Dtsch Med Wochenschr 2015; 140(13): 975-981
DOI: 10.1055/s-0041-102452
Dossier
Multiresistente Erreger
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Multiresistente Erreger – Infektionsmanagement 2015

Current strategies against multi-drug resistant organisms
Mathias W. Pletz
1  Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena
,
Christian Eckmann
2  Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Klinikum Peine
,
Stefan Hagel
1  Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena
,
Hans Jürgen Heppner
3  Geriatrische Klinik und Tagesklinik, Lehrstuhl für Geriatrie, Universität Witten / Herdecke
,
Kora Huber
4  Consultant Infektiologie, Ober-Ramstadt
,
Wolfgang Kämmerer
5  Klinikapotheke, Klinikum Augsburg
,
Franz-Josef Schmitz
6  Institut für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie, Hygiene, Umweltmedizin und Transfusionsmedizin, Mühlenkreiskliniken, Johannes Wesling Klinikum Minden
,
Michael Wilke
7  Dr. Wilke GmbH – Inspiring Health, München
,
Béatrice Grabein
8  Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Klinikum der Universität München
› Author Affiliations
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Korrespondenz

Univ.-Prof. Dr. med. Mathias W. Pletz
Leiter, Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena
Erlanger Allee 101
07740 Jena
Phone: +49 (0) 3641-932–4650   
Fax: + 49 (0) 3641-932–4652   

Publication History

Publication Date:
26 June 2015 (online)

 

Zusammenfassung

Die Ausbreitung multiresistenter Erreger (MRE) ist eine globale Bedrohung der öffentlichen Gesundheit. Die Bekämpfung der MRE-Ausbreitung erfordert gesamtgesellschaftliche Anstrengungen, die in der deutschen Antibiotika-Resistenz-Strategie gebündelt werden. Im Krankenhaussektor gehören hierzu vor allem i) eine rationale an der lokalen Resistenzsituation ausgerichtete Antibiotikatherapie, die durch Antibiotic Stewardship strukturiert gefördert werden soll und ii) stringente Hygienemaßnahmen.

Die Therapie von MRE-Infektionen ist komplex. In den letzten Jahren wurden mehrere Antibiotika mit MRSA-Wirksamkeit eingeführt, die mittlerweile eine an Infektionsfokus und Komorbiditäten ausgerichtete individuelle Therapie ermöglichen. Neue Medikamente gegen mit Wirksamkeit gegen Carbapenem-resistente, gramnegative Errerger wurden bislang nicht eingeführt. Neuere Studien zeigen, dass hier eine gezielte, auf der alten Substanz Colistin basierende Kombinationstherapie die Prognose verbessern kann.

Der folgende Artikel gibt einen Überblick über Definition, Krankheitslast, Therapieoptionen und generelle Strategien gegen MRE.


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Abstract

The global spread of multi-drug resistant organisms (MDRO) is a major threat to public health. Fighting MDRO spread requires a multi-faceted approach as summarized in the German Antibiotic Resistance Strategy (DART). In the hospital, this includes antibiotic stewardship concepts and strict infection control measures. Treatment of MDRO is sophisticated. Within the last years, several antibiotics with activity against MRSA were launched and facilitate an individual therapy according to site of infection and co-morbidities. In contrast, novel antibiotics against carbapenemase producing Gram-negatives are still lacking. Current studies have shown, that a colistin-based combination treatment can improve the prognosis in these patients. The following article reviews MDRO definitions, burden of disease, treatment options and general strategies against MDRO.


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Die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen ist mittlerweile eine gesamtgesellschaftliche Bedrohung. Der folgende Artikel gibt einen Überblick über die Klassifikation und klinische Bedeutung der wichtigsten multiresistenten Erreger (MRE) sowie die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen. Es werden Maßnahmen des „Antibiotic Stewardship“ vorgestellt, darunter die Therapie-Deeskalation und die Wahl der Initialtherapie.

Einleitung | Die Ausbreitung multiresistenter Erreger (MRE) schreitet rasant voran und erschwert eine erfolgreiche Antibiotikatherapie. Das European Center for Disease Control gibt an, dass MRE in Europa

  • ca. 25 000 zusätzliche Todesfälle pro Jahr verursachen

  • jährliche Zusatzkosten von über 1,5 Milliarden Euro (www.ecdc.europa.eu) versursachen.

  • Außerdem verlängern sie die Hospitalisierungsdauer um 2,5 Millionen Tage .

Nur wenige neue Antibiotika befinden sich zurzeit in der klinischen Prüfungsphase. Daher ist mittelfristig keine Lösung des Problems zu erwarten. Die inadäquate Anwendung vorhandener Antibiotika beschleunigt die Resistenzausbreitung zusätzlich [1–4].

Multiresistente Erreger werden ein immer größeres Problem im Gesundheitswesen.

Klassifikation und Charakteristika | Die Infectious Diseases Society of America hat das Akronym ESKAPE für MRE geprägt, die eine Bedrohung der öffentlichen Gesundheit sind [5]:

  • Enterobacteriaceae: multiresistent durch Bildung von Extended-Spectrum β-Lactamasen (ESBL) oder Carbapenemasen

  • Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent (MRSA)

  • Klebsiella pneumoniae mit Bildung von Carbapenemasen

  • Acinetobacter spp., multiresistent

  • Pseudomonas aeruginosa, multiresistent

  • Enterokokken, insbesondere E. faecium mit und ohne Vanocomycin-Resistenz (VRE)

Gegenüber diesen Erregern sind nur wenige Antibiotika wirksam. Häufig wird eine Infektion mit ESKAPE-Erregern initial inadäquat behandelt, was zu einem gehäuften Auftreten von Therapieversagen führt (Abb.  [ 1 ]) [6].

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Abb. 1 Prozentualer Anteil der inadäquaten Erstlinien-therapie in Abhängigkeit vom Erreger [8].
ESBL: Bakterien, die Extended-Spectrum β-Lactamasen bilden
MRSA: Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus
CNS: Koagulase-negative Staphylokokken
MSSA: Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus

Clostridium difficile | Eine neuere Publikation plädiert dafür, das Akronym in „ESCAPE“ umzuwandeln: Klebsiellen sollen unter „E“ mit anderen Enterobakterien zusammengefasst werden. Stattdessen sollte Clostridium difficile („C“) aufgrund

  • seiner Virulenz,

  • der raschen Ausbreitung und

  • der hohen Rückfallraten nach erfolgter Therapie

in die Definition aufgenommen werden [7].

MRGN-Definition | Das Robert Koch-Institut hat 2012 für multiresistente gramnegative Erreger (MRGN) die Klassifikationen 3MRGN und 4MRGN eingeführt (s. Info-Kasten auf Seite 976). Hier ist die Resistenzsituation kritischer denn je. Laut neuen Richtlinien müssen Patienten mit 4MRGN-Infektionen immer isoliert werden. Bei Patienten mit 3MRGN ist dies nur noch in Risikobereichen der Fall, wie auf der Intensivstation, bei Dialysepflichtigen und bei immunsupprimierten Patienten.

Cave Aufgrund dieser reduzierten Isolationsanforderungen ist eine weitere nosokomiale Ausbreitung nicht ausgeschlossen.

Multiresistente gramnegative Erreger

3MRGN | Multiresistente gramnegative Stäbchen mit Resistenz gegen 3 der 4 in der Klinik wichtigen Antibiotika-Gruppen

4MRGN | Multiresistente gramnegative Stäbchen mit Resistenz gegen alle 4 Antibiotika-Gruppen

2MRGN neopäd | Da in der Neonatologie / Pädiatrie Fluorchinolone nicht eingesetzt werden sollten, wurde 2013 die Klassifikation um „2MRGN neopäd“ erweitert [9].

Vier klinisch relevante Antibiotika-Gruppen:

  • Cephalosporine der 3. / 4. Gen. (Cefotaxim bzw. Ceftazidim)

  • Acylureidopenicilline (Piperacillin / Tazobactam)

  • Fluorchinolone (Ciprofloxacin)

  • Carbapeneme (Imipenem bzw. Meropenem)

Multiresistente gramnegative Erreger

Enterobacteriaceae mit Extended-Spectrum β-Lactamasen | Bakterien, die Extended-Spectrum β-Lactamases (ESBL) bilden, können Penicilline und Cephalosporine inaktivieren. Nur ein Teil der ESBL wird durch β-Laktamase-Inhibitoren gehemmt. Häufig sind diese Enterobacteriaceae auch gegen andere Antibiotika-Klassen wie Fluorochinolon resistent (3MRGN und 4MRGN). Mittlerweile gibt es weltweit ein nicht mehr kontrollierbares und stetig wachsendes Reservoir an Personen, die mit ESBL-bildenden Erregern enteral kolonisiert sind [10] [11]. Nach Angaben des EU-Resistenz-Surveillance-Programms (EARS.net) lag 2012 die durchschnittliche ESBL-Rate für E. coli bei 20 %, für Klebsiella spp. bei 46 %.

Bei ESBL-Infektionen sind

  • Carbapenem-Antibiotika,

  • Tigecyclin und

  • Fosfomycin

die Mittel der Wahl.

Da Fosfomycin zu einer schnellen Resistenzentwicklung führt, sollte es nicht als Monotherapie eingesetzt werden. Ausnahme ist hier die umstrittene Einmalgabe bei Harnwegsinfektionen.

Resistenzen durch Carbapenemasen | Enterobacteriaceae können auch Carbapenemasen bilden. Carbapenemasen sind derzeit am häufigsten bei Klebsiella pneumoniae anzutreffen (K. pneumoniae-Carbapenemasen: KPC), können aber auch bei anderen gramnegativen Erregern wie E. coli und Acinetobacter spp. vorkommen [18].

Therapie bei Carbapenem-Resistenzen | Für eine gezielte Therapie stehen nur noch wenige Optionen zur Verfügung. Empfohlen werden Antibiotika-Kombinationen, die Colistin bzw. Tigecyclin beinhalten. Eine multivariate Analyse zeigte, dass bei Patienten mit KPC-Klebsiella-pneumoniae-Infektionen die gezielte Kombinationstherapie mit einem verbesserten Überleben assoziiert war. In dieser Studie hatten Patienten, die mit einer dreifachen Kombination von Colistin, Tigecyclin und Carbapenem behandelt wurden, die höchste Überlebensrate [37]. Von entscheidender Bedeutung ist die hohe Dosierung von Colistin. In einer aktuellen Übersichtsarbeit wird:

  • eine Ladungsdosis von bis zu 10 Millionen IU (gewichtsadaptiert) und

  • eine Tageserhaltungsdosis von bis zu 20 Millionen IU (adaptiert an die Kreatininclearance)

empfohlen. Die Gabe sollte auf 2–3 Einzeldosen verteilt werden. Diese Werte liegen deutlich über den 3 × 1 Million IU, die in älteren Fachinformationen genannt werden [12].

Carbapenemresistenz durch Porinverlust | Eine Carbapenemresistenz entsteht nicht nur durch Expression von Carbapenemasen, sondern auch durch Verlust bestimmter Kanalproteine (Porine). Das ist vor allem bei Pseudomonas aeruginosa der Fall. Bei 4MRGN Acinetobacter-Stämmen sind Colistin oder Tigecyclin in vitro wirksam. Jedoch wurden bereits erste Acinetobacter-Stämme mit Resistenzen gegen Tigecyclin beschrieben [13].

Bei 4MRGN-Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen bleibt mitunter nur noch die Empfindlichkeit gegenüber Colistin.


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Multiresistente Grampositive Erreger

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus | Die Methicillin-resistente-Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) sind inzwischen weit verbreitet. Neben den klassischen nosokomialen MRSA-Stämmen wurde v. a. in den USA die Ausbreitung sogenannter „Community-acquired“ MRSA (CA-MRSA) bei Personen ohne besondere Risikofaktoren beobachtet. CA-MRSA sind in Deutschland weiterhin selten. CA-MRSA können durch den besonderen Pathogenitätsfaktor Panton-Valentine Leukozidin eine höhere Virulenz als die klassischen nosokomialen Stämme aufweisen. Tierexperimentelle Studien und klinische Beobachtungen zeigten, dass diese MRSA-Stämme zu einem schwereren Verlauf und häufigeren Abszessen führen [14], [15].

„Livestock-associated“ MRSA | Die Livestock-associated-MRSA-Stämme (LA-MRSA) besiedeln Nutztiere, vor allem Schweine. Daher sind Menschen, die Kontakt zur kommerziellen Tiermast haben, besonders durch LA-MRSA-Infektionen gefährdet [16].

Im Krankenhaus erworbene MRSA | Im Krankenhaus erworbene MRSA („hospital-associated“ MRSA: HA-MRSA) ist weiterhin am häufigsten [16], jedoch gibt es Hinweise auf einen leichten Rückgang von HA-MRSA-Infektionen. Dafür sprechen die Ergebnisse verschiedener nationaler und internationaler Antibiotikaresistenz-Surveillance-Systeme:

  • ARS (Antibiotika-Resistenz-Surveillance in Deutschland),

  • KISS (Krankenhaus-Infektion-Surveillance-System),

  • Resistenzstudie der PEG (Paul-Ehrlich-Gesellschaft),

  • EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network).

Die EARS-Net-Daten aus Deutschland zeigen, dass in Blutkulturisolaten die Methicillin-Resistenzrate bei S. aureus von 21 % in 2010 auf 16 % in 2011 zurückgegangen ist [35].

Eine Standardtherapie, die für alle Patienten mit MRSA-Infektionen gilt, gibt es nicht. Die Behandlung sollte in Abhängigkeit von Fokus, Schweregrad der Infektion und Begleiterkrankungen gewählt werden [17] (Tab.  [ 1 ]).

Tab. 1

Aktuell verfügbare und zukünftige MRSA-wirksame Antibiotika (AB)

AB-Klasse

Indikationen

Erregerspektrum

Vancomycin

Glykopeptid

schwere Infektionen mit resistenten grampositiven Erregern oder bei β-Lactam Allergie

Gram + inkl. MRSA

Linezolid

Oxazolidinon

nosokomiale Pneumonie, cSSTI

Gram + inkl. MRSA, VRE

Daptomycin

Lipopeptid

cSSTI, Bakteriämie, rechtsseitige infektiöse S. aureus-Endokarditis

Cave Keine Wirksamkeit bei Pneumonie

Gram + inkl. MRSA, VRE (bei VRE höhere Dosierung erforderlich)

Teicoplanin

Glykopeptid

schwerwiegende Infektionen mit grampositiven Erregern;

nicht in USA zugelassen

Gram + inkl. MRSA,

Quinupristin / Dalfopristin

beides Streptogramine

cSSTI, nosokomiale Pneumonie und VRE-Infektionen, falls kein anderes Antibiotikum geeignet / verfügbar ist; in Deutschland nicht verfügbar

Gram + inkl. MRSA, VRE

Telavancin

Lipoglykopeptid

in Europa für nosokomiale Pneumonie zugelassen;

In USA und Kanada für cSSTI zugelassen

Gram + inkl. MRSA,

Tigecyclin

Glycylcyclin

cSSTI und cIAI; Breitspektrumantibiotikum zur Initialtherapie bei Verdacht auf MDR Erreger;

In USA auch für CAP zugelassen

Gram + inkl. MRSA, VRE und Enterobacteriaceae inklusive (ESBL- und Carbapenemase-Bildner); Acinetobacter,

Ceftarolin

Cephalosporin

cSSTI und CAP

Breitspektrumantibiotikum zur Initialtherapie

Gram + inkl. MRSA

und Enterobacteriaceae (nicht ESBL und Carbapenemase-Bildner)

Ceftobiprol

Cephalosporin

CAP und nosokomiale Pneumonie

Breitspektrumantibiotikum zur Initialtherapie

Gram + inkl. MRSA sowie Pseudomonas aeruginosa

und Enterobacteriaceae (nicht ESBL und Carbapenemase-Bildner)

Dalbavancin

Lipoglykopeptid

im Zulassungsverfahren; cSSTI-Phase-3-Sudie erfolgreich abgeschlossen;

FDA-Zulassung für akute SSTI

Gram + inkl. MRSA,

Oritavancin

Lipoglykopeptid

im Zulassungsverfahren; cSSTI-Phase-3-Sudie erfolgreich abgeschlossen;

FDA-Zulassung für akute SSTI

Gram + inkl. MRSA,

Tedizolid

Oxazolidinon

cSSTI-Phase-3-Sudie abgeschlossen; FDA-Zulassung für cSSTI

Gram + inkl. MRSA, VRE

MRSA: Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, VRE: Vancomycin-resistente Enterokokken, cSSTI: komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen, cIAI: komplizierte intraabdominelle Infektionen, CAP: ambulant erworbene Pneumonie

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ESBL-Enterobacteriaceae sind häufig gegen viele Antibiotika-Klassen resistent. Mittlerweile wächst weltweit das Reservoir an Personen, die mit ESBL-Erregern kolonisiert sind, unkontrollierbar weiter.
Bildnachweis: CDC – Medical Illustrator / James Archer

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) | Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium sind häufige Erreger nosokomialer Infektionen (außer Pneumonie) [18]. E. faecium verfügt über ein breiteres Spektrum an intrinsischen und erworbenen Antibiotikaresistenzen und ist daher eine zunehmende Bedrohung für immunsupprimierte und intensivmedizinisch versorgte Patienten.

Zunahme der VRE-Infektionen | Im europäischen Vergleich hat Deutschland einen der höchsten Anteile an Vancomycin-resistenten Enterokokken [18]. Die Anzahl der Enterokokken-Infektionen nimmt zu, u. a. weil häufig Antibiotika mit einer sogenannten „Enterokokkenlücke“ eingesetzt werden. Fluorchinolone und Cephalosporine sind unwirksam gegen Enterokokken und führen somit zu einer selektiven intestinalen Anreicherung.

Enterokokken-wirksame Antibiotika | Insbesondere bei Patienten mit

  • postoperativer Peritonitis,

  • tertiärer Peritonitis,

  • schwerer abdomineller Sepsis,

  • Antibiotika-Vorbehandlung oder

  • Gefahr einer Endokarditis (Peritonitis bei künstlichen Herzklappen)

sollten kalkuliert Enterokokken-wirksame Antibiotika eingesetzt werden [19] [20]. Bei pulmonalen Infektionen hingegen spielen Enterokokken keine Rolle, ihr Nachweis aus respiratorischen Sekreten wird in der Regel als Kolonisation – und somit als nicht behandlungspflichtig bewertet [21].

Bei VRE sind Linezolid und Tigecyclin oftmals die einzigen Therapieoptionen. Wird Daptomycin gegen VRE eingesetzt, muss aufgrund der im Vergleich zu Staphylokokken höheren minimalen Hemmkonzentration auch eine höhere Dosierung (z. B. 8–10 mg / kg) gewählt werden [22–24].

Clostridium difficile | Clostridium-difficile-assoziierte Infektionen (CDI) sind ein zunehmendes Problem, insbesondere bei älteren Patienten mit Komorbiditäten. Eine Schwer verlaufende CDI ist meldungspflichtig (gemäß § 6 Abs. 1 Nr. 5 a Infektionsschutzgesetz). Dies gilt, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • erneute Hospitalisierung aufgrund einer rekurrenten CDI

  • Verlegung auf eine Intensivstation

  • chirurgischer Eingriff (Kolektomie) aufgrund eines Megakolons, einer Perforation oder einer refraktären Kolitis

  • Tod < 30 Tage nach Diagnosestellung und CDI als Ursache oder zum Tode beitragende Erkrankung

  • Nachweis des virulenteren Ribotyps 027

CDI-Behandlung | Bei leichten bis mittelschweren Verläufen sollte laut Leitlinien mit Metronidazol behandelt werden. Bei schwerer CDI wird Vancomycin per os empfohlen. Trotz leitliniengerechter Behandlung kommt es zu häufig zu Rückfällen [25] [26]. Daher wird auch der Einsatz von Fidaxomicin empfohlen. Klinische Studien haben gezeigt, dass dieses Antibiotikum die CDI-Rückfallraten senken kann [27], [28]. Tigecyclin und Rifaximin sind in vitro ebenfalls wirksam, die klinische Erfahrung beschränkt sich bisher aber auf publizierte Fallberichte [29], [30].


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Maßnahmen gegen MRE

Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie (DART)| Den Kampf gegen die multi-resistenten Erreger führen nicht nur Ärzte und Patienten.

In Deutschland werden sie von

  • politischen Programmen,

  • verschärften behördlichen Maßnahmen,

  • dem-Antibiotic-Stewardship-Programm (ABS) und

  • neuen Leitlinien infektiologischer Fachgesellschaften

unterstützt.

Die Bundesregierung hat 2008 die „Deutsche­Antibiotika-Resistenzstrategie“ (DART) ins Leben gerufen. Das DART-Programm umfasst gesamtgesellschaftliche Maßnahmen, die der Resistenzentwicklung entgegenwirken sollen: Hierzu gehören

  • die Aktualisierung und Anpassung des Infektionsschutzgesetzes sowie

  • die Einführung von Meldepflichten für resistente Erreger.

Antiinfektiva, Resistenz und Therapie Kommission (ART) | 2011 ist das „Gesetz zur Änderung des Infektionsschutzgesetzes und weiterer Gesetze“ in Kraft getreten. Mit der Änderung des § 23 Absatz 2 wurde die Kommission „Antiinfektiva, Resistenz und Therapie“ (ART) eingerichtet. ART ist ein unabhängiges Expertengremium. Seine Arbeit wird vom Fachgebiet „Nosokomiale Infektionen, Surveillance von Antibiotikaresistenz und -verbrauch“ (FG37) des Robert Koch-Institutes koordiniert. ART steht in enger Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) und den Fachgesellschaften. Die Aufgabe ist es, Empfehlungen für Standards zu Diagnostik und Therapie von Infektionskrankheiten nach aktuellem Stand der medizinischen Wissenschaft zu erarbeiten [36].

Antibiotic Stewardship | Antibiotic Stewarship (ASB) ist das Bemühen, den rationellen Einsatz von Antibiotika nachhaltig zu sichern. Das 2011 geänderte Infektionsschutzgesetz fordert ein Qualitätsmanagement mit regelmäßiger Messung von

  • Infektionsinzidenzen,

  • Erregerepidemiologie,

  • Erregerresistenz,

  • Antibiotikaverbrauch.

Eine regelmäßige Datenanalyse soll helfen, spezifische Maßnahmen zu entwickeln.

Für erfolgreiches Antibiotic Stewardship sind entsprechend ausgebildete Experten notwendig [31]. Um ihren Einsatz zu ermöglichen, wurde 2013 vom Gesetzgeber eine finanzielle Förderung für Krankenhäuser beschlossen.

Kürzlich ist eine interdisziplinäre S3-Leitlinie zu Antibiotic Stewardship erschienen [31]. Der Info-Kasten fasst die wichtigsten ABS-Maßnahmen für die Klinik zusammen:

Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus
  • Etablierung eines interdisziplinären ABS-Teams (Mikrobiologe, Apotheker, Infektiologe)

  • Anpassung der hauseigenen Therapierichtlinien an Empfehlungen / Leitlinien von Fachgesellschaften unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzsituation

  • Beachtung von Interaktionen und Verträglichkeit / Nebenwirkungen

  • rasche Diagnostik zur Resistenzerkennung

  • Therapiedauer: so lange wie nötig, so kurz wie möglich

  • keine perioperative Antibiotikaprophylaxe über 24 Stunden

  • umfassende Schulungen für den Umgang mit und den Einsatz von Antibiotika sowie im Bereich Krankenhaushygiene

  • Deeskalationstherapie, wenn möglich

  • Umstellung auf orale Antibiotika sobald wie möglich

  • Kombinationstherapie nur dann, wenn erforderlich

  • kein einseitiger Antibiotikaeinsatz

  • Nutzung unterschiedlicher Substanzen, indikations- und patientenspezifisch, um weitere Resistenzselektion zu vermeiden


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Initial- und Deeskalationstherapie

Kalkulierte Initialtherapie | Infektionen durch multiresistente Erreger verursachen eine höhere Letalität und Morbidität sowie höhere Kosten. Der Grund: Die adäquate Therapie wird zu spät eingeleitet [6] [32]. Es gibt Risikofaktoren, die die Wahrscheinlichkeit für eine Beteiligung multiresistenter Erreger bei Infektionen erhöhen. Diese müssen – unter Anwendung aktueller Leitlinien – bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Vor allem bei kritisch Kranken ist ggf. eine breitere empirische / kalkulierte Initialtherapie nötig [21].

Risikofaktoren für multiresistente Erreger
  • langer Aufenthalt im Krankenhaus oder auf der Intensivstation

  • Antibiotika-Vortherapie innerhalb der letzten 3 Monate

  • Katheter, Sonden

  • lange Antibiotika-Therapie

  • Unterbringung in einem Pflegeheim

  • Krankenhausaufenthalt in den letzten 3 Monaten

  • Immundefizienz

  • Mangelernährung

  • Dialyse, chronische Wunden, Diabetes, Multimorbidität

Deeskalation | Nach 2–3 Tagen unter der kalkulierten initialen Breitband-Antibiotikatherapie sollte geprüft werden, ob eine Deeskalation der Therapie infrage kommt. Sofern der Patient gut auf die Behandlung angesprochen hat und keine multiresistenten Erreger nachgewiesen wurden, sollte die Therapie auf eine gezielte Monotherapie bzw. auf ein Antibiotikum mit schmalerem Wirkspektrum umgestellt werden. Diese Form der Deeskalation hilft, den Verbrauch breit wirksamer Antibiotika zu reduzieren ohne den Patienten zu gefährden [21] [31]. Der fehlende Erregernachweis erschwert häufig die Deeskalation. Hierzu hat die aktuelle S3-Leitlinie zur nosokomialen Pneumonie aber konkret Stellung bezogen. Sie empfiehlt, wann und wie eine Therapie auch bei fehlendem Erregernachweis deeskaliert werden soll [21].


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Antibiotika-Vielfalt

Vielfalt der Substanzen nutzen | Um die Resistenzentwicklung zu minimieren, ist der ausgewogene Einsatz unterschiedlicher Antibiotika-Klassen notwendig [31].

Cave Manche Antibiotika, z. B.

  • Cephalosporine der 3. Generation,

  • Cephalosporine der 4. Generation und

  • Fluorchinolone

fördern insbesondere eine MRE-Selektion.

Diese Substanzen sollten zurückhaltend eingesetzt werden. Laut der S3-Leitlinie ist der Einsatz von vielfältigen Antibiotika ein evidenzbasierter Bestandteil von Antibiotic Stewardship. Daher wird ausdrücklich empfohlen, die Therapie mit unterschiedlichen Antibiotika indikations- und patientenspezifisch zu führen, um den Selektionsdruck zu senken [31].

Richtige Substanz wählen | Bei manchen MRE-Infektionen stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung. Hier sollten die Stärken und Schwächen der unterschiedlichen Substanzen berücksichtigt werden. Kleine Moleküle, wie Linezolid oder Tigecyclin, penetrieren schnell und tief ins Gewebe und erreichen so rasch hohe Konzentrationen am Zielort der Infektion – bei vergleichsweise niedrigen Serumspiegeln. Demgegenüber erzielen große Moleküle, z. B. Daptomycin und Vancomycin, hohe Serumspiegel und eignen sich daher besonders für die Therapie von Blutstrominfektionen. Bakteriämien sollten bevorzugt mit bakteriziden Antibiotika behandelt werden.

Interaktionen von Antibiotika | Wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden, kann es zu klinisch relevanten Wechselwirkungen kommen, darunter auch zu Toxizität oder Wirkungsverlust [33]. Aus diesem Grund sind Antibiotika mit geringem Interaktionspotenzial zu bevorzugen. Datenbanken und Fachinformationen geben Auskunft über mögliche Interaktionen (http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker).

Pharmakoökonomie | Antibiotika verursachen nur einen kleinen Anteil der Kosten für die Krankenhausbehandlung (3–5 %). Daher betrachten die Kosten-Nutzen-Analysen von ABS-Programmen nicht nur die Ersparnis von Medikamentenkosten.

Sie zeigen auch, dass eine adäquate Antibiotikatherapie

  • Sterblichkeit

  • Liegedauer

  • Behandlungsdauer und

  • Gesamtbehandlungskosten

senken und die Patientensicherheit verbessern kann [31].

Gerade in Gesundheitssystemen, in denen die Therapie pauschal für diagnosebezogene Fallgruppen (DRG) vergütet wird, ist die Verweildauer des Patienten wichtig. Liegt er länger im Krankenhaus als im DRG-Durchschnitt vorgesehen, verursacht seine Behandlung Verluste.

Adäquate Therapie senkt Kosten | Eine inadäquate Initialtherapie geht signifikant häufiger mit einem langen Krankenhausaufenthalt einher [34]. Darüber hinaus kann die frühe Umstellung auf orale Antibiotika eine frühzeitigere Entlassung des Patienten ermöglichen [30].

Konsequenz für Klinik und Praxis
  • Die Ausbreitung von MRE wird durch den zunehmenden Einsatz von Antibiotika beschleunigt.

  • Bei kritisch Kranken sind MRE-Infektionen mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert.

  • Stringente Hygienemaßnahmen und ein rationaler Einsatz von Antibiotika (Antibiotic Stewardship) wirken der Ausbreitung von MRE entgegen.

  • ABS-Strategien sind u. a.:

    • Therapie-Deeskalation bei klinischer Besserung,

    • kürzere Therapie und perioperative Prophylaxe nicht über 24 Stunden,

    • reduzierter Einsatz von Antibiotika, die besonders starke MRE-Selektoren sind (Cephalosporine und Fluorochinolone).


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Prof. Dr. med. Mathias W. Pletz

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ist Internist, Pneumologe und Infektiologe und leitet das Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene am Universitätsklinikum Jena.
Mathias.Pletz@med.uni-jena.de

Prof. Dr. med. Christian Eckmann

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ist Chefarzt an der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Klinikum Peine

Dr. med. Stefan Hagel, MSc.

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ist Oberarzt im Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene am Universitätsklinikum Jena.

Prof. Dr. med. Hans Jürgen Heppner

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ist Chefarzt an der Geriatrischen Klinik & Tagesklinik, Lehrstuhl für Geriatrie Universität Witten / Herdecke

Dr. Kora Huber

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ist Consultant für Infektiologie, Ober-Ramstadt

Prof. Dr. Wolfgang Kämmerer

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ist Chefapotheker an der Klinikapotheke, Klinikum Augsburg

Prof. Dr. med. Franz-Josef Schmitz

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ist Chefarzt am Institut für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie, Hygiene, Umweltmedizin und Transfusionsmedizin Mühlenkreiskliniken, Johannes Wesling Klinikum Minden

Dr. Michael Wilke

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ist Geschäftsführer der Dr. Wilke GmbH – Inspiring Health, München

Dr. med. Béatrice Grabein

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ist leitende Ärztin der Stabsstelle Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene am Klinikum der Universität München

Interessenkonflikte

MP hat an internationalen und nationalen scientific advisory boards von Astra Zeneca, Basilea, GSK, MSD, Novartis und Pfizer teilgenommen sowie Vortragshonorare dieser Firmen erhalten.
CE hat Vortragshonorare von folgenden Firmen erhalten: AstraZeneca, Bayer, Cubist, Merk Sharp & Dohme Novartis und Pfizer.
SH hat Vortragshonorare von Pfizer, MSD und AstraZeneca erhalten.
HJH hat Vortragshonorare von Pfizer Oharma, Bayer HealthCare, Astellas, Dr. Pleger Pharma und Publikationsunterstützung von Fa. Pfizer GmbH erhalten.
KH hat im Rahmen der Tätigkeit als Consultant für Infektiologie mit verschiedenen pharmazeutischen Firmen zusammen gearbeitet (u. a. Medical Writing).
WK erklärt, dass im Zusammenhang mit dem vorliegenden Text keine Interessenkonflikte bestehen; er hat Vortragshonorare und Honorare für Moderationen von Novartis, Pfizer und Sanofi erhalten. WK hat Honorare für die Teilnahme an Advisory Boards von Boehringer Ingelheim, Fresenius-Kabi, LeoPharma und Pfizer erhalten.
FJS hat Vorträge für Astellas, Bayer, Infectopharm , MSD, Novartis und Pfizer gehalten und war in Advisory Boards von Astellas, MSD und Pfizer tätig. FJS bestizt keine Aktien der Firmen, ist nicht an Patenten beteiligt und hat keine sonstigen wirtschaftlichen Verflechtungen mit diesen oder anderen Pharmafirmen.
MW hat Honorare und Forschungsgelder von: Pfizer, Astellas, Thermofisher Scientific, Ophardt Hygiene und Cepheid erhalten und ist Mitglied in der Paul-Ehrlich Gesellschaft und in der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene.
BG hat Vortragshonorare von Astellas, AstraZeneca, Basilea, Bayer, Infectopharm, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, SAGE, Schüle & Mayr, Reiseunterstützung von Astellas, MSD, Novartis und Pfizer erhalten und ist Mitglied in Beratungsgremien von AstraZeneca, Basilea, Bayer und MSD


Korrespondenz

Univ.-Prof. Dr. med. Mathias W. Pletz
Leiter, Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena
Erlanger Allee 101
07740 Jena
Phone: +49 (0) 3641-932–4650   
Fax: + 49 (0) 3641-932–4652   


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Abb. 1 Prozentualer Anteil der inadäquaten Erstlinien-therapie in Abhängigkeit vom Erreger [8].
ESBL: Bakterien, die Extended-Spectrum β-Lactamasen bilden
MRSA: Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus
CNS: Koagulase-negative Staphylokokken
MSSA: Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus
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ESBL-Enterobacteriaceae sind häufig gegen viele Antibiotika-Klassen resistent. Mittlerweile wächst weltweit das Reservoir an Personen, die mit ESBL-Erregern kolonisiert sind, unkontrollierbar weiter.
Bildnachweis: CDC – Medical Illustrator / James Archer