische Wirkung von darin enthaltenen Neo-Clerodan-Diterpenoiden, die durch eine Mitochondrienschädigung Leberzellapoptose auslösen [9].

Produkte mit Schöllkraut-Extrakt wurden zur Behandlung von dyspeptischen Beschwerden eingesetzt, ohne dass die Wirksamkeit durch klinische Evidenz belegt war. In den letzten Jahren sind über 100 Berichte von akuten Leberschäden an die Vigisearch Database der WHO in Uppsala gemeldet worden, sodass die WHO das Nutzen-Risiko-Verhältnis als negativ beurteilt [10]. In Deutschland dürfen nach dieser Bewertung Präparate mit > 2,5 mg Chelidonin, einem Schöllkrautalkaloid, nicht mehr vertrieben werden. Der eigentliche Toxizitätsmechanismus ist jedoch nicht bekannt.

Zahlreiche Ereignisse mit z. T. schweren Leberschäden im Zusammenhang mit der Einnahme pflanzlicher Anxiolytika und Antidepressiva aus Extrakten des Rauschpfeffers (Kava; Piper methysticum rhizoma) führten 2003 zum Zulassungsentzug aller Kava-haltiger Präparate in Deutschland, der EU und Nordamerika. Meist kam es nach unterschiedlicher Einnahmedauer zu cholestatischen Hepatitiden, aber bei einigen Patienten auch zum fulminanten Leberversagen mit Lebertransplantation [11]. Auch bei Kava ist der Schädigungsmechanismus nicht abschließend geklärt.

Grüner Tee aus Camellia sinensis wird auf der ganzen Welt konsumiert und gilt als sehr bekömmlich. So überraschte es sehr, dass Präparate, die Grüntee-Extrakte enthielten, mit Leberschäden in Verbindung gebracht wurden. Eine systematische Analyse bewertete den Zusammenhang in den meisten Fällen als „wahrscheinlich“ oder zumindest „möglich“ [12]. In einigen Fällen wurden aber neben Grüntee weitere pflanzliche Produkte konsumiert, die ihrerseits mit Leberschäden assoziiert sind (z. B. Cassia angustofolia, Ephedra sinica). Auch existieren experimentelle und klinische Berichte, die auf insgesamt positive Effekte von Grüntee und seinen Extrakten auf Leberschäden und Gesamtmortalität hinweisen.

Klinische Relevanz

Bei den meisten Präparaten ist der toxische Mechanismus unklar. Die Leberschäden können gravierend sein und in seltenen Fällen zum Leberversagen führen.


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Nahrungsergänzungsmittel zur Gewichtsreduktion

Ein zunehmendes Gesundheitsbewusstsein, aber auch Gewichtsprobleme von vielen Menschen in westlichen Industrienationen haben zu einem Boom an Produkten zur Unterstützung von Gewichtsreduktion geführt. Diese werden nicht als Medikamente vermarktet, daher weniger kontrolliert und sind meist frei verkäuflich. Einige Produkte sind in jüngerer Zeit mit relevanten Leberschäden in Verbindung gebracht worden (Tab.  [ 2 ]). So wurden Herbalife-Produkte in mehreren Ländern Europas und in Israel als Ursache von Leberschäden bestätigt bzw. als wahrscheinliche oder mögliche Auslöser gemeldet [13]. Meist waren mehrere Herbalife-Produkte eingenommen worden, sodass der eigentliche Auslöser nicht identifiziert werden konnte. In einigen Produkten wurde jedoch eine bakterielle Kontamination festgestellt, die als möglicher Mechanismus denkbar ist.

Tab. 2

Übersicht von pflanzlichen Präparaten zur Gewichtsreduktion, die mit Leberschäden assoziiert sind.

Produkt / Wirkstoff

Anwendungsbereich

Leberschaden

Schädigungsmechanismus

Mehrere Herbalife®

Kombinationen

Gewichtsreduktion, Nahrungsergänzungsmittel

Variabel (akute und chronische Hepatitis, Cholestase, Zirrhose, Leberversagen)

Nicht bekannt; Autoimmunität? Kontamination?

Usninsäure

(z. B. LipoKinetix®)

Gewichtsreduktion

Akute Hepatitis

Entkopplung der Atmungskette?

Hydroxycut®

Gewichtsreduktion, Bodybuilding

Akute und / oder cholestatische Hepatitis, Leberversagen

Nicht bekannt

Anabolische Steroide

Bodybuilding, Doping

Cholestase, Steatose, Peliosis hepatis

Hemmung biliärer Transportersysteme

Grüner Tee (Camellia sinensis)

Gewichtsreduktion

Akute Hepatitis

Oxidativer Stress durch (-)-Epigallocatechin-Gallat?

Oxy Elite Pro

Gewichtsred., Bodybuilding

Akute und fulminante Hepatitis

Nicht bekannt

Ma-Huang (Ephedra sp.)

Gewichtsreduktion

Akute Hepatitis

Nicht bekannt; Risiko bei C282Y / H63 D Heterozygotie?

„Onshidou-Genbi-

Kounou“, „Chaso”

(Japanisches Kraut)

Gewichtsreduktion

Akute und fulminante Hepatitis

Hepatozelluläre Apoptose durch N-Nitroso-Fenfluramin

Germander

(Teucrium chamaedrys)

Gewichtsreduktion

Akute und fulminante Hepatitis, chronische fibrosierende Hepatitis

Hepatozelluläre Apoptose durch Neo-Clerodan-Diterpenoide

Andere Nahrungsergänzungsmittel enthielten Usninsäure, die aus Flechtenarten der Gattung der Bartflechten gewonnen wird. Usninsäure hemmt die oxidative Phosphorylierung in Mitochondrien und kann somit theoretisch den Kalorienverbrauch steigern und Gewichtsreduktion fördern. In den USA löste das Nahrungsergänzungsmittel LipoKinetix®, welches u. a. Usninsäure enthielt, mehrere Fälle schwerer Leberschäden mit Leberversagen und Lebertransplantation aus. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) entzog dem Produkt daraufhin die Zulassung [14].

Hydroxycut® und OxyELITE® waren in den USA zur Unterstützung von Gewichtsabnahme und bei Bodybuildern weit verbreitet. Hydroxycut® enthielt Garcinia cambogia, Gymnema sylvestre und Grüntee. Der Wirkstoff in OxyELITE® war 1,3-Dimethylamylamin, das auch in zahlreichen anderen Nahrungsergänzungsmitteln enthalten war. Bei Hydroxycut® kam es zu akuten oder eher subakuten cholestatischen Verläufen mit Remission bei Absetzen [15]. Im Falle von OxyELITE® kam es sogar zu einem Todesfall und 4 Lebertransplantationen [16], sodass beide Produkte und andere 1,3-Dimethylamylamin-haltige Präparate verboten wurden.

Klinische Relevanz

Nahrungsergänzungsmittel zur Gewichtsreduktion stehen momentan unter besonderer Beobachtung

Anmerkung

Für eine detaillierte Beschreibung der Thematik wird auf zwei aktuelle Übersichtsarbeiten hingewiesen [17] [18].


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PD Dr. med. Felix Stickel

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ist Leiter der Forschungsgruppe Experimentelle Hepatologie der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz und Leiter des Hepatologieambulatoriums, Klinik Beau-Site, Hirslanden Bern AG, Schweiz.
Felix.stickel@hirslanden.ch

Interessenkonflikte: Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.


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PD Dr. med. Felix Stickel
Abteilung für Hepatologie
Klinik Beau-Site, Hirslanden Bern AG
Schänzlihalde 11
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